Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДЕСТРУКЦИИ СУСТАВОВ У БОЛЬНОГО РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ 5-ЛЕТНЕЙ ТЕРАПИИ БАЗИСНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ИЛИ БАЗИСНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В КОМПЛЕКСЕ С ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ И/ИЛИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЕЙ И СОПУТСТВУЮЩЕГО РАССТРОЙСТВА ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО СПЕКТРА

Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу клинической медицины - ревматологии, и может быть использовано для определения прогрессирования деструкции суставов у больных ревматоидным артритом (РА) с коморбидными расстройствами тревожно-депрессивного спектра (РТДС).

Несмотря на совершенствование противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии РА одной из нерешенных проблем пациентов остается неуклонное прогрессирование деструкции суставов, являющейся одной из причин ранней инвалидизации и низкого качества жизни. Многочисленные исследования, в том числе эпидемиологические, посвященные поиску предикторов рентгенологического прогрессирования у больных РА, продемонстрировали негативное влияние на деструкцию суставов большей продолжительности заболевания, возраста, женского пола, низкого индекса массы тела, низкого социально-экономического статуса, высокой воспалительной активности РА, высоких уровней аутоантител - ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). В тоже время известно, что депрессия считается самым частым коморбидным заболеванием у больных РА и имеет общие с РА провоспалительные звенья патогенеза и общие провоцирующие факторы, негативно влияя на течение и исходы РА. Исходя из комплексного негативного влияния депрессии на воспалительную активность РА, а также того, что прогрессирование суставной деструкции в первую очередь обусловлено именно выраженностью воспаления, можно было бы предположить наличие связи между депрессией и рентгенологической прогрессией РА. Назначение адекватной психофармакотерапии депрессии могло бы не только повысить эффективность терапии РА, но и способствовать замедлению суставной деструкции. Среди всех работ, посвященных поиску факторов, ассоциирующихся с прогрессированием суставной деструкции у больных РА только в одной - L. Zhang и соавт. 2017 г, на основании результатов исследования 161 пациента с РА с использованием логистического регрессионного анализа было показано, что деструкция суставов кистей ассоциируется не только с традиционными факторами - большей длительностью и высокой воспалительной активностью РА, позитивностью по АЦЦП, низким уровнем образования, более выраженной функциональной недостаточностью и низким качеством жизни, но также с более выраженной депрессией (Zhang L, et al. Factors associated with hand joint destruction in Chinese patients with rheumatoid arthritis. BMC Musculoskeletal Disorders. 2017, 18 (1): 211. DOI 10.1186/s12891-017-1548-7). Недостатком вышеприведенного исследования является то, что данное исследование не является проспективным и не оценивает влияние различных схем терапии как самого РА, так и коморбидной депрессии на прогрессирование суставной деструкции.

Достигаемым техническим результатом является определение у больного ревматоидным артритом (РА) и сопутствующим расстройством тревожно-депрессивного спектра (РТДС), прогрессирования деструкции суставов на фоне 5-летней терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или БПВП в комплексе с генноинженерными биологическими препаратами (ГИБП) и/или психофармакотерапией.

Способ осуществляется следующим образом:

У больного ревматоидным артритом (РА) и сопутствующего коморбидного расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС), определяют прогрессирование деструкции суставов на фоне 5-летней терапии, базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или БПВП в комплексе с генноинженерными биологическими препаратами (ГИБП) и/или психофармакотерапией. Для этого определяют:

- длительность PA (x1), в годах;

- значение максимальной выраженности боли по шкале BPI (BPImax) до начала терапии (х2), в баллах;

- длительность коморбидного РТДС (х3), в годах;

- наличие клинически значимой усталости (FSS≥4), согласно шкале FSS, до начала терапии (х4);

- наличие внесуставных проявлений РА до начала терапии (х5);

- наличие рекуррентного депрессивного расстройства после 5-летней терапии РА (х6);

- принимаемую в течение 5 лет схему лечения (х7).

На основании совокупности полученных данных определяют прогрессирование деструкции суставов (У) по оригинальной формуле: У=0,397+xl*0,001+х2*0,021 - х3*0,005+х4*0,151+х5*0,083+х6*0,139+х7*0,052,

где:

х4, оценивают: как 0 у.е. в случае отсутствия клинически значимой усталости (FSS≥4), как 1 у.е. - в случае ее наличия;

х5, оценивают: как 0 у.е. в случае отсутствия внесуставных проявлений РА, как 1 у.е. - в случае наличия;

х6, оценивают: как 0 у.е. в случае отсутствия рекуррентной депрессии после 5-летней терапии РА, как 1 у.е. - в случае наличия;

х7, оценивают принимаемую в течение 5 лет схему лечения: как 1 у.е. в случае монотерапии БПВП, как 0 у.е. - в случае наличия терапии БПВП в сочетании с ГИБП и/или психофармакотерапией РТДС.

При значении У более 0,746, определяют прогрессирование деструкции суставов на фоне 5-летней терапии, проявляющееся в виде достижения максимальной деструкции суставов.

Разработанный нами способ прогнозирования прогрессирования деструкции суставов у больных РА и коморбидными РТДС позволяет, использую сведения о наличии у пациента 7 признаков, связанных с РА, его терапией и сопутствующими РТДС, диагностируемыми психиатром по критериям МКБ-10, с высокой долей статистической вероятности выявить наличие максимальной деструкции суставов через 5 лет терапии.

Предлагаемый способ определения максимальной деструкции суставов у больных РА был рассчитан на основании результатов 5-летнего наблюдения за 128 пациентами с РА. В исследование было включено 111 (86,7%) женщин и 17 (13,3%) мужчин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 47,4±11,3 лет), с медианой длительности заболевания - 96 [48; 228] месяцев, последовательно обратившихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с достоверным диагнозом РА, согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2010 г, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты были обследованы в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, а также осмотрены психиатром и психологом Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского" Минздрава России при включении в исследование и через пять лет после первичного осмотра.

При включении в исследование у большинства пациентов активность РА была умеренной (n=56, 43,75%) или высокой (n=48, 37,5%), среднее по группе значение DAS28 составило 5,27±1,78 баллов. Средняя выраженность максимальной боли по 10 бальной шкале BPI (Brief Pain Inventory) была умеренной (5,4±2,4 баллов). Индекс функциональной недостаточности (HAQ) в среднем составил 1,42±0,78. На момент включения в исследование 108 (84,4%) больных получали БПВП, преимущественно метотрексат (МТ) (67 (52,3%)) и лефлуномид (ЛЕФ) (29 (22,7%)), а также сульфасалазин (9 (7,0%))), МТ+ЛЕФ (3 (2,3%)); длительность приема БПВП до включения в исследования не превышала 3 месяцев. Пациенты принимали БПВП не менее 60% от всего периода наблюдения. Глюкокортикоиды (ГК) внутрь принимали 89 (69,4%) больных, медиана дозы ГК в пересчете на преднизолон составила 5 [0; 10] мг/сутки, длительности приема - 8,5 [0; 60] мес, суммарной дозы - 1,75 [0; 12,8] г. Терапия ГИБП была назначена/ продолжена 41 (32%) пациенту: ритуксимаб - 16 (12,5%), инфликсимаб -10 (7,8%), тоцилизумаб - 8 (6,2%), абатацепт - 3 (2,3%), адалимумаб - 2 (1,6%), этанерцепт - 2 (1,6%). Длительность терапии ГИБП до включения в исследование не превышала 3 месяцев. Длительность промежутка между курсами лечения ГИБП не превышала 6 месяцев.

Для оценки влияния показателей, характеризующих РА и динамику стрессовых факторов и ПР на деструктивные изменения в костях и суставах, пациенты были разделены по степени деструкции суставов на две подгруппы - с максимальной деструкцией (рентгенологическая стадия III и IV и/или остеонекроз) и минимальной деструкцией (I и II рентгенологическая стадия, остеонекрозов нет).

Согласно МКБ-10 РТДС были выявлены у 123 (96,1%) пациентов. Из них у 40 (32,5%) диагностирована дистимия, у 40 (32,5%) - рекуррентное депрессивное расстройство, у 20 (16,3%) - расстройство адаптации с тревожными симптомами, у 12 (9,8%) - единичный депрессивный эпизод, у 10 (8,1%) - генерализованное тревожное расстройство (ГТР), у одного (0,8%) - биполярное аффективное расстройство (БАР). Среди 123 пациентов с РТДС у 13 (10,2%) также было диагностировано шизотипическое расстройство. Всем больным с диагностированными РТДС (n=123) была предложена психофармакотерапия, подобранная индивидуально с учетом варианта и особенностей течения РТДС. Психофармакотерапия подразумевала назначение психотропных средств, преимущественно антидепрессантов (сертралин, агомелатин, миансерин, амитриптилин), реже - нейролептиков (сульпирид, флюпентиксол, кветиапин), в единичных случаях назначались анксиолитики (гидроксизин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин). Из 123 больных с РТДС согласились на психофармакотерапию 52 (42,3%), остальные пациенты, соответственно, не получили терапии психотропными препаратами в связи с их отказом или невозможностью динамического наблюдения у психиатра.

В зависимости от схемы лечения пациенты с РТДС были распределены в 4 группы. Больные в 1-й группе получали БПВП (n=39), во 2-й - БПВП+психофармакотерапию (n=43), в 3-й - БПВП+ГИБП (n=32), в 4-й - БПВП+ГИБП+психофармакотерапию (n=9).

Через 5 лет наблюдения было обследовано 83 из 123 пациентов. Среди всех пациентов, вошедших в исследование, исходно пациенты со II, III, и IV рентгенологическими стадиями РА встречались значимо чаще, чем с I стадией. Через 5 лет рентгенологическое прогрессирование РА было отмечено у большинства пациентов - диагностированы III и IV рентгенологические стадии, II стадия наблюдалась значимо реже, а I - вовсе отсутствовала. При этом доля пациентов со II стадией через 5 лет значимо уменьшилась (35,2% против 19,3%, ОР=1,33, 95%ДИ=0,69-2,56, р=0,009), а с IV - значимо возросла (28,9% против 44,6%, ОР=0,75, 95%ДИ=0,42-1,34, р=0,014).

Исходно максимальная деструкция суставов определялась у 81 (63,2%) против 47 (36,7%) с минимальной деструкцией и через 5 лет, соответственно, у 70 (85,5%) против 13 (14,5%).

Для оценки сочетанного влияния различных факторов на развитие максимальной суставной деструкции через 5 лет был использован метод линейной регрессии. В качестве первого шага рассчитывали коэффициенты корреляции максимальной деструкции суставов с различными показателями, характеризующими РА и РТДС (таблица 1).

Наиболее "сильным" фактором, связанным с максимальной деструкцией суставов через 5 лет, является «выраженность максимальной боли по шкале BPI через 5 лет», в связи с чем именно этот фактор был включен в регрессионную модель прогнозирования и определен поправленный квадрат коэффициента корреляции. Затем повторно рассчитывалась регрессионная модель прогнозирования, в которой к фактору «выраженность максимальной боли по шкале BPI через 5 лет» был добавлен следующий по силе фактор - «Клинически значимая усталость (FSS≥4) через 5 лет» и так далее. При добавлении в модель нового фактора определялась новая величина поправленного квадрата коэффициента корреляции. Если полученная величина поправленного квадрата коэффициента корреляции не возрастала по сравнению с полученным ранее, то последующий фактор удалялся из списка факторов, используемых для прогнозирования. Далее из списка были удалены факторы с недостоверным весом, что повысило качество прогноза.

В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, согласно которой с максимальной суставной деструкцией через 5 лет ассоциируются: исходно более выраженная максимальная боль по шкале BPI, большая длительность РА и РТДС, исходно клинически значимая усталость, исходное наличие внесуставных проявлений РА, а также сохраняющееся рекуррентное депрессивное расстройство через 5 лет и принадлежность к первой группе терапии (отрицательный коэффициент показателя «длительность РТДС, годы» в модели означает, что его влияние уже учтено другими факторами) (таблица 2).

Характеристики регрессионной модели, представленные в таблице 3, позволяют сделать вывод о статистической значимости (р<0,032) и умеренной прогностической ценности модели (R=0,561; R²=0,315; скорректированный R²=0,189).

На основе b-коэффициентов регрессионной модели была рассчитана формула, позволяющая выявить максимальную суставную деструкцию через 5 лет на основе значений показателей, характеризующих РА и РТДС:

Пример 1: больной, мужчина 52 лет, с длительностью РА 11 лет (x1), с исходной максимальной выраженностью боли по шкале BPI 8 баллов (х2), длительностью рекуррентного депрессивного расстройства 13 лет (х3), исходно предъявляющий жалобы на выраженную усталость (шкала FSS≥4 балла) (х4) и имеющий внесуставные проявления РА (ревматоидные узелки) (х5) в течение 5 лет получал в качестве БПВП только метотрексат, без применения ГИБП, и не получал лечения по поводу депрессии (х7). При обследовании через 5 лет у него выявлен текущий депрессивный эпизод умеренной выраженности (х6). Определили показатели xl-x7, посчитали У:

У=0,397+х1*0,001+х2*0,021-x3*0,005+х4*0,151+х5*0,083+х6*0,139+х7*0,052=0,397+11*0,001+8*0,021-13*0,005+1*0,151+1*0,083+1*0,139+1*0,052=0,929

Коэффициент прогноза максимальной деструкции суставов через 5 лет наблюдения у него равен «0,929», что «более 0,746», то есть максимальная деструкция суставов (III/IV рентгенологическая стадия и/или остеонекроз) определяется.

Полученный вывод о наличии максимальной деструкции суставов подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: «≤0,746» и «>0,746». Значение коэффициента прогноза «0,746 и менее» соответствует вероятности выявления максимальной деструкции равной 46,2%, и «более 0,746» - 91,3%, различия статистически значимы - р (Хи-квадрат Пирсона)=0,005; чувствительность=77,8%, специфичность=77,8% (табл. 4).

Пример 2: больная, женщина 45 лет, с длительностью РА 7 лет (x1), исходной максимальной выраженностью боли по шкале BPI 4 балла (х2), не имеющая РТДС (х3), исходно предъявляющая жалобы на легкую усталость по шкале FSS (FSS<4 балла) (х4) и не имеющая внесуставных проявлений РА (х5) в течение 5 лет получала терапию БПВП (лефлуномид) в сочетании с ГИБП (ритуксимаб) (х7). При обследовании через 5 лет у нее не выявлено РТДС (х6). Определили показатели xl-x7, посчитали значение У:

У=0,397+х1*0,001+х2*0,021-х3*0,005+х4*0,151+х5*0,083+х6*0,139+х7*0,052=0,397+7*0,001+4*0,021-0*0,005+0*0,151+0*0,083+0*0,139+0*0,052=0,488

Коэффициент прогноза максимальной деструкции суставов через 5 лет наблюдения у нее равен «0,488», что «менее 0,746», то есть максимальная деструкция суставов (III/IV рентгенологическая стадия и/или остеонекроз) не определяется.

Полученный вывод об отсутствии максимальной деструкции суставов подтвержден следующим объективным методом. Значения коэффициента прогноза были ранжированы по величине в две группы: ≤0,746 и >0,746. Значение коэффициента прогноза «0,746 и менее» соответствует вероятности выявления максимальной деструкции равной 46,2%, и «более 0,746» - 91,3%), различия статистически значимы - р (Хи-квадрат Пирсона)=0,005; чувствительность=77,8%, специфичность=77,8% (табл. 4).

Для оценки точности прогностической модели построен график ROC-кривой и рассчитана площадь под кривой (AUC) (фиг. 1 - ROC-кривая соотношения чувствительность/специфичность прогноза выявления максимальной деструкции суставов при РА (площадь под кривой=0,872)). Для данной модели AUC=0,872 (р<0,001), что позволяет оценить прогностическую точность модели как высокую (таблица 5).