Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ АНДРОГЕННОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения карбоксамид-структурированных антагонистов андрогенного рецептора, таких как N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (1A), и их ключевых промежуточных соединений, таких как 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил (V).

Предпосылки создания изобретения

Соединение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамид формулы (1A) и его производные раскрыты в WO 2011/051540, Соединение формулы (1A) и его производные являются сильными антагонистами андрогенного рецептора (АР), которые полезны в лечении рака, в частности, рака предстательной железы, и других заболеваний, при которых желателен АР-антагонизм.

WO 2011/051540 раскрывает способ получения соединения формулы (1A) через 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрильное промежуточное соединение формулы (V). Промежуточное соединение формулы (V) было получено, как показано на Схеме I:

Этот способ включает взаимодействие пинаколового эфира 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-бороновой кислоты (I) с 4-бром-2-хлорбензонитрилом (II) в реакции Сузуки с получением 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) бензонитрила формулы (III). Реакцию Сузуки осуществляли в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, и основания, такого как карбонат натрия, в растворителе THF-вода. После завершения реакции растворители отгоняли практически досуха и добавляли воду для осаждения соединения формулы (III). Выделенное соединение формулы (III) далее обрабатывали 10% раствором HCl в этаноле с получением соли 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил гидрохлорида формулы (IV), которую выделяли. В конце, получали 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил формулы (V) путем обработки соединения формулы (IV) гидроксидом натрия в растворителе вода-метанол.

Аналогичный способ получения соединения формулы (V) раскрыт в WO 2012/143599. Реакцию Сузуки осуществляли в растворителе THF-толуол-вода и также использовали катализатор фазового переноса (TBAB). Выделение соединения формулы (III) осуществляли добавлением воды и дистилляцией выделенной органической фазы практически досуха, с последующим добавлением этанола и фильтрованием кристаллического продукта. Выделенное соединение формулы (III) обрабатывали 10% раствором HCl в этаноле с получением соединения формулы (IV). Это соединение растворяли в метаноле для обработки активированным углем и целитом. Часть метанола отгоняли и добавляли воду и 50% раствор NaOH. После завершения реакции метанол отгоняли и добавляли воду для осаждения соединения формулы (V). Суммарный выход от всех трех стадий составил 84,5%.

Указанные выше способы имеют несколько недостатков. Количество дорогостоящего катализатора бис(трифенил фосфин)палладий(II) хлорида, необходимого для эффективного осуществления реакции Сузуки, очень высокое около 5 моль-%. Использование этанольного раствора HCl является нецелесообразным, и обработка для выделения продукта в этом способе является очень сложной из-за множества дистилляций досуха, поскольку такие процедуры трудно осуществлять в больших масштабах. Более того, несколько выделений делают процесс трудоемким и снижают выход.

Таким образом, существует потребность в более практичном и экономичном способе, который подходит для получения промежуточных соединений, таких как соединение формулы (V), в большом масштабе.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединение формулы (V) может быть получено с использованием более практичного и экономичного способа и пригодного для использования в больших масштабах. В частности, можно значительно уменьшить количество дорогостоящего палладиевого катализатора и избежать трудоемких стадий дистилляции, а также использования этанольного раствора HCl. Кроме того, уменьшается количество стадий выделения, что даст более высокий выход. Также существенно снижены уровни палладиевых остатков, обнаруженных в конечном продукте.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V),

включающий стадии

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

b) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

c) добавления основания для нейтрализации смеси; и

d) выделения соединения формулы (V).

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)

,

включающий стадии

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;

b) выделения ацетонитрильной фазы;

c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;

d) выделения осажденного 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

e) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

f) добавления основания для нейтрализации смеси;

g) добавления воды к смеси; и

h) выделения осажденного соединения формулы (V).

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)

,

включающий стадии

a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

b) добавления основания для нейтрализации смеси;

c) выделения осажденного соединения формулы (V).

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила формулы (V)

,

включающий стадии

a) обработки 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

b) добавления основания для нейтрализации смеси;

c) добавления воды к смеси; и

d) выделения осажденного соединения формулы (V).

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (V) в получении соединения формулы (1A), где соединение формулы (V) получают в соответствии с любым из способов, описанных выше.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

,

включающий стадии

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

,

включающий стадии

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;

b)выделения ацетонитрильной фазы;

c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;

d) выделения осажденного соединения формулы (III).

В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (III) в получении соединения формулы (1A), где соединение формулы (III) получают в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Подробное описание изобретения

Термин ʺмоль-% Pd(OAc)₂ʺ, используемый в настоящей заявке, относится к указанному в процентах количеству катализатора Pd(OAc)₂ (в молях), используемому на стадии реакции, по отношению к количеству исходного соединения (в молях). Например, если 0,005 моль Pd(OAc)₂ используют на 1 моль бром-2-хлорбензонитрила на стадии реакция a), то моль-% Pd(OAc)₂, используемого на стадии a), составляет (0,005/1) × 100 моль-%=0,5 моль-%.

Таутомерия: Поскольку атом водорода пиразольного кольца может существовать в таутомерном равновесии между 1- и 2-положением, специалисту в данной области будет понятно, что формулы и химические названия, раскрытые в настоящей заявке, включающие атом водорода в пиразольном кольце, включают таутомер соответствующего соединения. Например, химическое название, такое как ʺ2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрилʺ, и соответствующая формула (V) включает таутомер соединения, а именно ʺ2-хлор-4-(1H-пиразол-5-ил)бензонитрилʺ.

В соответствии с настоящим изобретением, 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрил формулы (V)

получают путем

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода с образованием 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

b) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

c) добавления основания для нейтрализации смеси; и

d) выделения соединения формулы (V).

В соответствии с настоящим изобретением, в частности, 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил) бензонитрил формулы (V)

получают путем

a) взаимодействия 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

с 4-бром-2-хлорбензонитрилом формулы (II)

при повышенной температуре в присутствии Pd(OAc)₂, трифенилфосфина и основания в растворителе ацетонитрил-вода;

b) выделения ацетонитрильной фазы;

c) добавления воды к охлажденной ацетонитрильной фазе;

d) выделения осажденного 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила формулы (III)

e) обработки соединения формулы (III) каталитическим количеством HCl в метанольном растворителе;

f) добавления основания для нейтрализации смеси;

g) добавления воды к смеси; и

h) выделения осажденного соединения формулы (V).

Было обнаружено, что при замене растворителя на стадии a) на смесь ацетонитрил-вода и катализатора на Pd(OAc)₂ и трифенилфосфин количество дорогостоящего Pd катализатора может быть существенно уменьшено. В частности, количество Pd(OAc)₂ на количество 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II), которое необходимо для эффективного осуществления реакция Сузуки, составляет всего лишь от около 0,5 до около 2 моль-%, предпочтительно от около 0,6 до около 0,8 моль-%. Кроме того, после завершения реакции Сузуки растворитель ацетонитрил-вода образует две отдельные жидкие фазы, и выделение соединения формулы (III) из ацетонитрильной фазы происходит легко без необходимости каких-либо стадий дистилляции.

Соединения формулы (I) и (II) являются коммерчески доступными, или они могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Для осуществления реакции Сузуки смесь ацетонитрила, воды, основания и 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II) сначала можно кипятить с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 15-60 минут, например, около 30 минут. Реакцию предпочтительно осуществляют под потокои азота. Таким образом, воздух удаляют, например, путем кипячения с обратным холодильником, и заменяют азотом. В растворителе ацетонитрил-вода отношение ацетонитрила к воде обычно составляет от около 25:75 до около 75:25, предпочтительно от около 35:65 до около 65:35, более предпочтительно от около 40:60 до около 60:40, например, 50:50, по объему. Основание представляет собой подходящее неорганическое основание, предпочтительно карбонат калия.

Смесь затем соответствующим образом охлаждают до 60-70°C и добавляют Pd(OAc)₂ и трифенилфосфин. Молярное отношение Pd(OAc)₂ к трифенилфосфину для использования в этом споосбе составляет, соответственно, примерно 1:3. Количество Pd(OAc)₂ в расчете на количества 4-бром-2-хлорбензонитрила формулы (II) обычно составляет от около 0,5 до около 2 моль-%, предпочтительно от около 0,6 до около 0,8 моль-%. Соединение формулы (I) можно растворить в ацетонитриле и медленно, например, в течение 0,5 часа добавлять к смеси. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре от около 60 до около 75°C, предпочтительно при 70±3°C, в течение периода времени, достаточного для завершения реакции, обычно от около 1 до около 5 часов, например, в течение 2 часов. Образуются отдельные фазы воды и ацетонитрила, и водную фазу можно удалить из смеси соответствующим образом при температуре 65-70°C. На этой стадии к выделенной ацетонитрильной фазе можно добавить основание, такое как аммиачная вода (25%), для предотвращения возможного отсоединения тетрагидропиранильного кольца от соединения формулы (III). Затем можно осуществить осаждение соединения формулы (III) путем охлаждения смеси, например, до 20±5°C, и постепенного добавления воды к охлажденной смеси. Количество добавляемой воды составляет, соответственно, около 80-120%, например, около 100%, в расчете на объем ацетонитрильного растворителя. Смесь перемешивают при 20±5°C в течение некоторого периода времени для полного осаждения соединения формулы (III), например, в течение примерно 6-24 часов. Можно осуществить выделение осажденного продукта, например, путем фильтрования и промывку смесью ацетонитрил-вода и сушку, например, при пониженном давлении при около 50-60°C.

Кроме того, было обнаружено, что преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (V) можно осуществлять в одном реакторе без выделения соединения формулы (IV). Нет необходимости в стадиях дистилляции, и способ может быть осуществлен с использованием только каталитического количества 30% водного раствора HCl, что намного более практично, чем использование этанольного раствора HCl. Выделение соединения формулы (V) является простым, и способ в целом обеспечивает улучшенный выход.

Преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (V) можно осуществить путем смешивания соединения формулы (III), метанола и небольшого количества 30% раствора HCl (водный раствор) соответствующим образом при пониженной температуре, такой как 0-15°C, например 10±3°C. Количество HCl может составлять от около 0,05 до около 0,1, например, 0,08 мольных эквивалентов на один моль соединения формулы (III). Смесь перемешивают при вышеуказанной температуре в течение периода времени, необходимого для того, чтобы произошло отсоединение тетрагидропиранильного кольца, такого как 0,5-5 часов, например, в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют основание, например, аммиачную воду (25%) при вышеуказанной температуре. После этого постепенно добавляют воду, например, при 10-20°C и смесь перемешивают, например, в течение 6-24 часов. Количество добавляемой воды подходяще составляет около 30-50%, например, 35-40% в расчете на объем метанольного растворителя. Осаждение соединения формулы (V) можно осуществить путем охлаждения смеси, например, до около 0-5°C и перемешивания при этой температуре в течение времени, достаточного для завершения осаждения, подходяще от около 1 до около 8 часов, например, от около 3 до около 5 часов. Осажденный продукт можно выделить, например, путем фильтрации с промывкой смесью 3:1 холодная вода:метанол и сушкой, например, при пониженном давлении при температуре 50-60°C.

Соединение формулы (1A) можно получить из соединения формулы (V), например, с использованием способов, описанных в WO 2011/051540 и WO 2012/143599. Например, в соответствии с одним вариантом осуществления, способ получения соединения формулы (1A) включает стадии

i) взаимодействия соединения формулы (V)

с соединением формулы (VI)

с получением соединения формулы (VII);

j) взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII)

с получением соединения формулы (IX); и

k) восстановления соединения формулы (IX) с получением соединения формулы (1A).

Реакцию на стадии i) можно осуществить, например, с использованием условий реакции Мицунобу, например, при комнатной температуре в присутствии трифенилфосфина и DIAD (диизопропил азодикарбоксилата) в подходящем растворителе, например, THF или EtOAc, с последующим снятием Boc защиты путем обработки при помощи HCl и в конце основанием, таким как NaOH.

Реакцию стадии j) можно осуществить при комнатной температуре в присутствии подходящей системы активирующего и связывающего вещества, такой как комбинация DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) и безводного HOBt (1-гидрокси-бензотриазол) в подходящем растворителе, например, DCM. В качестве альтернативы, можно использовать HOBt, HBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N´,N´-тетраметилуроний гексафторфосфат). Альтернативно, комбинацию DIPEA и T3P (циклический ангидрид 1-пропанофосфоновой кислоты) можно использовать в качестве системы активирующего и связывающего вещества.

Реакцию стадии k) можно осуществить при комнатной температуре путем обработки соединения формулы (IX) восстановителем, например, борогидридом натрия в подходящем растворителе, например, этаноле, с последующей обработкой смеси водным раствором HCl.

Изобретение далее проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1. Получение 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола формулы (I)

1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол (5 кг), THF (7,0 л) и толуол (28 л) смешивали при комнатной температуре (комн.темп.) в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0°C, по каплям добавляли n-BuLi (17,9 кг, 1,42 M в гексане) при 0-5°C в течение 2-3 часов и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа. По каплям добавляли триизопропилборат (6,8 кг) при 0-5°C в течение 45 минут. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1-2 часов. В смесь при комнатной температуре порциями добавляли пинакол (3,88 кг) в течение 20-30 минут, с последующим перемешиванием в течение 45 минут. Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли уксусную кислоту (3,9 кг) в течение 30 минут при 0-5°C. Смесь доводили до комнатной температуры и поддерживали при этой температуре в течение 12-14 часов. Смесь затем охлаждали до 0°C и по каплям добавляли воду (20 л) при 0-5°C в течение 30 минут. Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Водный слой отделяли и экстрагировали толуолом (20 л). Объединенный органический слой промывали 10% раствором NaHCO₃ (22 л), затем водой (20 л). Органический слой концентрировали при пониженном давлении при температуре ниже 60°C. Полученное неочищенное соединение затем подвергали перегонке с гептаном (7 л). К полученному остатку добавляли гептан (5 л) и смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1-2 часов. Твердое вещество затем фильтровали, промывали холодным гептаном (5 л) и сушили при 25-30°C в течение 2-3 часов. Выход 6,2 кг (67.8%), ВЭЖХ чистота 99,8.

Пример 2. Получение 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила (III)

Загружали ацетонитрил (50 мл), воду (50 мл), карбонат калия * H₂O (21,7 г, 2,07 экв.) и 4-бром-2-хлорбензонитрил (II) (14,0 г, 1,00 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 0,5 часа. Смесь охлаждали до 60-70°C в защитной атмосфере азота. Под защитным слоем азота добавляли ацетат палладия(II) Pd(OAc)₂ (0,10 г, 0,007 экв.) и трифенилфосфин (0,40 г, 0024 экв.). 1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (I) (21.0 г, 1.17 экв.) растворяли в ацетонитриле (30 мл). Воздух откачивали под вакуумом и заменяли азотом. Этот раствор добавляли к реакционной смеси в течение примерно 0,5 часа при 70±3°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 70±3°C. Водную фазу отделяли и удаляли из реакционной смеси при 65-70°C. К реакционной смеси добавляли 2 мл аммиачной воды (25%) и смесь затем охлаждали до 20±5°C. Постепенно добавляли воду (80 мл) при 20±5°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20±5°C. Кристаллический продукт фильтровали и промывали дважды смесью ацетонитрил:вода 1:1 (20 мл). Продукт сушили при пониженном давлении при 50-60°C. Выход 17,18 г (92,3%). ВЭЖХ-чистота 99,8%.

Пример 3. Получение 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила (V)

Загружали 2-хлор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрил (III) (10,0 г, 1,00 экв.) и метанол (40 мл). Добавляли 30% раствор HCl (0,3 мл, 0,08 экв.) при 10±3°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 10±3°C. Добавляли аммиачную воду (25%) (3,0 мл, 1,1 экв.) при 10±5°C. Постепенно добавляли воду (15 мл) при 10-20°C. Смесь перемешивали в течение ночи при 20±5°C. Смесь затем охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение 4 часов при 0-5°C. Кристаллический продукт фильтровали и промывали смесью холодная вода:метанол 3:1 (30 мл) и сушили при 50-60°C. Выход 6,78 г (95,8%). ВЭЖХ-чистота 99,7%.

Пример 4. Получение (S)-4-(1-(2-аминопропил)-1H-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (VII)

15 г (73,7 ммоль) 2-хлор-4-(1H-пиразол-3-ил)бензонитрила (V), 26,5 г (151 ммоль) (S)-трет-бутил-1-гидрокси пропан-2-илкарбамата (VI), трифенилфосфин (39,6 г, 151 ммоль) и 84 мл EtOAc помещали в реакционный сосуд в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 10±5°C. Добавляли DIAD (29,7 мл, 151 ммоль) равномерно в течение 4 часов при перемешивании, поддерживая температуру при 10±10°C. Смесь нагревали до 20±5°C и перемешивали в течение ночи. Добавляли по каплям концентрированную HCl (31,1 мл, 295 ммоль) в течение 10-30 минут при перемешивании, поддерживая температуру при 30±5°C. Смесь перемешивали при 45±5°C до завершения реакции. Добавляли воду (82,5 мл) и температуру доводили до 35±5°C. Затем добавляли DCM (105 мл) и смесь энергично перемешивали в течение по меньшей мере 1 минуты и оставляли на 10 минут для разделения слоев. Органический слой выделяли и промывали 60 мл теплой воды. Водные фазы объединяли и промывали при помощи 75 мл DCM. После этого к водной фазе добавляли 75 мл DCM и 19,3 мл (125 ммоль) 25% раствора аммония (NH₄OH). Уровень pH устанавливали выше 9 путем добавления 50% раствора NaOH и смесь перемешивали при 40±5°C до завершения реакции. Уровень pH устанавливали выше 9 путем добавления 50% раствора NaOH. Раствор фильтровали через целит при 35°C, слои разделяли и выделяли органическую фазу. DCM отгоняли при нормальном давлении до тех пор, пока не осталось 25 мл раствора. Добавляли 2-пропанол (4,65 мл) и температуру доводили до около 50°C. Затем добавляли 90 мл N-гептана в течение 1 часа. В раствор вносили затравку, когда было добавлено примерно 22 мл N-гептана. Смесь охлаждали до 0±5°C в течение 6 часов и затем перемешивали в течение ночи. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали N-гептаном (30 мл) и сушили под вакуумом при 50°C. Выход 81,8%.

Пример 5. Получение 3-ацетил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (VIII)

3-Ацетил-1H-пиразол-5-карбоксилат (5 г, 29,7 ммоль), воду (30 мл) и гидроксид натрия 48% (2,83 мл, 52,0 ммоль) осторожно добавляли в реакционный сосуд. Смесь нагревали до 60-65°C и перемешивали до завершения реакции. Смесь затем охлаждали до 50°C. 30% Раствор HCl (2,83 мл, 26,8 ммоль) добавляли при 50°C в течение 1 часа и в смесь вносили затравку по завершении добавления HCl. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли 30% раствор HCl (2,451 мл, 23,19 ммоль) при 50°C в течение 3 часов с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 минут. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали водой (5 мл) и затем метанолом (2,5 мл) и сушили под вакуумом при 60°C. Выход 92,8%.

Пример 6. Получение (S)-5-ацетил-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IX)

6,80 г (44,1 ммоль) 3-ацетил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (VIII), DCM (76 мл), 10,33 г (38,3 ммоль) (S)-4-(1-(2-аминопропил)-1H-пиразол-3-ил)-2-хлорбензонитрила (VII) и DIPEA (18,04 мл, 104 ммоль) помещали в реакционную колбу в атмосфере азота при около 20°C. Смесь охлаждали до 5°C. Затем добавляли в течение 2 часов 28,2 мл (49,9 ммоль) T3P (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты) в EtOAc (50%) при энергичном перемешивании при около 10°C. Смесь перемешивали при 10±3°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли этанол (30 мл). Примерно 70 мл DCM затем отгоняли при около 60°C и в смесь вносили затравку при около 60°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут при этой температуре. Смесь воды (40 мл), 0,75 мл 30% раствора HCl воде и этанола (10 мл) затем добавляли в течение примерно 2 часов с последующим перемешиванием при 60±5°C в течение примерно 2 часов. Смесь охлаждали до 5-10°C в течение 4 часов с последующим перемешиванием при этой температуре в течение ночи. Осажденный продукт выделяли путем фильтрации, промывали при помощи 2 × 30 мл воды и 1 × 20 мл этанола и сушили под вакуумом при 60°C в течение ночи. Выход 87,5%.

Пример 7. Получение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IA)

100 мг (0,25 ммоль) (S)-5-ацетил-N-(1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (IX) и 5 мл EtOH помещали в реакционную колбу и медленно добавляли 19 мг (0,5 ммоль) боргидрида натрия в виде суспензии в EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи до завершения реакции. Добавляли по каплям 0,5 мл воды и 1 мл 0,5 M раствора HCl. Раствор упаривали досуха и добавляли 20 мл DCM. Смесь промывали при помощи 10 мл 1 M раствора NaHCO₃ и 10 мл воды с последующей сушкой над Na₂SO₄. После фильтрации и упаривания получали 76 мг продукта. Выход 76%.