Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИН-2-ОНА

Настоящее изобретение относится к индолин-2-оновым производным общей формулы

где

А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, выбранную из

или

или амидная группа -C(O)-NR¹R² может образовывать вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А, дополнительное конденсированное кольцо, выбранное из

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также к его фармацевтически приемлемым солям, рацемическим смесям или их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам и/или стереоизомерам.

Амидная группа C(O)NR¹R² и R³ может обладать различными положениями на А.

В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I могут применяться для лечения заболеваний ЦНС. Показано, что описанные соединения обращают индуцированную L-687,414 ((3R,4R)-3-амино-1-гидрокси-4-метил-пирролидин-2-он, антагонист глицинового сайта NMDA) гиперлокомоции, поведенческой фармакодинамической мышиной модели для предсказания эффективности в отношении шизофрении, описанной D. Alberati et al. в Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191. Авторы описали, что гиперлокомоция, индуцированная под действием L-687414, ингибировалась рядом известных антипсихотических лекарственных средств. Соединения формулы I демонстрируют заметную активность в этой модели. Эти данные предсказывают наличие антипсихотической активности у соединений по настоящему изобретению, что делает их полезными для лечения позитивных (психоз) и негативных симптомов шизофрении, злоупотребления лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимости, обсессивно-компульсивных расстройств, когнитивного нарушения, биполярных расстройств, расстройства настроения, глубокой депрессии, терапевтически резистентной депрессии, тревожных расстройств, болезни Альцгеймера, аутизма, болезни Паркинсона, хронической боли, пограничного расстройства личности, нарушений сна, синдрома хронической усталости, тугоподвижности, противовоспалительных эффектов при артрите и нарушений равновесия, эпилепсии и нарушении развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией.

Помимо устранения симптомов L-687414-индуцированной гиперлокомоции в эксперименте, описанном выше, некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы в SmartCube®, автоматизированной системе, в которой поведение обработанных соединениями мышей в ответ на стимуляции фиксируют с помощью цифровой видеотехники и анализируют, используя компьютерные алгоритмы (Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4; Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99). Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. В примерах 2, 7, 11, 16, 24 и 29 продемонстрировано сходство с атипичными антипсихотическими средствами. Результаты показаны в Таблице 3.

В дополнение к вышеуказанным экспериментам было показано, что некоторые соединения формулы I являются также ингибиторами ENT1 (белок равновесного нуклеозидного траспортера 1 типа). Терапевтический потенциал ингибиторов ENT1 прямо или непрямо (через эффекты модуляции аденозина и/или рецептора аденозина) описан в литературе для лечения следующих заболеваний: аутоиммунные заболевания (US 2006/253263), рак (WO 9857643), вирусные инфекции и грибковые инфекции (WO 2004060902), нейродегенеративные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, психиатрические заболевания, наркомания, СДВГ, депрессия, эпилепсия, беспокойство, шизофрения (WO 0168105, ЕР 1252910, ЕР 1612210, WO 2009018275), заболевания аутистического спектра (Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121., боль (WO 2009062990, WO 2009064497), воспаление, астма, (US 2007213296, Inflammation research, 2011, 60, 75-76), сердечно-сосудистые заболевания (Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425), нарушения сна, (Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439), офтальмологические и воспалительные заболевания сетчатки (World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18), эпилепсия и нарушении развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией (ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11 и Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Wiliiams-Karnesky et al J Clin Invest. 2013 Aug; 123(8):3552-63.

Шизофрения представляет собой комплексную группу психических расстройств, обычно появляющихся в позднем подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте с распространенностью по всему миру, составляющей приблизительно 1% взрослого населения, которая имеет огромный социальный и экономический эффект. Критерии Ассоциации европейских психиатров (International classification of diseases (ICD) - Международная классификация болезней) и Американской ассоциации психиатров (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) - Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) в отношении диагностики шизофрении требуют наличия двух или более характерных симптомов: бредовых расстройств, галлюцинаций, дезорганизованной речи, глубоко дезорганизованного или кататонического стиля поведения (позитивных симптомов) или негативных симптомов (алогии, аффективной тупости, отсутствии мотивации, ангедонии). Как группа, люди с шизофренией имеют функциональные нарушения, начало проявления которых может быть обнаружено в детском возрасте, которые могут продолжаться на протяжении всей взрослой жизни и делать большинство пациентов неспособными поддерживать нормальную трудовую деятельность или иным образом выполнять нормальную социальную функцию. Кроме того, они имеют сокращенную продолжительность жизни по сравнению с населением в целом и страдают от повышения заболеваемости целым рядом других нейропсихиатрических синдромов, включая злоупотребление лекарственными средствами, обсессивно-компульсивные симптомы и патологические непроизвольные движения. Шизофрения также ассоциирована с целым рядом когнитивных нарушений, биполярных расстройств, глубокой депрессией и тревожными расстройствами, тяжесть которых ограничивает жизнедеятельность пациентов, даже когда психотические симптомы находятся под удовлетворительным контролем. Первичное лечение шизофрении заключается в применении антипсихотических средств. Антипсихотические средства, например, рисперидон и оланзапин, однако, не существенно ослабляет негативные симптомы и когнитивную дисфункцию.

Антипсихотические лекарственные средства продемонстрировали клиническую эффективность в отношении лечения приведенных ниже заболеваний:

Фибромиалгии, которая представляет собой синдром, характеризующийся хронической генерализованной болью, ассоциированной с разными соматическими симптомами, такими как нарушения сна, усталость, тугоподвижность, нарушения равновесия, гиперчувствительность к физическим и психологическим внешним стимулам, депрессия и тревога (CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53);

Шизоаффективных расстройств: которые включают психотические и аффективные симптомы, это расстройство попадает в спектр между биполярными расстройствами (с депрессивными и маниакальными эпизодами, алкогольной и лекарственной зависимостью, злоупотреблением лекарственными средствами) и шизофренией. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S. 2, 14-9; Pediatr. Drugs, 2011, 13 (5), 291-302;

Глубокой депрессии: ВМС Psychiatry, 2011, 11, 86;

Терапевтически резистентной депрессии: Journal of Psychopharmacology, 0(0), 1-16;

Тревоги: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449;

Биполярных расстройств: Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049; International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15;

Расстройств настроения: J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11 CNS Drugs, 2010, 2, 131-61;

Аутизма: Current opinion in pediatrics, 2011, 23: 621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276;

Болезни Альцгеймера: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128;

Болезни Паркинсона: Movement Disorders, 2011, 26, 6;

Синдрома хронической усталости: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286;

Пограничного расстройства личности: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362;

Противовоспалительных эффектов при артрите: European J. Of Pharmacology, 678, 2012, 55-60.

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний ЦНС, связанных с позитивными (психоз) и негативными симптомами шизофрении, злоупотреблением лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимостью, обсессивно-компульсивными расстройствами, когнитивными нарушениями, биполярными расстройствами, расстройствами настроения, глубокой депрессией, терапевтически резистентной депрессией, тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, аутизмом, болезнью Паркинсона, хронической болью, пограничным расстройством личности, нейродегенеративными заболеваниями, нарушениями сна, синдромом хронической усталости, тугоподвижностью, воспалительными заболеваниями, астмой, болезнью Хантингтона, СДВГ, боковым амиотрофическим склерозом, артритом, аутоиммунными заболеваниями, вирусными и грибковыми инфекциями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, офтальмологическими и воспалительными заболеваниями сетчатки и нарушениями равновесия, эпилепсией и нарушениями развития ЦНС с сопутствующей эпилепсией.

Дополнительными объектами настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие такие новые соединения, а также способы получения соединений формулы I, комбинации соединений формулы I с продающимися антипсихотическими средствами, антидепрессантами, анксиолитиками или нормотимиками, и способы лечения заболеваний ЦНС, как упомянуто выше.

Настоящим изобретением охватываются соответствующие пролекарства соединений формулы I.

Широко известным антипсихотическим лекарственным средством для лечения шизофрении является оланзапин. Оланзапин (зипрекса) принадлежит классу лекарственных средств, известных как атипичные антипсихотические средства. Другие представители этого класса включают, например клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) и зипрасидон (геодон).

Оланзапин одобрен к применению для лечения психотических расстройств, долгосрочного лечения биполярных расстройств и в комбинации с флуоксетином

для лечения депрессивных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, и для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антипсихотическими лекарственными средствами, такими как оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай), амисульприд (солиан), азенапин (сафрис), блонансерин (лоназен), клотиапин (энтумин), илоперидон (фанапт), луразидон (латуда), мосапрамин (кремин), палиперидон (инвега), пероспирон (люллан), кветиапин (сероквель), ремоксиприд (роксиам), сертиндол (сердолект), сульпирид (сулпирид, эглонил), зипрасидон (геодон, зелдокс), зотепин (ниполепт), галоперидол (галдол, серенас), дроперидол (дролептан), хпорпромазин (торазин, ларгактил), флуфеназин (проликсин), перфеназин (трилафон), прохпорперазин (компазин), тиоридазин (мелларил, меллерил), трифлуоперазин (стелазин), трифлупромазин (весприн), левомепромазин (нозинан), прометазин (фенерган), пимозид (орал) и циамемазин (терциан).

Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антипсихотическое лекарственное средство представляет собой оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) или зипрасидон.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), сертралин (золофт, люстрал)], ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина [дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел, савелла), венлафаксин (эффексор), дезвенлафаксин (пристик), трамадол (трамал, ультрам), сибутрамин (меридиа, редуктил)], антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина [этоперидон (аксиомин (axiomin), этонин (etonin)), лубазодон (УМ-992, УМ-35995), нефазодон (серзон, нефадар), тразодон (дезирел)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина [ребоксетин (эдронакс), вилоксазин (вивалан), атомоксетин (страттера)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина [бупропион (велбутрин, зибан), дексметилфенидат (фокалин), метилфенидат (риталин, концерта)], норэпинефрин-дофамин-рилизинг-агенты [амфетамин (аддерал), декстроамфетамин (декседрин), декстрометамфетамин (дезоксин), лиздексамфетамин (виванс (vyvanse))], трициклические антидепрессанты [амитриптилин (элавил (elavil), эндеп (endep)), кломипрамин (анафранил), дезипрамин (норпрамин, пертофран), досулепин [дотиепин] (протиаден), доксепин (адапин, синекван), имипрамин (тофранил), лофепрамин (фепрапакс (feprapax), гаманил, ломонт (lomont)), нортриптилин (памелор), протриптилин (вивактил), тримипрамин (сурмонтил)], тетрациклические антидепрессанты [амоксапин (азендин), мапротилин (лудиомил), миансерин (больвидон, норвал, толвон), миртазапин (ремерон)], ингибиторы моноаминоксидазы [изокарбоксазид (марплан), моклобемид (аурорикс, манерикс), фенелзин (нардил), селегилин [L-депренил] (элдеприл, зелапар, емсам), транилципромин (парнат), пирлиндол (пиразидол)], агонисты рецепторов 5-НТ1А [буспирон (буспар), тандоспирон (седиель (sediel)), вилазодон (виибрид)], антагонисты рецепторов 5-НТ2 [агомелатин (вальдоксан), нефазодон (нефадар, серзон)], селективные усилители обратного захвата серотонина (тианептин).

Предпочтительным воплощением данного изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антидепрессивное лекарственное средство представляет собой циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралин (золофт, люстрал), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксель, савелла), венлафаксин (эффексор) или миртазапин (ремерон).

Кроме того, соединения могут быть объединены с анксиолитиками, такими как алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс (опах), алпрокс, рестил, тафил, паксил, бретазенил, бромазепам (лектопам (lectopam), лексотанил, лексотан, бромам (bromam)), бротизолам (лендормин, дормекс, синтонал (sintonal), ноктилан (noctilan)), хлордиазепоксид (либриум, ризолид (risolid), элениум), цинолазепам (геродорм), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, пакспам, клоразепат (транксен, транксилиум), клотиазепам (вератран (veratran), клозан (clozan), ризе (rize)), клоксазолам (сепазон (sepazon), олкадил (olcadil)), делоразепам (дадумир (dadumir)), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона (valaxona)), эстазолам (просом), этизолам (этилаам (etilaam), пасаден (pasaden), депас (depas)), флунитразепам (рохипнол, флусканд, флунипам, ронал, рогидорм (rohydorm)), флуразепам (далмадорм, далман), флутопразепам (рестас (restas)), галазепам (паксипам), кетазолам (анксон), лопразолам (дормонокт), лоразепам (ативан, теместа, тавор, лорабенз), лорметазепам (лорамет, ноктамид, проноктан), медазепам (нобриум), мидазолам (дормикум, версед, гипновель, дормонид), ниметазепам (еримин (erimin)), нитразепам (могадон, алодорм, пасисин (pacisyn), думолид, нитразадон), нордазепам (мадар, стилни (stilny)), оксазепам (сереста, серакс, серенид, серепакс, собрил (sobril), оксабенз, оксапакс), феназепам, пиназепам (домар), празепам (лисанксиа (lysanxia), центракс), премазепам, квазепам (дорал), темазепам (ресторил, нормисон, эугипнос, темаз, тенокс), тетразепам (миоластан), триазолам (гальцион, риламир (rilamir)), клобазам (фризиум, урбанол (urbanol)), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок (stamoc)), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), зопиклон (имован, рован (rhovane), ксимован (ximovan); зилез (zileze); зимоклон; зимован; зопитан (zopitan); зоркпон), прегабалин (лирика) и габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин (nupentin)).

Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированным для продажи анксиолитическим лекарственным средством является алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафил, паксал), хпордиазепоксид (либриум, ризолид, элениум), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, паксам), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона), эстазолам (просом), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалин (лирика) или габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин).

Другим объектом изобретения является комбинация со стабилизаторами настроения (нормомитик), такими как карбамазепин (тегретол), ламотриджин (ламиктал), литий (эскалит, питан, литобид) и вальпроевая кислота (депакот).

Кроме того, данные соединения могут быть объединены с соединениями с прокогнитивным действием, такими как донепезил (арисепт), галантамин (разадин), ривастигмин (экселон) и мемантин (наменда).

Предпочтительными показаниями, при которых используют соединения по настоящему изобретению, являются психотические заболевания типа шизофрении.

Как здесь используется, термин "низший алкил" означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы из 1-4 атомов углерода.

Как здесь используется, термин "низший алкокси" обозначает алкильную. группу, как определено выше, где остаток алкила присоединен через атом кислорода.

Как здесь используется, термин "низший алкил, замещенный гидрокси" означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу.

Как здесь используется, термин "низший алкил замещенный галогеном" обозначает группу, где остаток алкила является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена.

Термин "циклоалкил" означает алкильное кольцо с 3-6 кольцевыми атомами углерода.

Термин "галоген" означает атом хлора, йода, фтора и брома.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы IA

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их

соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

1-(6-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид

N-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

N-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

N-циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид или

N-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IB

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид или

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IC

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, ил их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид или

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы ID

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединение

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IE

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид

N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

N-(циклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид или

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IF

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном;

или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид

1-(5-(азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид или

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,2-диметилникотинамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IG

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид или

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы IH

где

R¹/R² независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил замещенный гидрокси, -(СН₂)₂-низший алкокси, оксетанил, циклоалкил, СН₂-циклоалкил, где циклоалкильные кольца возможно замещены галогеном; или R¹ и R² могут образовывать вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу

R³ представляет собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и/или их стереоизомеры, например, соединения

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид или

4-(3,3-диметил-6-(2-метил пиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид.

Дополнительным воплощением изобретения являются соединения формулы Ii, где А представляет собой фенил или пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N,

и амидная группа -C(O)-NR¹R² образует вместе с двумя соседними атомами углерода из группы А дополнительное конденсированное кольцо, где соединения представляют собой

Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, методиками, описанными далее, которые содержат

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

до соединения формулы

где Y представляет собой Cl, Br или I и другие группы обладают значением, как описано выше и,

в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или

b) взаимодействие соединения формулы

с HNR¹R²

посредством аминокарбонилирования в присутствии ферроцен-палладиевого катализатора, с источником монооксида углерода, предпочтительно молибден-гексакарбонила или газообразного СО (50 бар) до соединения формулы

где X представляет собой Cl или Br и другие группы обладают значением, как описано выше, и,

в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли; или

с) амидирование соединения формулы

с HNR¹R²

с использованием активирующего агента, предпочтительно являющегося HATU или TBTU, с получением соединений формулы I

где группы обладают значением, как описано выше, и,

в случае необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли;

Получение соединений формулы I настоящего изобретения может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтезов. Пути синтеза соединений по изобретению показаны на приведенных далее схемах. Знания, необходимые для проведения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании ранее, если не указано иное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакций можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или способами, известными в данной области техники.

Схема 1

Соединение формулы I, где А = замещенные пиразины, пиримидины, пиридазины, пиридины, имидазолы и конденсированные кольца может быть получено связыванием соединений 1 (WO 2014/202493 А1) с арил-галогенидами 2 (Y=Cl, Br, I) в присутствии йодида меди (I), лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин и основания, например, карбоната калия.

Схема 2

Соединения формулы 4 могут быть синтезированы с помощью соединений 1 (WO 2014/202493 А1) и арилгалогенидов 3 (Y=Cl, Br, I) в присутствии йодида меди (I), лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин, и основания, например карбоната калия. Конечные соединения I могут быть получены из соединений 4 (с X=Cl или Br) посредством аминокарбонилирования в присутствии ферроцен-палладиевого катализатора, с источником монооксида углерода, предпочтительно молибден-гексакарбонила (0.3 экв.) или с газообразным СО (50 бар).

Схема 3

Соединение формулы I может быть получено связыванием соединений 1 (WO 2014/202493 А1) и кислотных арилгалогенидов 5 (Y=Cl, Br, I) в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия. Затем проводят амидирование соединений 6 с использованием активирующего агента, предпочтительно HATU или TBTU приводя к целевым соединениям I.

Экспериментальная часть

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, но скорее как являющиеся характерными представителями.

Аббревиатуры:

Boc, t-бутилоксикарбонил;

DIPEA, диизопропилэтиламин;

DMAP, диметиламинопиридин;

DMF, диметилформамид;

DMSO, диметилсульфоксид;

EDCI, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;

EtOAc, этилацетат;

HATU, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат;

HOBt, 1-гидроксибензотриазол;

МеОН, метанол;

NMP, N-метил-2-пирролидон;

РМВ, р-метоксибензил;

TBTU, O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

ТФУ, трифторуксусная кислота; ТГФ, тетрагидрофуран.

Общее: Хроматография на силикагеле проводилась либо с использованием картриджей, наполненных силикагелем (колонки ISOLUTE®, колонки TELOSTM Flash) или силика-NH2 гелем (колонки TELOSTM Flash NH2) на хроматографе ISCO Combi Flash Companion или на стеклянных колонках с силикагелем 60 (32-60 меш, 60 ). MS: Масс-спектры (MS) измерялись с помощью метода положительного или отрицательного ионораспыления на оборудовании Perkin-Elmer SCIEX API 300.

Пример 1

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид

а) 1-(6-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (1200 мг, 4.74 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2,6-дибромопиразин (1.35 г, 568 мкмоль, Экв: 1.2), йодид меди (I) (90.2 мг, 474 мкмоль, Экв: 0.1), транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (135 мг, 149 мкл, 947 мкмоль, Экв: 0.2) и карбонат калия (1.31 г, 9.47 ммоль, Экв: 2) растворили в дегазированном 1,4-диоксане (15 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь охладили, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным бикарбонатом натрия. Органические фазы объединили и промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (920 мг, 47%). MS (m/z)=412.1 [М+Н]+

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамид

1-(6-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Экв: 1), диметиламина гидрохлорид (41.7 мг, 512 мкмоль, Экв: 1.5), трибутиламин (190 мг, 243 мкл, 1.02 ммоль, Экв: 3.00), тетраэтиламмония хлорид (10.6 мг, 64 мкмоль, Экв: 0.188) и молибден-гексакарбонил (25.1 мг, 95.2 мкмоль, Экв: 0.279) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (3 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (60 мг, 48%), MS (m/z)=403.3 [М+Н]+

Пример 2

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

а) 1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (3 г, 11.8 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-бромо-6-хлорпиразин (2.98 г, 15.4 ммоль, Экв: 1.30), йодид меди (I) (226 мг, 1.18 ммоль, Экв: 0.10), карбонат калия (3.27 г, 23.7 ммоль, Экв: 2) и транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (347 мг, 385 мкл, 2.37 ммоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным 1,4-диоксаном (30 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором и в заключение высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (2 г, 46%). MS (m/z)=366.2 [М+Н]+.

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

В реакторном автоклаве 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (1000 мг, 2.73 ммоль, Экв: 1), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида дихлорметановый аддукт (178 мг, 218 мкмоль, Экв: 0.0798), метиламина гидрохлорид (277 мг, 4.1 ммоль, Экв: 1.5), триэтиламин (836 мг, 1.15 мл, 4.1 ммоль, Экв: 3) объединили с тетрагдирофураном (20 мл) и перемешивали под давлением 50 атмосфер монооксида углерода при 110°C в течение 18 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (900 мг, 84%).

MS (m/z)=389.3 [М+Н]+.

Пример 3

1-(6-(Азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), азетидин (26.8 мг, 31.6 мкл, 459 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (78 мг, 100 мкл, 421 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (28 мг, 17%). MS (m/z)=415.2 [М+Н]+.

Пример 4

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид

1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), метил(2,2,2-трифторэтил)амина гидрохлорид (68.7 мг, 459 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (156 мг, 200 мкл, 842 мкмоль, Экв: 2.2) тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2), молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (25 мг, 13%). MS (m/z)=471.2 [М+Н]+.

Пример 5

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

Пример 5 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2-метокси-N-метилэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (32%), в виде бесцветного масла. MS (m/z)=447.2 [(М+Н)⁺].

Пример 6

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 6 получили из 1-(6-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 1а) и этаноламина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (65%), в виде белого осадка. MS (m/z)=419.3 [(М+Н)⁺].

Пример 7

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 7 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2-метоксиэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (36%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=433.2 [(М+Н)⁺].

Пример 8

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 8 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 2,2,2-трифторэтанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (45%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=457.3 [(М+Н)⁺].

Пример 9

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-изопропилпиразин-2-карбоксамид

Пример 9 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и пропан-2-амина по аналогии с примером 3, с получением соединения, указанного в заголовке (50%), в виде белого осадка. MS (m/z)=417.3 [(М+Н)⁺].

Пример 10

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

1-(6-Хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Экв: 1, Пример 2а), аммоний 7М в МеОН (547 мкл, 3.83 ммоль, Экв: 10), трибутиламин (78 мг, 100 мкл, 421 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 20 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (20 мг, 14%), MS (m/z)=375.2 [М+Н]+.

Пример 11

5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид

а) 1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (600 мг, 2.37 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2,5-дибромопиразин (676 мг, 2.84 ммоль, Экв: 1.2), йодид меди (I) (45.1 мг, 237 мкмоль, Экв: 0.1), транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (67.4 мг, 74.7 мкл, 474 мкмоль, Экв: 0.2) и карбонат калия (655 мг, 4.74 ммоль, Экв: 2) растворили в дегазированном 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь влили в насыщенный карбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором и в заключение высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (328 мг, 33%), MS (m/z)=412.2 [М+Н]+.

b) 5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндол-1-ил]-диметилпиразин-2-карбоксамид

1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (328 мг, 799 мкмоль, Экв: 1), диметиламина гидрохлорид (97.8 мг, 1.2 ммоль, Экв: 1.5), трибутиламин (445 мг, 570 мкл, 2.4 ммоль, Экв: 3.00), тетраэтиламмония хлорид (24.8 мг, 150 мкмоль, Экв: 0.187) и молибден-гексакарбонил (58.8 мг, 223 мкмоль, Экв: 0.278) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (6.56 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (105 мг, 32%), MS (m/z)=403.2 [М+Н]+.

Пример 12

N-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (200 мг, 790 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 5-бромо-N-(трет-бутил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид (322 мг, 1.18 ммоль, Экв: 1.50), карбонат калия (218 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00), йодид меди (I) (15 мг, 79 мкмоль, Экв: 0.10) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (14.1 мг, 17.2 мкл, 158 мкмоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным ацетонитрилом (6 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагрели до 100°C и перемешивали в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили этилацетатом и промыли насыщенным карбонатом натрия и водой. Органические фазы объединили и промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (320 мг, 91%). MS (m/z)=445.3 [М+Н]+

Пример 13

1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(5-Бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Экв: 1, Пример 11а), азетидин (28.2 мкл, 409 мкмоль, Экв: 1.2), трибутиламин (69.6 мг, 89.2 мкл, 375 мкмоль, Экв: 1.1), тетраэтиламмония хлорид (11.3 мг, 68.2 мкмоль, Экв: 0.2) и молибден-гексакарбонил (18 мг, 68.2 мкмоль, Экв: 0.2) объединили с диэтиленгликоля диметиловым эфиром (2.8 мл). Реакционную смесь нагрели до 150°C и перемешивали в течение 20 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и затем разбавили этилацетатом и промыли 1 н. соляной кислотой и водой. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (27 мг, 19%), MS (m/z)=415.2 [М+Н]+.

Пример 14

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид

Пример 14 получили из 1-(5-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 11а) и 2-метокси-N-метилэтанамина по аналогии с примером 13 с получением соединения, указанного в заголовке (26%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=447.3 [(М+Н)⁺].

Пример 15

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 15 получили из 1-(5-бромопиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 11а) по аналогии с примером 10 с получением соединения, указанного в заголовке (29%) в виде белого осадка. MS (m/z)=375.2 [(М+Н)⁺].

Пример 16

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид

а) 2-хлор-N-метилпиримидин-4-карбоксамид

2-Хлорпиримидин-4-карбоновую кислоту (100 мг, 631 мкмоль, Экв: 1), тионилхлорид (82.5 мг, 50.6 мкл, 694 мкмоль, Экв: 1.1) и диметилформамид (4.61 мг, 4.88 мкл, 63.1 мкмоль, Экв: 0.1) объединили с толуолом (2.1 мл). Реакционную смесь нагрели до 120°C и перемешивали в течение 2 ч.

Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (4.2 мл). N,N-диизопропилэтиламин (245 мг, 330 мкл, 1.89 ммоль, Экв: 3) и метанамина гидрохлорид (46.8 мг, 694 мкмоль, Экв: 1.1) добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь влили в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (78 мг, 72%). MS (m/z)=172.2 [М+Н]+.

b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-карбоксамид

В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-хлор-N-метилпиримидин-4-карбоксамида (75 мг, 437 мкмоль, Экв: 1.11) и карбоната цезия (193 мг, 592 мкмоль, Экв: 1.5) в 1,4-диоксане (3.95 мл) в течение 5 минут. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) добавили и пробирку закрыли и реакционную смесь нагрели до 110°C в течение ночи в атмосфере аргона. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.1) добавили снова в атмосфере аргона и реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 24 ч.

Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (110 мг, 71%), MS (m/z)=389.2 [М+Н]+.

Пример 17

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид

а) 2-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид

Пример 17а получили из 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (73%) в виде коричневого осадка.

MS (m/z)=186.1 [(М+Н)⁺].

b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамид

Пример 17b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (WO 2014/202493 А1) с 2-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-карбоксамидом по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (68%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=403.3 [(М+Н)⁺].

Пример 18

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид

а) 2-хлор-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид

2-хлор-5-метилпиримидин-4-карбоновую кислоту (40 мг, 232 мкмоль, Экв: 1), оксалилхлорид (88.3 мг, 60.9 мкл, 695 мкмоль, Экв: 3) и диметилформамид (1.69 мг, 1.79 мкл, 23.2 мкмоль, Экв: 0.1) объединили с дихлорметаном (2.32 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (2.32 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (89.9 мг, 121 мкл, 695 мкмоль, Экв: 3) и метанамина гидрохлорид (17.2 мг, 255 мкмоль, Экв: 1.1) добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь влили в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (46 мг, 100%). MS (m/z)=186.1 [М+Н]+.

b) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамид

Пример 18b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (WO 2014/202493 А1) с 2-хлор-N,5-диметилпиримидин-4-карбоксамидом по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (58%), в виде светло-коричневого осадка.

MS (m/z)=403.3 [(М+Н)⁺].

Пример 19

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид

а) 4-хлор-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид

4-Хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (600 мг, 3.78 ммоль, Экв: 1), 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тераметилизоурония тетрафторборат (1.46 г, 4.54 ммоль, Экв: 1.20) и N,N-диизопропилэтиламин (2.5 г, 3.37 мл, 18.9 ммоль, Экв: 5.00) объединили с безводным диметилформамидом (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем диметиламина гидрохлорид (346 мг, 4.16 ммоль, Экв: 1.10) добавили. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде оранжевого масла (8%). MS (m/z)=186.1 [М+Н]+.

b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (70 мг, 276 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) и гидрид натрия (12.2 мг, 304 мкмоль, Экв: 1.10) объединили с диметилацетамидом (2 мл). 4-хлор-N,N-диметилпиримидин-2-карбоксамид (56.4 мг, 304 мкмоль, Экв: 1.10) добавили через 10 мин. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере азота. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (15 мг, 12%). MS (m/z)=403.2 [М+Н]+.

Пример 20

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид

а) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиримидин-2-карбоновая кислота

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (150 мг, 592 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилформамидом (2 мл). Гидрид натрия (59.2 мг, 1.48 ммоль, Экв: 2.50) добавили. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем 4-хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (98.6 мг, 622 мкмоль, Экв: 1.05) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80°C в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в насыщенный бикарбонат натрия и промыли этилацетатом (2х). Водный слой подкислили соляной кислотой 2 н и затем снова экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединили и высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (135 мг, 48%). MS (m/z)=376.2 [М+Н]+.

b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-карбоксамид

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиримидин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 186 мкмоль, Экв: 1), 0-(бензотриазол-1-ил1)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (92.6 мг, 280 мкмоль, Экв: 1.50) и N,N-диизопропилэтиламин (72.3 мг, 97.7 мкл, 559 мкмоль, Экв: 3.00) объединили с диметилформамидом (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин затем метанамин 2М в тетрагидрофуране (112 мкл, 224 мкмоль, Экв: 1.20) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем 1 эквивалент каждого реагента добавили снова и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь затем разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белой пены (20 мг, 24%). MS (m/z)=389.3 [М+Н]+.

Пример 21

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид

а)6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиридазин-3-карбоновая кислота

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (500 мг, 1.97 ммоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилацетамидом (6 мл). Карбонат калия (409 мг, 2.96 ммоль, Экв: 1.50) затем метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (443 мг, 2.57 ммоль, Экв: 1.30) добавили. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение 3 дней.

Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток поместили в насыщенный бикарбонат натрия и промыли этилацетатом (2х). Водный слой подкислили соляной кислотой 2 н и затем снова экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде коричневого масла (29%). MS (m/z)=376.2 [М+Н]+.

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиридазин-3-карбоксамид

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиридазин-3-карбоновую кислоту (215 мг, 573 мкмоль, Экв: 1), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (444 мг, 1.15 ммоль, Экв: 2.00) и N,N-диизопропилэтиламин (453 мг, 612 мкл, 3.44 ммоль, Экв: 6.00) объединили с диметилформамидом (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем диметиламина гидрохлорид (71.5 мг, 859 мкмоль, Экв: 1.50) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток затем разбавили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого осадка (30 мг, 13%). MS (m/z)=403.3 [М+Н]+.

Пример 22

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид

В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (50 мг, 197 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 6-хлор-N-метилпиколинамида (40.4 мг, 237 мкмоль, Экв: 1.2) и карбоната цезия (83.6 мг, 257 мкмоль, Экв: 1.3) в диоксане (987 мкл) в течение 5 минут. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.2) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.2) добавили и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 1 дня в атмосфере аргона.

Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле, с последующей препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (45 мг, 58%).

MS (m/z)=388.2 [М+Н]+.

Пример 23

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид

а) 6-бромо-N,N-диметилпиколинамид

Пример 23а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (64%), в виде желтого масла.

MS (m/z)=229/231 [(М+Н)⁺].

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилпиколинамид

В пробирке для работы под давлением аргон барботировали через суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (80 мг, 316 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 6-бромо-N,N-диметилпиколинамида (109 мг, 474 мкмоль, Экв: 1.5) и карбоната калия (87.3 мг, 632 мкмоль, Экв: 2) в ацетонитриле (1.58 мл) в течение 5 минут. Йодид меди (I) (12 мг, 63.2 мкмоль, Экв: 0.2) и N,N'-диметилэтилендиамин (7.59 мг, 8.45 мкл, 126 мкмоль, Экв: 0.4) добавили, пробирку закрыли и реакционную смесь нагрели до 120°C в течение ночи в атмосфере аргона.

Остаток эвапорировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (125 мг, 95%), MS (m/z)=402.3 [М+Н]+.

Пример 24

N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

а) 6-бромо-N-циклопропилпиколинамид

Пример 24а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с циклопропанамином по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (70%), в виде желтого вязкого масла.

MS (m/z)=241/243 [(М+Н)⁺].

b) N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

Пример 24b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромо-N-циклопропилпиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (98%), в виде светло-желтой пены. MS (m/z)=414.3 [(М+Н)⁺].

Пример 25

N-(циклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

а) 6-бромо-N-(циклопропилметил)пиколинамид

Пример 24а получили из 6-бромопиколиновой кислоты с циклопропилметанамина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (72%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=255/257 [(М+Н)⁺].

b) N-(ииклопропилметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

Пример 25b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромо-N-(циклопропилметил)пиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (99%), в виде светло-желтой пены. MS (m/z)=428.3 [(М+Н)⁺].

Пример 26

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиколинамид

Пример 26 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-бромпиколинамидом по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (49%), в виде белого осадка. MS (m/z)=374.2 [(М+Н)⁺].

Пример 27

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид

а) 6-хлор-N,3-диметилпиколинамид

Пример 27а получили из 6-хлор-3-метилпиколиновой кислоты с метанамина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (70%), в виде белого осадка.

MS (m/z)=185.0 [(М+Н)⁺].

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,3-диметилпиколинамид

Пример 27b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-хлор-N,3-диметилпиколинамидом по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (79%), в виде оранжевого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)⁺].

Пример 28

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид

а) 6-хлор-N,N,3-триметилпиколинамид

Пример 28а получили из 6-хлор-3-метилпиколиновой кислоты с диметиламина гидрохлоридом по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (77%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=199.1 [(М+Н)⁺].

b) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,3-триметилпиколинамид

Пример 28b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 6-хлор-N,N,3-триметилпиколинамидом по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (91%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=416.2 [(М+Н)⁺].

Пример 29

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1) объединили с диметилацетамидом (2 мл). Карбонат калия (109 мг, 790 мкмоль, Экв: 2.00) и 6-хлор-N,N-диметилникотинамид (87.5 мг, 474 мкмоль, Экв: 1.20) добавили. Реакционную смесь нагрели до 110°C и перемешивали в течение более чем 4 дня.

Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и эвапорировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белой пены (70 мг, 44%). MS (m/z)=402.3 [М+Н]⁺.

Пример 30

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N-диметилникотинамид

Пример 30 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) с 5-бромо-N,N-диметилникотинамидом ([292170-96-8]) по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (56%), в виде белого осадка. MS (m/z)=402.2 [(М+Н)⁺].

Пример 31

1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

а) Азетидин-1-ил(5-бромпиридин-3-ил)метанон

Пример 31а получили из 5-бромникотиновой кислоты и азетидина по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (87%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=242.9 [(М+Н)⁺].

b) 1-(5-(Азетидин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

Пример 31b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и азетидин-1-ил(5-бромпиридин-3-ил)метанона по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (65%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=414.2 [(М+Н)⁺].

Пример 32

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид

а) 5-бромо-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид

Пример 32а получили из 5-бромникотиновой кислоты и 2,2,2-трифторэтиламина по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (50%), в виде светло-желтого осадка.

MS (m/z)=285.0 [(М+Н)⁺].

b) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид

Пример 32b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамида по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (13%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=456.3 [(М+Н)⁺].

Пример 33

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид

а) 5-бромо-N-метилникотинамид

Пример 33а получили из 5-бромникотиновой кислоты и метиламина гидрохлорида по аналогии с примером 19а с получением соединения, указанного в заголовке (95%), в виде желтого осадка.

MS (m/z)=214.9 [(М+Н)⁺].

b) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилникотинамид

Пример 33b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N-метилникотинамида по аналогии с примером 1а с получением соединения, указанного в заголовке (78%), в виде белого осадка. MS (m/z)=388.2 [(М+Н)⁺].

Пример 34

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид

a) 4-хлор-N,6-диметилпиколинамид

Пример 34а получили из 4-хлор-6-метилпиколиновой кислоты и метанамина гидрохлорида по аналогии с примером 16а с получением соединения, указанного в заголовке (40%), в виде белого осадка.

MS (m/z)=185.0 [(М+Н)⁺].

b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид

Пример 34b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-хлор-N,6-диметилпиколинамида по аналогии с примером 22 с получением соединения, указанного в заголовке (84%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)⁺].

Пример 35

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-метилпиколинамид

Пример 35 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-хлор-N-метилпиколинамида по аналогии с примером 16b с получением соединения, указанного в заголовке (25%), в виде белого осадка. MS (m/z)=388.2 [(М+Н)⁺].

Пример 36

3-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он

а) Этил 5-бромо-2-(бромметил)никотинат

Этил 5-бромо-2-метилникотинат (400 мг, 1.64 ммоль, Экв: 1), N-бромсукцинимид (417 мг, 2.29 ммоль, Экв: 1.4) и бензоилпероксид (15.9 мг, 49.2 мкмоль, Экв: 0.03) объединили с тетрахлоридом углерода (5 мл). Реакционную смесь нагрели до 80°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до 23°C, разбавили 30 мл этилацетата, промыли водой и тиосульфатом натрия. Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения в виде осадка (520 мг, 98%), без дополнительной очистки.

b) 3-бромо-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он

Этил 5-бромо-2-(бромметил)никотинат (520 мг, 1.61 ммоль, Экв: 1) и метиламин (8.05 мл, 16.1 ммоль, Экв: 10) объединили с метанолом (3.25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (120 мг, 32%). MS (m/z)=227.1 [М+Н]+.

с) 3-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он

3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 3-бромо-6-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он (117 мг, 513 мкмоль, Экв: 1.30), йодид меди (I) (7.52 мг, 39.5 мкмоль, Экв: 0.10), карбонат калия (109 мг, 790 мкмоль, Экв: 2.00) и Транс-N,N-диметилциклогексан 1,2-диамин (11.6 мг, 12.8 мкл, 79 мкмоль, Экв: 0.20) объединили с дегазированным 1,4-диоксаном (1.2 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь влили в насыщенный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои объединили и промыли водой и солевым раствором. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, затем отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде желтого осадка (100 мг, 63%). MS (m/z)=400.3 [М+Н]+.

Пример 37

3,3-диметил-1-(2-метил-3-оксоизоиндолин-5-ил)-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

Пример 37 получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 6-бромо-2-метилизоиндолин-1-она по аналогии с примером 36 с получением соединения, указанного в заголовке (44%) в виде серо-белого осадка. MS (m/z)=399.3 [(М+Н)⁺].

Пример 38

2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он

а) Метил 3-(бромметил)-6-хлорпиколинат

Метил 6-хлор-3-метилпиколинат (100 мг, 539 мкмоль, Экв: 1) и N-бромсукцинимид (95.9 мг, 539 мкмоль, Экв: 1) растворили в 1,2-дихлорэтане (1.1 мл) в атмосфере аргона. Азобисизобутиронитрил (8.85 мг, 53.9 мкмоль, Экв: 0.1) затем добавили. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 дней после 2 дополнительных добавлений N-бромсукцинимида и азобисизобутиронитрила. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (92 мг, 64%). MS (m/z)=266.0 [М+Н]+.

b) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он

Метил 3-(бромметил)-6-хлорпиколинат (92 мг, 348 мкмоль, Экв: 1) растворили в тетрагидрофуране (1.39 мл). (4-метоксифенил)метанамин (57.3 мг, 54.5 мкл, 417 мкмоль, Экв: 1.2) и N,N-диизопропилэтиламин (89.9 мг, 121 мкл, 696 мкмоль, Экв: 2) добавили. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (69 мг, 69%). MS (m/z)=289.2 [М+Н]+.

с) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он

2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он (70 мг, 242 мкмоль, Экв: 1) объединили с тетрагдирофураном (1.21 мл). Гидрид натрия (29.1 мг, 727 мкмоль, Экв: 3) медленно добавили при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем метилйодид (172 мг, 75.8 мкл, 1.21 ммоль, Экв: 5) добавили при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь влили в 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органические слои промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (48 мг, 62%). MS (m/z)=317.2 [М+Н]+.

d) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он

Суспензию 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (0.035 г, 138 мкмоль, Экв: 1, WO 2014/202493 А1), 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-она (48.1 мг, 152 мкмоль, Экв: 1.1) и карбоната цезия (58.5 мг, 180 мкмоль, Экв: 1.3) в диоксане (1.38 мл) продули аргоном в течение 5 минут. Затем ксантфос (16 мг, 27.6 мкмоль, Экв: 0.2) b трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (25.3 мг, 27.6 мкмоль, Экв: 0.2) добавили, пробирку закрыли и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 24 ч. Неочищенную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого аморфного осадка (64 мг, 86%). MS (m/z)=414.3 [М+Н]+.

е) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-он

Раствор 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-7(6Н)-она (0.057 г, 107 мкмоль, Экв: 1) в трифторуксусной кислоте (731 мг, 494 мкл, 6.41 ммоль, Экв: 60) нагревали от 110°C до 125°C в закрытой пробирке в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой и подщелачили с помощью 1М водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом и органические слои промыли 1М водным раствором карбоната натрия. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде коричневого осадка (20 мг, 45%). MS (m/z)=414.3 [М+Н]+.

Пример 39

N-циклопропил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 39 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и циклопропанамина по аналогии с примером 3 с получением соединения, указанного в заголовке (53%), в виде белого осадка. MS (m/z)=515.3 [(М+Н)⁺].

Пример 40

N-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 40 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 3,3-дифторциклобутанамина гидрохлорида по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (41%), в виде светло-серого осадка. MS (m/z)=465.3 [(М+Н)⁺].

Пример 41

5-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,2-диметилникотинамид

а) Метил 5-6ромо-3-(бромметил)пиколинат

Метил 5-бромо-3-метилпиколинат (600 мг, 2.61 ммоль, Экв: 1), N-бромсукцинимид (663 мг, 3.65 ммоль, Экв: 1.4) и бензоилпероксид (25.3 мг, 78.2 мкмоль, Экв: 0.03) объединили с тетрахлоридом углерода (7.5 мл). Реакционную смесь нагрели до 80°C и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до 23°C, разбавили 30 мл этилацетата, промыли водой и тиосульфатом натрия. Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения в виде белого осадка (800 мг, 99%). MS (m/z)=310.0 [М+Н]+.

b) 5-бромо-N,3-диметилпиколинамид

Метил 5-бромо-3-(бромметил)пиколината (800 мг, 2.59 ммоль, Экв: 1) и метиламина раствор (12.9 мл, 25.9 ммоль, Экв: 10) объединили с метанолом (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (59 мг, 10%). MS (m/z)=229.0 [М+Н]+.

с) 5-[3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксо-индолин-1-ил]-N,3-диметил-пиридин-2-карбоксамид

Пример 41 с получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 5-бромо-N,3-диметилпиколинамида по аналогии с примером 36 с получением соединения, указанного в заголовке (64%), в виде белого осадка. MS (m/z)=402.3 [(М+Н)⁺].

Пример 42

N-Циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 42 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и циклобутиламина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (51%), в виде светло-желтого осадка. MS (m/z)=429.3 [(М+Н)⁺].

Пример 43

6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 43 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и 3-оксетанамина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (46%), в виде белого осадка. MS (m/z)=431.3 [(М+Н)⁺].

Пример 44

N-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Пример 44 получили из 1-(6-хлорпиразин-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (Пример 2а) и терт-бутиламина по аналогии с примером 2b с получением соединения, указанного в заголовке (55%), в виде желтого осадка. MS (m/z)=431.4 [(М+Н)⁺].

Пример 45

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

а) 1-(4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанон

К раствору 2,2,2-трихлор-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанона (0.98 г, 4.31 ммоль, Экв: 1) в безводном тетрагидрофуране (17.2 мл) добавили N-бромсукцинимид (1.53 г, 8.62 ммоль, Экв: 2) при -15°C. Его затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (331 мг, 25%).

b) Метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат

Суспензию 1-(4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2,2-трихлорэтанона (0.266 г, 868 мкмоль, Экв: 1) в метаноле (1.11 г, 1.41 мл, 34.7 ммоль, Экв: 40) нагревали до кипения в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавили метоксид натрия (15.6 мг, 16.1 мкл, 86.8 мкмоль, Экв: 0.1) и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого осадка (155 мг, 81%). MS (m/z)=219.1, 221.1 [(М+Н)⁺].

с) 4-бромо-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

К суспензии метиламина гидрохлорида (78.6 мг, 1.16 ммоль, Экв: 3) в диоксане (3.88 мл) добавили по каплям 2 М триметилалюминий в толуоле (582 мкл, 1.16 ммоль, Экв: 3) (небольшое выделение газа) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилат (0.085 г, 388 мкмоль, Экв: 1) добавили и смесь нагревали до кипения в течение ночи. Реакционную смесь погасили 120 мкл воды (сильное выделение газа) и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавили сульфат натрия и перемешивание продолжили в течение 1 часа. Суспензию отфильтровали и промыли дихлорметаном и смесью дихлорметан /метанол 9:1. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом.

Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта в виде белого осадка (51 мг, 60%). MS (m/z)=218.1, 220.1 [(М+Н)⁺].

d) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

Пример 45d получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-бромо-N,1-диметил-1Н-имидазол-2-карбоксамида по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (73%), в виде белого осадка. MS (m/z)=391.3 [(М+Н)⁺].

Пример 46

4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

а) 4-бромо-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

Пример 46а получили из метил 4-бромо-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксилата (Пример 45b) и диметиламина гидрохлорида по аналогии с примером 45с с получением соединения, указанного в заголовке (22%), в виде белого осадка. MS (m/z)=232.0, 234.0 [(М+Н)⁺].

b) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-оксоиндолин-1-ил)-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамид

Пример 46b получили из 3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-она (из WO 2014/202493 А1) и 4-бромо-N,N,1-триметил-1Н-имидазол-2-карбоксамида по аналогии с примером 23b с получением соединения, указанного в заголовке (84%), в виде белого осадка. MS (m/z)=405.3 [(М+Н)⁺].

В настоящее время обнаружено, что соединения формулы I могут быть использованы для лечения заболеваний ЦНС.

Биологические анализы и данные

Описанные соединения формулы I ослабляют L-687,414-индуцированную гиперлокомоцию. Это оценивали, используя компьютеризированную систему мониторинга физической активности животных Digiscan 16 (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio) с целью количественного определения локомоторной активности. Животных содержали в условиях 12-ти часового цикла свет/темнота и эксперименты проводили во время светлого периода. Каждая камера для мониторинга физической активности состояла из бокса из оргстекла (41×41×28 см; ширина × длина × высота (WxLxH)) с подстилкой из опилок на полу, пересекаемого невидимыми горизонтальными и вертикальными инфракрасными лучами, регистрируемыми датчиками. Боксы для проведения испытаний были разделены крестом из оргстекла, обеспечивающим каждой мыши пространство для передвижения размером 20×20 см. Клетки подсоединяли к анализатору Digiscan, связанному с компьютером, который постоянно собирал информацию о состоянии лучей. Регистрации прерываний луча, падающего на фотоэлемент, для отдельных животных выполняли каждые 5 мин в продолжение сессии экспериментов и в качестве конечного параметра использовали сумму первых 6 периодов времени. В каждой группе лечения использовали по меньшей мере 8 мышей. Соединения вводили за 15 мин внутрибрюшинно (в./б.) перед п./к. инъекцией L-687,414 в концентрации 50 мг/кг. Затем мышей переносили из клеток их пребывания в регистрирующие камеры для фазы привыкания в течение 15 мин, позволяющей осуществить свободное обследование нового окружения. Затем регистрировали горизонтальную активность в течение 30-минутного периода времени. Процент (%) ингибирования L-687,414-индуцированной гиперлокомоции рассчитывали согласно уравнению:

((Носитель + L-687,414 горизонтальная активность - лекарство + L-687,414 горизонтальная активность)/Носитель + L-687,414 горизонтальная активность) × 100

Величины ID₅₀, определяемые как дозы каждого соединения, вызывающие 50%-ное ингибирование L-687,414-индуцированной гиперлокомоции, рассчитывали с применением линейного регрессионного анализа данных зависимости доза-ответ, используя компьютерную программу аппроксимации по точкам на основе Excel.

Поскольку данные не предполагают нормального распределения, статистическое сравнение групп, обработанных тестируемыми соединениями, с 5 контрольной группой (обработанной разбавителем) проводили, используя односторонние U-критерии Манна-Уитни. В статистике U-критерий Манна-Уитни (также называемый критерий Манна-Уитни-Уилкоксона (Mann-Whitney-Wilcoxon; MWW) или критерий суммы рангов Уилкоксона) представляет собой критерий непараметрической статистической гипотезы для оценки того, проявляет ли один 10 из двух образцов независимых наблюдений тенденцию иметь более высокие значения р по сравнению с другим. Это один из самых хорошо известных критериев непараметрической статистической значимости. Значение р дает вероятность того, что две группы будут существенно отличаться друг от друга, и в качестве меры оценки обычно принимают значение меньше 0,05; это означает, что имеется шанс более 95% для того, чтобы две группы реально отличались друг от друга. Значения р, приведенные в Таблице 1, являются односторонними, поскольку учитывали и тестировали только уменьшения локомоции (Mann Н.В., Whitney D.R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60.

Определение активности аденозинового транспорта

Для измерения активности аденозинового транспорта ENT-1 клетки млекопитающих, стабильные клетки, экспрессирующие мышиный траспортер ENT-1 поместили в день 1 в 96-луночные культуральные планшеты при плотности 60,000 клеток на ллунку, в полной среде DMEM/F12 с добавкой глутамакса, 10% ФБС и 10 мкг/мл пуромицина. На день 2 среду аспирировали и клетки промыли дважды с помощью поглощающего буфера (10 мМ Hepes-Tris, рН 7.4 содержащий 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 2.5 мМ KCl, 2.5 мМ MgSO4, 10 мМ D-глюкозы) (UB). Для экспериментов ингибирования клетки затем инкубировали при комнатной температуре с различными концентрациями соединений с конечной концентрацией ДМСО 1%. Неспецифическое поглощение определяли в присутствии 10 мкМ S-(4-нитробензил)-6-тиоинозина (NBTI, Sigma Cat #N2255).

Раствор, содержащий [2,8-³Н]-аденозина 6 нМ (40 Ки/ммоль, American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A) затем сразу добавили в лунки. Затем планшеты инкубировали в течение 20 мин при аккуратном встряхивании и реакцию остановили аспирированием смеси и промывкой (три раза) ледяным UB. Клетки лизировали посредством добавления сцинтиляционной жидкости, встряхивали 3 часа и радиоактивность в клетках оценивалась с помощью микропланшетного сцинтиляционного счетчика (TopCount NXT, Packard).

Как упомянуто выше, некоторые соединения были протестированы в SmartCube®, аналитической системе, разработанной PsychoGenics Inc.

SmartCube® использовали для сравнения поведенческой картины для тестируемого соединения с базой данных поведенческих картин, полученных из большого набора одобренных к клиническому применению эталонных лекарственных средств, сгруппированных по показаниям. Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. Этот подход идеально подходит для скрининга коллекций существующих лекарственных средств или лекарственных средств-кандидатов с ранее неизвестными нейрофармакологическими свойствами, что могло бы ускорить разработку новых и неожиданных методов лечения психических расстройств.

Некоторые соединения по настоящему изобретению вводили в./б. инъекцией в разных дозах за 15 минут до тестирования. В каждой обрабатываемой группе использовали по меньшей мере 8 мышей. Цифровые видеоизображения субъектов обрабатывали с использованием алгоритмов компьютерной обработки изображений для извлечения более 2000 зависимых измеряемых параметров, включая частоту появления и продолжительность многих различных поведенческих состояний. Результаты таких классификаций представлены в виде гистограмм для каждой дозы (мг/кг); на оси Y указана относительная вероятность того, что тестируемое соединение будет демонстрировать эффективность при конкретном показании ЦНС.

Соединения по настоящему изобретению демонстрируют картины, сходные с таковыми для атипичных антипсихотических средств. Независимый анализ осуществляли на неклассифицированных данных для определения сходства соединений из примеров с активными лекарственными формами известных атипичных антипсихотических средств. Для этого анализа авторы изобретения применяют показатель различения в качестве меры различимости таких лекарственных средств, т.е. "возможности отличения" одного лекарственного средства от другого. Показатель, равный 50% (или 0,5), соответствует нулевой возможности различения. Эмпирические данные показали, что пороговое значение показателя для надежного различения лежит около 70%, т.е. два лекарственных средства, демонстрирующие показатель различения 70% или меньше, считаются схожими, в то время как показатель различения больше 70% указывает на то, что два лекарственных средства являются различными. В приведенной ниже таблице показаны данные анализа сходства выбранных соединений по настоящему изобретению с несколькими атипичными антипсихотическими средствами. В большинстве случаев соединения из примеров демонстрируют сходство с рисперидоном, кпозапином и оланзапином с показателем различения не более 0,70.

Таблица 3: Анализ сходства соединений формулы I, демонстрирующий эффекты с использованием SmartCube®

Таким образом, можно высказать предположение, что соединения по настоящему изобретению обладают аналогичной эффективностью известных атипичных антипсихотических средств.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.

Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобное. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы (I) можно использовать такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.

Как упомянуто ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой объект настоящего изобретения, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I либо одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем. Активные соединения также можно использовать в форме их пролекарств.

Как еще упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, полезных в предупреждении и/или лечении перечисленных выше заболеваний, также представляет собой объект настоящего изобретения.

Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем для всех описанных показаний предпочтительна дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.

Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:

Таблетки следующего состава производят обычным способом:

Методика производства

1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.

2. Высушить гранулы при 50°C.

3. Пропустить гранулы через подходящее измельчающее оборудование.

4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать 3 минуты; спрессовать на подходящем прессе.

Производят капсулы следующего состава:

Методика производства

1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 минут.2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.

3. Заполняют подходящие капсулы.

Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере и затем в измельчителе. Смесь возвращают в миксер; туда добавляют тальк и тщательно смешивают. Смесью заполняют подходящие капсулы, например, твердые желатиновые капсулы, с помощью оборудования.

Производят раствор для инъекций следующего состава:

Методика производства

Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводят рН до 5.0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1.0 мл посредством добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, наливают во флаконы с использованием подходящего оборудования и стерилизуют.