Способ получения N-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов

Изобретение относится к способу получения N₆-производных фосфорилсиднониминов и конкретно касается ряда фторсодержащих производных.

К настоящему времени получены сведения об антибактериальной, противоопухолевой, психотропной и других видах биологической активности ряда производных сиднониминов [3-5]. После успешного использования фторсодержащих стероидов и других фторсодержащих соединений в качестве лекарственных средств стало понятно, что фтор в различных положениях молекулы может усиливать физиологическое действие препаратов на организм [1].

Однако фторсодержащие сиднонимины на данный момент представлены лишь несколькими примерами N₆-перфторацильных производных [3]. Перфторалкилсиднонимины предположительно являются физиологически активными веществами широкого спектра действия. Некоторые из соединений этого класса, например, сиднофен, сиднокарб, молсидомин, успешно применяются в медицинской практике [5-7].

Синтез экзоциклических N-производных (иначе, N₆-производных) этих гетероциклов осуществляется из соответствующих солей [2, 3].

где X - Cl^-, Br^- или I^-.

Проявляя типичные свойства сильных аминов, соли сиднониминов в присутствии основных агентов в мягких условиях взаимодействуют с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот, образуя соответствующие N₆-ацилсиднонимины [3]:

Известны способы получения N₆-ацетильных производных, R=СН₃ [8, 9, 10], которые можно приготовить действием уксусного ангидрида на соль в отсутствие основания; N₆-карбамоильных производных с общей формулой:

где X=О, R и R'=Alk [11] или с X=О, R=Alk и R'=диалкиламин [12, 13, 14, 15].

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является предложенный [3] способ получения производных сиднониминов, содержащих фторсодержащие радикалы в положении N₆, основанный на реакции соответствующих хлоргидратов с диалкоксихлорфосфатами:

Недостатком данного метода является тот факт, что при взаимодействии хлоргидрата 3-изопропилсиднонимина с ди-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)хлорфосфатом в присутствии триэтиламина при 0°С практически с количественным выходом образуется N-нитрозоизопропиламиноацетонитрил - продукт раскрытия мезоионного кольца, а не желаемый фторсодержащий сиднонимин, что приводит в указанных условиях синтеза к значительному уменьшению выхода целевого продукта и загрязняет его. Получаемая смесь трудноразделима.

Целью данного изобретения является разработка способа синтеза N₆-фторпроизводных фосфорилсиднониминов, позволяющего увеличить выход целевого продукта за счет замены исходного сырья - фторсодержащего компонента, а также условий синтеза.

Сущность предлагаемого способа заключается в следующем. Соответствующий хлоргидрат сиднонимина, полученный по известной методике [2, 3], смешивают с хлорокисью фосфора в хлороформе. Смесь нагревают до кипения, после чего к ней медленно прикапывают раствор триэтиламина. После длительного кипячения реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют спирт-теломер и оставляют на ночь. Затем содержимое колбы промывают водой в делительной воронке. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из смеси бензол - гексан.

Данная методика позволяет получать N₆-фторпроизводные фосфорилсиднониминов с выходом от 38 до 51%, и не оказывает влияния на чистоту конечного продукта.

Таким образом, отличительными признаками изобретения являются увеличение выхода целевого продукта N₆-фторпроизводных фосфорилсиднониминов.

Способ получения N₆-фторпроизводных фосфорилсиднониминов в соответствии с предлагаемым изобретением иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. N₆-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-метилсиднонимин. В круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и обратным холодильником, смешивают 2 г (0,015 моль) хлоргидрата 3-метилсиднонимина, и 1,39 мл (2,3 г, 0,015 моль) хлорокиси фосфора в 50 мл хлороформа. Смесь нагревают до кипения и медленно (в течение 1 часа) прикапывают 8,8 мл (0,063 моль) триэтиламина. После этого реакционную массу кипятят еще 2 часа, затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4,4 г (0,0315 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола и оставляют на ночь. Затем содержимое колбы выливают в делительную воронку и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе. Остаток кристаллизуют из смеси бензол - гексан.

Выход 2,5 г (41%). Т_пл 98 - 98,5°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ м.д.): 4,13 (с., 1 Н, СН₃); 4,45-4,48 (м., 4Н, (OCH₂CF₂CF₂H)); 5,53-6,02 (м., 2Н, (OCH₂CF₂CF₂H)); 8,0 (с., 1Н, 4-Н).

Пример 2. N₆-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-изопропилсиднонимин получен по вышеуказанной методике из 1 г (0,0061 моль) хлоргидрата 3-изопропилсиднонимина, 0,6 мл (0,0061 моль) хлорокиси фосфора, 3,5 мл (2,6 г, 0,025 моль) триэтиламина и 1,7 г (0,0128 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола. Выход 1,4 г (53%). Т_пл 92°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ м.д.): 1,69-1,72 (д., 6Н, (СН₃)₂СН); 4,23-4,52 (м., 5Н, (СН₃)₂СН + OCH₂CF₂CF₂H); 5,70-5,88 (м., 2 Н, (OCH₂CF₂CF₂H)); 8,25 (с., 1Н, 4-Н)

Пример 3. N₆-ди(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фосфорил-3-метил-4-фенилсиднонимин получен по вышеуказанной методике из 2 г (0,0094 моль) хлоргидрата 3-метил-4-фенилсиднонимина, 0,87 мл (1,45 г, 0,0094 моль) хлорокиси фосфора, 5,26 мл (3,82 г, 0,378 моль) триэтиламина и 2,47 г (0,0197 моль) 2,2,3,3-тетрафторпропанола. Выход 1,7 г (38%). Т_пл 123-124°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 5 м.д.): 4,12 (с., 1Н, СН₃); 4,47-4,50 (м., 2Н, (OCH₂CF₂CF₂H)₂); 5,55-6,07 (м., 2Н, (OCH₂CF₂CF₂H)₂); 7,28-7,76 (м., 5Н, С₆Н₅).

Предлагаемое техническое решение позволяет предотвратить раскрытие мезоионного кольца в процессе синтеза и получать целевые продукты с достаточно высоким выходом, а также существенно увеличить их фармакологическую активность за счет увеличения растворимости в жировой ткани благодаря введению в состав тетрафторпропоксифосфорильную группу атомов.

Структура и состав синтезированных продуктов подтверждены методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, что дает возможность использовать их по назначению.

Литература

1. Фурин Г.Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения: Синтез и применение. - Новосибирск: Наука, 2001. - 304 с.

2. Рамсден С.А. Мезоионные гетероциклы. В кн. «Общая органическая химия» / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 9. - Пер. с англ. / под ред. Н.К. Кочеткова - М.: Химия, 1985. - С. 720-778.

3. Яшунский В.Г., Холодов Л.Е. Химия сиднониминов // Успехи химии. - 1980. - XLIX, №1. - С. 54-91.

4. В.Г. Яшунский, В.Г. Ермолаева. Сидноны и сиднонимины. VII. Изопропил- и 3-циклогексилсиднонимины и сульфаниламинопроизводные ряда сиднониминов // Ж. орг. химии. - 1960. - Т. 32. - С. 186-191.

5. H.U. Daeniker, J. Druey. Heilmittelchemische Studien in der heterocyclischen Reiheueber Sydnonimine. III. N-Sulfanilyl-sydnonimine // Helvetica Chemica Acta. - 1962 - Vol. 45, №278. - P. 2462-2465.

6. B. Rosenkranz, B.R. Winkelmann, M.J. Parnham. Clinical pharmacorinetics of molsidomin //Clin. Pharmacokinet. - 1996. 1996. - V. 30, №5. - P. 372-374.

7. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 16-е, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2014. - 1216 с.

8. Бельг. пат. 618822 (1962); С. А., 59, 2840 (1963).

9. Бельг. пат. 618823 (1962); С. А., 59, 2838 (1963).

10. Бельг. пат. 618824 (1962); С. А., 59, 2839 (1963).

11. Япон. пат. 7026088 (1970); С. А., 74, 13161 (1971).

12. Япон. пат. 7006265 (1969); С. А., 73, 25485 (1970).

13. Пат. США 3833589 (1974); С. А., 81, 152276 (1974).

14. Пат. США 3769283 (1973); РЖХим, 1974, 20 Н, 376.

16. Пат. США 3812128 (1974); РЖХим, 1975, 6 О, 112.