УСИЛИВАЮЩИЙ АГЕНТ С ВАЗОПРЕССИНПОДОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к композиции для усиления антидиуретического действия вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина, которая содержит имидафенацин. Кроме того, настоящее изобретение относится к имидафенацинсодержащей антидиуретической композиции, которая усиливает антидиуретическое действие вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина.

Уровень техники

[0002] Имидафенацин представляет собой антихолинергическое лекарственное средство, которое селективно ингибирует мускариновые рецепторы M1 и M3 и в настоящее время широко используется в качестве терапевтического препарата при неотложных позывах к мочеиспусканию, поллакиурии и неотложном недержании мочи, вызываемых гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП). Считается, что имидафенацин ингибирует выделение ацетилхолина путем антагонизма с М1 и сокращения гладких мышц мочевого пузыря путем антагонизма с М3 в мочевом пузыре, тем самым оказывая фармакологическое действие (Непатентная литература 1).

[0003] Гиперактивный мочевой пузырь, для которого доказана активность и эффективность имидафенацина, представляет собой синдром, характеризующимся неотложными позывами к мочеиспусканию в качестве основного симптома, и считается, что обычно он сочетается с поллакиурией и ноктурией (Непатентная литература 2). Кроме того, ноктурия определяется как жалоба на то, что индивидуум должен просыпаться в ночное время 1 или более раз для опорожнения мочевого пузыря, и это может быть неприятным само по себе (Непатентная литература 3).

[0004] Сообщалось, что имидафенацин уменьшает объем ночной мочи частично благодаря антидиуретическому действию через афферентные нервы мочевого пузыря. Однако механизм его действия не полностью известен (Непатентная литература 4).

[0005] Вазопрессин известен как гормон, который контролирует объем мочи. Вазопрессин представляет собой пептидм, который также называют антидиуретическим гормоном. В качестве рецептора вазопрессина известны рецепторы V1a, V1b и V2. V2-рецептор экспрессируется в собирательных протоках почки, а связывание вазопрессина с V2-рецептором способствует реабсорбции воды и затем уменьшает объем мочи (антидиуретический эффект). Таким образом, уменьшение действия вазопрессина вызывает полиурию, ночной энурез, несахарный диабет и тому подобное.

[0006] Кроме того, десмопрессин известен как агонист V2-рецептора, который проявляет вазопрессиноподобное антидиуретическое действие. Десмопрессин также является пептидом и проявляет антидиуретическое действие путем селективного связывания с V2-рецептором. Таким образом, десмопрессин в настоящее время используется в качестве терапевтического препарата при ночном энурезе и центральном несахарном диабете.

[0007] Таким образом, считается, что композиция, содержащая химическое соединение, которое усиливает антидиуретический эффект вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина, является пригодной в качестве композиции для профилактики или лечения поллакиурии, ноктурии, полиурии, ночной полиурии, ночного энуреза, несахарного диабета и тому подобного.

Список цитирования

Непатентная литература

[0008]

Непатентная литература 1: Прилагаемый документ к таблеткам URITOS 0,1 мг, таблетки URITOS 0,1 мг, пересмотренный в июне 2014 года (11-й вариант).

Непатентная литература 2: Клинические рекомендации по лечению гиперактивного мочевого пузыря, август 2005 г.

Непатентная литература 3: Клинические рекомендации по лечению ноктурии, апрель 2009

Непатентная литература 4: Японский журнал урологической хирургии, 126 (7), 1091-1098, 2013.

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0009] Проблема, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы найти композицию, которая усиливает антидиуретическое действие вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина, и разработать способ профилактики или лечения поллакиурии и ноктурии, в частности, ноктурии, вызванной ночной полиурией, с использованием этой композиции.

Решение проблемы

[0010] В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что имидафенацин усиливает антидиуретическое действие вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина, благодаря чему реализуется настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение включает в себя следующие изобретения.

[1] Фармацевтическая композиция, содержащая имидафенацин, где эта фармацевтическая композиция применяется для усиления антидиуретического действия вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина.

[2] Композиция для усиления антидиуретического действия вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина, содержащая имидафенацин.

[3] Антидиуретическая композиция, содержащая имидафенацин, где эта антидиуретическая композиция обладает действием, усиливающим антидиуретическое действие вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина.

[4] Антидиуретическая композиция, содержащая имидафенацин, где эта антидиуретическая композиция применяется с вазопрессином или агонистом V2-рецептора вазопрессина.

[5] Антидиуретическая композиция, содержащая имидафенацин и вазопрессин или агонист V2-рецептора вазопрессина.

[6] Композиция по любому из п.п. [1]-[5], где агонист V2-рецептора вазопрессина представляет собой десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль.

Полезные эффекты изобретения

[0011] В соответствии с настоящим изобретением антидиуретическое действие вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина V2 может быть усилено имидафенацином, что позволяет предотвратить или лечить поллакиурию и ноктурию, в частности, ноктурию, вызванную ночной полиурией. Кроме того, антидиуретическая композиция, содержащая имидафенацин, может быть получена на основе действия имидафенацина.

Краткое описание четрежей

[0012]

Фигура 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую антидиуретическое действие имидафенацина.

Фигура 2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую антидиуретическое действие десмопрессина.

Фигура 3 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую комбинированное действие имидафенацина и десмопрессина.

Фигура 4 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую влияние мозаваптана на антидиуретическое действие имидафенацина.

Фигура 5 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую усиливающее влияние имидафенацина на антидиуретическое действие десмопрессина.

Описание вариантов осуществления изобретения

[0013] В соответствии с настоящим изобретением, имидафенацин вводят перорально в дозе предпочтительно от 0,05 до 1,0 мг в сутки, еще более предпочтительно от 0,1 до 0,4 мг в суткм и особенно предпочтительно в дозе 0,2 мг в сутки.

[0014] В настоящем изобретении, в качестве способа введения имидафенацина, такую же дозу, как указано выше, можно вводить перорально ежедневно двумя порциями после завтрака и ужина или перорально вводить ежедневно в одно время после обеда.

[0015] В настоящем изобретении термин «агонист V2-рецептора вазопрессина» относится к химическому соединению, которое связывается с V2-рецептором, рецептором вазопрессина и индуцирует вазопрессинподобное действие (антидиуретическое действие). В настоящем изобретении особенно предпочтительным агонистом V2-рецептора вазопрессина является десмопрессин или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем описании агонист V2-рецептора вазопрессина и агонист V2-рецептора имеют одно и то же определение.

[0016] В настоящем изобретении выражение «усиление антидиуретического действия вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина» относится к состоянию, в котором антидиуретическое действие становится выше, чем при использовании только вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина.

[0017] Композиция настоящего изобретения может включать в себя любой фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, композиция настоящего изобретения может включать в себя необязательную фармацевтически приемлемую добавку. Примеры добавки могут включать вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, смазывающее вещество, покрывающий агент, краситель и осветляющий агент.

[0018] Примеры вспомогательного вещества могут включать в себя сахара, такие как лактоза и глюкоза, сахарные спирты, такие как D-сорбит и маннит, целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, и крахмалы, такие как частично прежелатинизированный крахмал и кукурузный крахмал.

[0019] Примеры разрыхлителя могут включать в себя целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза кальция, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллозу натрия и метилцеллюлоза, и кросповидон.

[0020] Примеры связующего вещества могут включать в себя целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза, желатин, поливиниловый спирт, частично омыленный продукт поливинилового спирта и поливинилпирролидон.

[0021] Примеры смазывающего вещества могут включать в себя стеариновую кислоту и ее соли металлов, тальк, гидрированное масло, легкую безводную кремниевую кислоту, гидратированный диоксид кремния и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты.

[0022] Примеры покрывающего агента могут включать в себя целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, поливинилпирролидон, стеариловый спирт, сополимер аммонийметакрилата, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, диэтиламиноацетат поливинилацеталя и сополимер метакриловой кислоты (L, S).

[0023] Примеры красителя могут включать в себя оксид титана и полуторный оксид железа.

[0024] Примеры осветляющего агента могут включать в себя карнаубский воск.

[0025] Композиция настоящего изобретения может вводиться, например, в пероральной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок, ингалятор, сироп, желе или тому подобное, или в парентеральной лекарственной форме, такой как инъекция, суппозиторий, пластырь или тому подобное.

[0026] Композиция настоящего изобретения может быть получена способом, обычным для данной области техники. Например, если композиция настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, ее можно получить способом, описанным в Международной патентной заявке WO2001/034147. Кроме того, если композиция настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, дезинтегрируемой внутри ротовой полости, ее можно получить способом, описанным в Международной патентной заявке WO2009/096559.

Примеры

[0027] Пример 1 Антидиуретическое действие имидафенацина

[0028] Способ, описанный в Watanabe et al. (Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6) осуществляли с частичной модификацией.

Самкам крыс (в возрасте от 10 до 11 недель, полученным из Charles River Laboratories Japan) внутривенно вводили (1 мл/кг) наполнитель (физиологический раствор) или имидафенацин (3, 10, 30, 100 и 300 мкг/мл) и подвергали пероральной водной нагрузке (25 мл/кг). После того, как крыс переносили в клетки Боллмана, у них собирали мочу в течение 2 часов от каждой крысы через ранее вставленный катетер, прикрепленный к верхней части мочевого пузыря крысы (8 крыс в каждой группе).

[0029] Антидиуретическое действие имидафенацина показано на Фигуре 1. Как показано на Фигуре 1, имидафенацин проявлял антидиуретическое действие дозозависимым образом. Кроме того, имидафенацин уменьшал объем мочи примерно на 50% в максимуме.

[0030] Пример 2 Антидиуретическое действие десмопрессина

[0031] Способ, описанный в Watanabe et al. (Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6) осуществляли с частичной модификацией. Самкам крыс (в возрасте от 10 до 11 недель, полученным из Charles River Laboratories Japan) внутривенно вводили (1 мл/кг) наполнитель (физиологический раствор) или десмопрессин (0,001, 0,003, 0,01, 0,03 и 0,1 мкг/мл) и подвергали пероральной водной нагрузке (25 мл/кг). После того как крыс переносили в клетки Боллмана, у них собирали мочу в течение 2 часов от каждой крысы через ранее вставленный катетер, прикрепленный к верхней части мочевого пузыря крысы (8 крыс в каждой группе).

[0032] Антидиуретическое действие десмопрессина показано на Фигуре 2. Как показано на Фигуре 2, десмопрессин проявлял антидиуретическое действие дозозависимым образом. Кроме того, десмопрессин уменьшал объем мочи примерно на 100% в максимуме.

[0033] Пример 3 Комбинированное действие имидафенацина и десмопрессина

[0034] Способ, описанный в Watanabe et al. (Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6) осуществляли с частичной модификацией. Самкам крыс (в возрасте от 10 до 11 недель, полученным из Charles River Laboratories Japan) внутривенно вводили (1 мл/кг) наполнитель (физиологический раствор), имидафенацин (10 мкг/мл), десмопрессин (0,003 мкг/мл), или имидафенацин и десмопрессин вместе, и подвергали пероральной водной нагрузке (25 мл/кг). После того как крыс переносили в клетки Боллмана, у них собирали мочу в течение 2 часов от каждой крысы через ранее вставленный катетер, прикрепленный к верхней части мочевого пузыря крысы (8 крыс в каждой группе).

[0035] Антидиуретическое действие, полученное совместным введением имидафенацина и десмопрессина, показано на Фигуре 3. Как показано на Фигуре 3, антидиуретическое действие было усилено путем совместного введения имидафенацина и десмопрессина по сравнению со случаем, когда имидафенацин или десмопрессин вводили отдельно. В настоящем изобретении впервые обнаружено, что антидиуретическое действие усиливается путем совместного введения имидафенацина и десмопрессина. Кроме того, такой усиливающий эффект является неожиданным и неожиданным заключением, учитывая, что эти препараты имеют разные механизмы действия. Кроме того, десмопрессин является аналогом вазопрессина, поэтому ожидается, что антидиуретическое действие вазопрессина также усиливается комбинацией с имидафенацином, как в случае десмопрессина.

[0036] Пример 4 Влияние мозаваптана на антидиуретическое действие имидафенацина

[0037] Способ, описанный в Watanabe et al. (Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6) осуществляли с частичной модификацией. Самкам крыс (в возрасте от 10 до 11 недель, полученным из Charles River Laboratories Japan) внутривенно вводили наполнитель (диметилформамид или физиологический раствор); мозаваптан (доза 0,1 мл/кг 30 мг/мл раствора); 3 мг/кг мозаваптана и имидафенацина (10 мкг/кг или 300 мкг/кг); 3 мг/кг мозаваптана и десмопрессина (0,003 мкг/кг или 0,1 мкг/кг); или 3 мг/кг мозаваптана, имидафенацина (10 мкг/кг или 300 мкг/кг) и десмопрессина (0,003 мкг/кг или 0,1 мкг/кг) и подвергали пероральной водной нагрузке (25 мл/кг). После того как крыс переносили в клетки Боллмана, у них собирали мочу в течение 2 часов от каждой крысы через ранее вставленный катетер, прикрепленный к верхней части мочевого пузыря крысы (8 крыс в каждой группе).

[0038] Мозаваптан представляет собой антагонист V2, который конкурирует с вазопрессином и десмопрессином и ингибирует их антидиуретическое действие. На Фигуре 4 показано ингибирующее действие мозаваптана на антидиуретическое действие имидафенацина или десмопрессина. Как показано на Фигуре 4, антидиуретическое действие имидафенацина даже при максимальной реакционной дозе 300 мкг/кг было полностью подавлено мозаваптаном. С другой стороны, хотя антидиуретическое действие десмопрессина также подавлялось мозаваптаном, антидиуретическое действие десмопрессина восстанавливалось с использованием десмопрессина при максимальной реакционной дозе 0,1 мкг/кг. Кроме того, как показано на Фигуре 5, добавление имидафенацина в дозе 300 мкг/кг дополнительно усиливало антидиуретическое действие в группе, в которой проводили совместное введение мозаваптана и 0,1 мкг/кг десмопрессина. То есть, исследование показало, что введение имидафенацина не проявляет антидиуретического действия в состоянии, когда антидиуретическое действие эндогенного вазопрессина было почти полностью подавлено мозаваптаном (Фигура 4), тогда как введение имидафенацина усиливало антидиуретическое действие в состояние, при котором антидиуретическое действие через систему вазопрессина восстанавливалось десмопрессином (Фигура 5). Эти результаты и результат, показанный на Фигуре 3 свидетельствуют о том, что система вазопрессина вовлечена в антидиуретическое действие имидафенацина, а имидафенацин проявляет антидиуретическое действие, усиливая активность вазопрессина. В настоящем изобретении впервые было обнаружено, что система вазопрессина вовлечена в антидиуретическое действие имидафенацина. Кроме того, в предыдущем сообщении (Watanabe et al 2013 Antidiuretic effect of antimuscanrinic agents in rat model depends on C-fibre afferent nerves in the bladder. BJU Int 112(1) 131-6) было показано, что имидафенацин не влияет на выделение вазопрессина у крыс, что привело к выводу, что вазопрессин не участвует в антидиуретическом действии имидафенацина. Таким образом, настоящее изобретение обладает неожиданным полезным эффектом с неожиданными результатами.

Промышленная применимость

[0039] В соответствии с настоящим изобретением ожидается, что поллакиурия и ноктурия, в частности, ноктурия, вызванная ночной полиурией, могут быть предотвращены или подвергнуты лечению путем усиления антидиуретического действия вазопрессина или агониста V2-рецептора вазопрессина с использованием имидафенацина.