Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ПОСЛЕ ВЫПОЛНЕНИЯ ТРАНСЪЮГУЛЯРНОГО ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ПОРТОСИСТЕМНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается прогнозирования риска развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде у больных циррозом печени после выполнения трансъюгулярного внутрипеченочного порто системного шунтирования (TIPS).

По данным Всемирной организации здравоохранения и различных компетентных по данному вопросу авторов, в последнее десятилетие отмечается неуклонный рост числа пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями печени, включая цирроз печени, в том числе вирусной этиологии. Данное заболевание склонно к необратимому прогрессированию и сопровождается развитием таких осложнений, как печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и портальная гипертензия, приводящая к развитию кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка, имеющих жизнеугрожающий характер и приводящих к летальному исходу в более, чем половине наблюдений (см. Хоронько Ю.В., Саркисов А.Э., Косовцев Е.В. и др. Лечение варикозных пищеводно-желудочных кровотечений при портальной гипертензии цирротического генеза: последовательность эффективных мероприятий. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова, 2017. - Т. 12. - №3. - С. 24-28). Консервативному излечиванию данные осложнения, как и само основное заболевание, не подвластны, а единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени. В последние годы трансплантологическая служба в нашей стране претерпела существенные изменения в пользу прогрессивного развития, однако, несмотря на это, лист ожидания остается переполненным пациентами, ожидающими своей очереди на пересадку печени. При таком положении дел остаются актуальными поиски альтернативных методов лечения, способных продлить жизнь данной категории больных, улучшив ее качество. На сегодняшний день единственным вне конкурентным способом хирургического лечения портальной гипертензии остается операция трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS). Как любое хирургическое вмешательство, операция TIPS имеет свои недостатки, выражающиеся в возможности развития послеоперационных осложнений, к которым относят дисфункции шунта, повторные кровотечения и прогрессирование энцефалопатии. Среди дисфункций шунта отмечают миграцию стента или его стеноз, которые встречаются в 18-78%, а также тромбоз шунта, диагностируемый в 10-15% наблюдений (см. Сапронова Н.Г., Ерошенко О.Л., Лукаш Ю.В. и др. Оценка изменений портальной гемодинамики у пациентов до и после портосистемного шунтирования. Успехи современной науки, 2016. - Т. 6. - №10. - С. 97-101; см. Ефанов М.Г., Бакулин И.Г. и др. TIPS. Когда? Кому? Зачем? Эффективная фармакотерапия, 2014. - №43. - С. 76-81). Следует отметить, что у подавляющего большинства пациентов с циррозом печени имеют место гипокоагуляционные расстройства гемостаза, на фоне которых выявление тромбоза шунта зачастую является некоторой неожиданностью. Проведенные исследования различных авторов доказали необходимость более тщательного и глубокого изучения свертывающей системы крови путем расширения арсенала лабораторных методов исследования (см. Сапронова Н.Г., Шлык И.Ф., Светова Э.В., Иващенко А.В. Изменение системы гемостаза у пациентов с циррозом печени, перенесших операцию трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Медицинский вестник Юга России, 2017. - №2 (Приложение). - С. 430-431; см. Куркина И.А., Маевская М.В., Силаев Б.В., Ивашкин В.Т. Гиперкоагуляционный синдром у больных циррозом печени. Гепатология, 2014. - Т. 24. - №6. - С. 36-44). Однако, одного этого недостаточно, так как констатирование факта наличия тромботического осложнения не позволяет его предотвратить и профилактировать.

Актуальность проблемы тромбозов портосистемных шунтов, исходом которых является рецидив жизнеугрожающего варикозного пищеводно-желудочного кровотечения, все чаще подтверждается данными литературы последних лет. Так, группой авторов было доказано, что развивающийся в организме больного циррозом печени тромбогеморрагический синдром не может быть выявлен существующими «базисными» методами оценки системы гемостаза, которые дают лишь фрагментарную информацию, которая не позволяет судить о состоянии системы гемостаза у больных циррозом печени как единой системы, функционирующей комплексно и неразрывно внутри своих звеньев. Было определено, что используемый в лабораторной диагностике «глобальный» тест оценки гемостаза - тест «Тромбодинамика» - позволяет выявлять возможные

тромбогеморрагические риски в послеоперационном периоде, что определяет прогностическую значимость определяемых данным методом параметров (см. Сапронова Н.Г., Шлык И.Ф., Светова Э.В., Иващенко А.В. Изменение системы гемостаза у пациентов с циррозом печени, перенесших операцию трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Медицинский вестник Юга России. 2017. - №2 (Приложение). - С. 430-431; см. Шатохин Ю.В., Шлык И.Ф., Снежко И.В., Шатохина О.Н., Простов И.И. и др. Новый метод исследования гемостаза - Тромбодинамика (обзор литературы). Оптимизация диагностики и лечения заболеваний системы крови: материалы межрегиональной научно-практической конференции гематологов с международным участием. - Ростов-на-Дону: РостГМУ, 2017. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=32583545, ссылка активна на 25.07.2019).

Исследование «базисных» параметров свертывающей системы крови в динамике в предоперационном периоде перед выполнением операции TIPS, а именно - активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, с), протромбинового времени (ПТВ, с), Международное нормализованное отношение (протромбиновый коэффициент) MHO, уровня фибриногена (г/л), Д-димера (нг/мл в единицах FEU, Fibrinogen Estimating Units) и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК, мг/100 мл), - показывает, что наиболее значимые изменения отмечаются в значениях Д-димера, являющегося продуктом деградации фибрина и предиктором тромботических осложнений. Кроме того, определяется существенное увеличение концентрации РФМК в первые 2 недели после проведения гемостатических мероприятий в сравнении с изначальными значениями. Динамика РФМК коррелирует с динамикой Д-димера, что подтверждает диагностическую значимость этих тестов при прогнозировании тромботических осложнений (см. Хоронько Ю.В., Саркисов А.Э., Косовцев Е.В., Мирошниченко Р.Н. Лечение варикозных пищеводно-желудочных кровотечений при портальной гипертензии цирротического генеза: последовательность эффективных мероприятий. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2017. - Т. 12, №3. - С. 24-28).

В последнее десятилетие было предложено большое количество прогностических параметров, клинических и биохимических, для изучаемой категории пациентов, - все они позволяют оценивать риски прогрессирования хронической печеночной недостаточности, не оценивая состояние свертывающей системы крови.

Из патентных источников, оценивающих систему гемостаза, известен «Способ раннего прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости» (см. Патент RU 2367350 С1, опубл. 20.09.2009, бюл. №26), основанный на определении MHO и исследовании кровотока. Проводят исследование методом лазерной доплеровской флоуметрии на передней поверхности в средней трети голени, с помощью которого определяют максимальную амплитуду колебаний миогенного, нейрогенного и дыхательного компонентов. При значении коэффициента Т<0,40 прогнозируют развитие тромбоэмболических осложнений. Данный способ имеет некоторые недостатки, в частности - не учитывается состояние системы фибринолиза, а также речь идет о прогнозе тромбоэмболических осложнений в системе легочной артерии и ее ветвей, являющихся следствием тромбообразования в венах нижних конечностей, исключая другие возможные локализации и причины.

Известен метод генетического лабораторного анализа - обнаружение мутации гена ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 (SERPINE1), отвечающего за недостаточное растворение кровяных сгустков, наличие которой позволяет объяснить ранее необъяснимые случаи тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов. Для проведения обследования делают забор венозной крови после 12 часов голодания, применяется метод полимеразной цепной реакции с применением рестрикционного анализа. Данный метод является достаточно точным, однако для его проведения требуется дорогостоящее оборудование и специально обученный персонал, невозможность быстрого проведения индивидуального анализа полученных данных (результаты исследования можно получить не ранее, чем через 3 дня), а также тот факт, что этот метод позволяет оценивать только одну из нескольких возможных причин тромбообразования, не учитывая иные факторы у конкретного больного.

Наиболее близким к предлагаемому является способ определения риска развития гиперкоагуляции у больных с портальной гипертензией цирротического генеза после проведения портосистемного шунтирования (см. Патент RU 2665118 С1, опубл. 28.08.2018, бюл. №25). Способ используется для прогнозирования исхода трансъюгулярных интрапеченочных портосистемных шунтирующих хирургических вмешательств у больных с портальной гипертензией цирротического генеза. Сущность способа заключается в следующем: у больных с портальной гипертензией цирротического генеза определяют определенные данные и показатели: сроки, прошедшие после констатации последних перенесенных пациентом пищеводно-желудочных кровотечений; класс тяжести цирроза печени по Child-Turcotte-Pugh; параметры теста «Тромбодинамика» (скорость формирования кровяного сгустка, задержка роста кровяного сгустка, начальная скорость роста кровяного сгустка, стационарная скорость роста кровяного сгустка, размер сгустка через 30 мин, плотность сгустка, время появления спонтанных сгустков); уровень Д-димера; уровень РФМК; проводят триплексное сканирование сосудов портальной зоны, при котором определяют линейную скорость кровотока в воротной вене, гепатопетальный или гепатофугальный характер кровотока в воротной вене, ее диаметр, скорость кровотока в шунте после трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования. Полученные данные оценивают в баллах. Если суммарное количество баллов составляет менее 5 или 5, то пациента относят в группу риска А (риск развития гиперкоагуляции отсутствует), 6-10 баллов - в группу риска В (риск умеренный), 11-15 баллов - в группу риска С (риск высокий). Использование способа обеспечивает рациональное планирование лечения изучаемой группы больных с учетом риска развития гиперкоагулции, что позволяет улучшить отдаленные результаты портосистемного шунтирования (TIPS). Недостатками данного способа являются: большое количество оцениваемых показателей, требующее выполнения и клинических, и лабораторных методов исследования, а также тщательного анализа анамнеза заболевания, что занимает некоторое время как для обследования больного, так и для определения группы риска.

Задачей заявляемого нами изобретения является улучшение результатов оперативного лечения больных циррозом печени, осложненным портальной гипертензией, которым было выполнено портосистемное шунтирующее хирургическое вмешательство (операция TIPS).

Способ прогнозирования риска развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде у больных циррозом печени после выполнения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования основан на применении дискриминантного метода статистического анализа, где в качестве независимых предикторов использована выбранная совокупность 4 лабораторных показателей системы гемостаза (два из теста «Тромбодинамика» - размер сгустка через 30 минут и наличие спонтанных сгустков, и два из коагулограммы - MHO и протромбиновое время).

Техническим результатом нашего изобретения является разработка простого и удобного в использовании способа, позволяющего улучшить возможности и повысить точность прогнозирования тромботических осложнений у пациентов с портальной гипертензией цирротического генеза в послеоперационном периоде.

Технический результат достигается тем, что на вторые сутки после операции после выполнения пациенту оперативного лечения в объеме TIPS проводят лабораторное обследование с определением MHO, протромбинового времени, размера сгустка через 30 минут и наличия спонтанных сгустков, затем определяют вес классификации риска отсутствия тромбоза в послеоперационном периоде - Y1 и риска развития тромбоза шунта - Y2 по формулам:

Y1=В01+(В11*Х1)+(В21*Х2)+(В31*Х3)+(В41*Х4), где

В01 - константа модели для группы с отсутствием риска развития тромбоза шунта, равная - 147, 127,

В11=33,088, В21=3,344, В31=0,174, В41=-13,602 - коэффициенты для формулы расчета веса классификации принадлежности пациента к группе без прогнозируемого образования тромба в шунте,

X1 - значение предиктора MHO, в условных единицах,

Х2 - значение предиктора протромбинового времени, в секундах,

Х3 - значение предиктора размер сгустка через 30 минут, в мкм,

Х4 - значение предиктора наличие спонтанных сгустков: 0 - при отсутствии спонтанных сгустков, 1 - при наличии спонтанных сгустков;

Y2=В02+В12*Х1+В22*Х2+В32*Х3+В42*Х4, где

В02 - константа модели для группы с риском развития тромбоза шунта, равная - 201,737,

В12=42,484, В22=3,966, В32=0,194, В42=-8,626 - коэффициенты для формулы расчета веса классификации принадлежности пациента к группе с образованием тромба в шунте,

X1 - значение предиктора МНО, в условных единицах,

Х2 - значение предиктора протромбинового времени,в секундах,

Х3 - значение предиктора размер сгустка через 30 минут, в мкм,

Х4 - значение предиктора наличие спонтанных сгустков: 0 - при отсутствии спонтанных сгустков, 1 - при наличии спонтанных сгустков, при значении Y1>Y2 прогнозируют отсутствие риска развития тромбоза шунта у пациента в послеоперационном периоде, при Y1<Y2 - прогнозируют высокий риск развития послеоперационного тромбоза шунта у пациента.

Новизна изобретения заключается в том, что нами была разработана математическая формула, позволяющая прогнозировать тромботические осложнения у пациентов с портальной гипертензией цирротического генеза в послеоперационном периоде после выполнения TIPS. В доступных источниках информации России и зарубежных стран не обнаружено аналогичных предлагаемому способов прогноза исхода оперативного лечения у данной группы пациентов после выполнения трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования (TIPS).

Способ осуществляется следующим образом.

После выполнения оперативного лечения в объеме трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования (TIPS) на вторые сутки после операции пациенту проводят комплексное лабораторное обследование, включающее в себя оценку «базисных» (коагулограмма) и «глобальных» (тест «Тромбодинамика») тестов гемостаза.

Применяя стандартные методы дискриминантного анализа, с использованием сертифицированного программного обеспечения (Statistica 6.1, StatSoft, США), нами был проведен анализ значений всех показателей коагулограммы и теста «Тромбодинамика», в ходе которого были определены и выбраны наиболее статистически достоверные и значимые предикторы (показатели лабораторных тестов), которые имеют прогностическое значение. К ним мы отнесли: среди показателей теста «Тромбодинамика» - размер сгустка через 30 минут, время появления спонтанных сгустков (в интерпритации наличия или отсутствия спонтанных сгустков); среди показателей коагулограммы - MHO и протромбиновое время.

В приведенной ниже таблице показана статистическая значимость выделенных нами четырех лабораторных показателей.

Как видно из Таблицы 1, уровни значимости всех представленных показателей имеют значение, меньшее 0,05, что можно расценивать как положительный результат и высокий уровень «полезности» этих показателей для прогнозирования осложнений. Учитывая полученную нами информацию о наиболее статистически значимых показателях теста «Тромбодинамика» и коагулограммы, мы сформировали четырехпольную таблицу (см. Таблица 2), в которой прогноз тромботических осложнений в послеоперационном периоде сопоставляется с результатами реальных клинических наблюдений за исследуемыми нами пациентами.

Как видно из Таблицы 2, точность прогноза диагностической модели составляет 93,55%, а ее чувствительность - 80%. Пограничные значения канонических значений модели лежат в интервале от -1 до -2, данная ситуация интерпретируется таким образом, что модель способна прогнозировать как возникновение, так и отсутствие тромботических осложнений у пациента.

В ходе проведенного математического анализа нами были получены следующие значения функций классификации модели (Таблица 3), позволяющие рассчитать прогноз принадлежности пациента к группе риска с возможным развитием тромбоза шунта в послеоперационном периоде и без такового.

Следующая математическая функция - веса классификации - используется для дискриминантного анализа и зависит от количества изучаемых групп. В нашем случае таких групп две - с вероятным тромбозом шунта в послеоперационном периоде и без него. Для каждой из этих групп производится расчет веса классификации по одной из двух аналогичных формул с использованием полученных раннее значений функций классификации:

1) Вес классификации принадлежности пациента к группе без прогнозируемого образования тромба в шунте (Y1):

Y1=В01+В11*Х1+В21*Х2+В31*Х3+В41*Х4, где

- Y1 - вес классификации для принадлежности пациента к группе без прогнозируемого образования тромба в шунте,

- В01 - константа модели для группы 1 (отсутствие тромба), равная - 147,127,

- B11 (33,088), B21 (3,344), B31 (0,174), B41 (-13,602) - функции классификации для формулы расчета веса классификации принадлежности пациента к группе без прогнозируемого образования тромба в шунте,

- X1 - значение предиктора MHO (в условных единицах),

- Х2 - значение предиктора протромбинового времени (в секундах),

- Х3 - значение предиктора размер сгустка через 30 минут (в мкм),

- Х4 - значение предиктора наличие спонтанных сгустков (0 - при отсутствии спонтанных сгустков, 1 - при наличии спонтанных сгустков);

1) Вес классификации принадлежности пациента к группе с прогнозированным образованием тромба в шунте (Y2):

Y2=В02+В12*Х1+В22*Х2+В32*Х3+В42*Х4, где

- Y2 - вес классификации принадлежности пациента к группе с образованием тромба в шунте,

- В02 - константа модели для группы 2 (наличие тромба), равная -201,737,

- В12 (42,484), В22 (3,966), В32 (0,194), В42 (-8,626) - функции классификации для формулы расчета веса классификации принадлежности пациента к группе с образованием тромба в шунте,

- X1 - значение предиктора MHO (в условных единицах),

- Х2 - значение предиктора протромбинового времени (в секундах),

- Х3 - значение предиктора размер сгустка через 30 минут (в мкм),

- Х4 - значение предиктора наличие спонтанных сгустков (0 - при отсутствии спонтанных сгустков, 1 - при наличии спонтанных сгустков).

Прогноз наличия или отсутствия тромбоза шунта в послеоперационном периоде определяется в пользу большего значения, полученного при расчетах по обеим формулам. При значении весов классификации Y1>Y2 делается прогноз об отсутствии тромбоза шунта у пациента (вероятность тромбоза менее 50%), при Y1<Y2 - прогноз о высокой вероятности (более 50%) послеоперационного тромбоза у пациента.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1

Пациент Б., мужчина 62 лет, поступил в клинику с диагнозом «Основной: Цирроз печени, вирусный гепатит В. Синдром портальной гипертензии. Хроническая печеночная недостаточность класса В по Child-Turcotte-Pugh. Варикозное расширение вен пищевода 2 степени. Состояние после кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода.

Сопутствующие: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 2 функциональный класс, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь 2 стадия, 2 степень, риск 4, хронический калькулезный холецистит. Болеет около двух лет, впервые обратился за медицинской помощью с жалобами на тяжесть в правом подреберье, чувство вздутия живота, периодически возникающую тошноту, слабость. Дважды отмечалось пищеводно-желудочное кровотечение, больному было выполнено эндоскопическое лигирование варикозных вен пищевода. Пациент поступил в плановом порядке для выполнения операции TIPS. В плане предоперационного обследования больному было выполнено лабораторное исследование системы гемостаза в объеме коагулограммы (были отмечены гипокоагуляционные сдвиги) и теста «Тромбодинамика» (изменение в показателях размера сгустка и времени появления спонтанных сгустков). Значения интересующих нас показателей приведены в нижеследующей Таблице 4.

Имеющиеся значения показателей подставляем в предложенные нами формулы:

1) Y1=-147,127+(33,088*1,35)+(3,344*18)+(0,174*1382)+(-13,602*1)=-147,127+44,67+60,192+240,468+-13,602=184,601.

2) Y2=-201,737+(42,484*1,35)+(3,966*18)+(0,194*1382)+(-8,626*1)=-201,737+57,35+71,388+268,108+-8,626=186,483.

Как видно по результатам расчета, значение Y2 (186,483)>Y1 (184,601), что говорит о прогнозе высокой вероятности (более 50%) послеоперационного тромбоза шунта.

Спустя полгода после операции пациент поступил повторно с вновь возникшим кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, что в послеоперационном периоде может рассматриваться как клиническая манифестация нарушения проходимости установленного шунта, что и было подтверждено проведенным лабораторно-инструментальным исследованием, в ходе которого у больного был диагностирован тромбоз шунта.

Клинический пример 2

Больная Б., женщина 46 лет. Диагноз: Основной - Цирроз печени, вирусный гепатит С.Синдром портальной гипертензии. Хроническая печеночная недостаточность класса В по Child-Turcotte-Pugh. Варикозное расширение вен пищевода 2 степени. Спленомегалия, гиперспленизм. Печеночная энцефалопатия тип С 2 ст. Сопутствующий - Хронический билиарнозависимый панкреатит, желчно-каменная болезнь. Болеет в течение 8 лет. В течение последних четырех лет отмечает жалобы на боли в поясничной области и эпигастрии. Дважды за период болезни были зафиксированы эпизоды пищеводно-желудочного кровотечения, три года назад пациентке было выполнено эндоскопическое лигирование вен пищевода.

Больная поступила в клинику в плановом порядке для выполнения операции TIPS. В результате выполненного лабораторного исследования системы гемостаза в объеме коагулограммы (были отмечены гипокоагуляционные сдвиги) и теста «Тромбодинамика» (выявлены изменения в показателях скорость, начальная скорость, стационарная скорость, размера сгустка и времени появления спонтанных сгустков). Значения интересующих нас показателей приведены в нижеследующей Таблице 6:

Имеющиеся значения показателей подставляем в предложенные нами формулы:

1) Y1=-147,127+(33,088*1,15)+(3,344*14,8)+(0,174*1332)+(-13,602*1)=-147,127+38,0512+49,49+231,768+-13,602=158,58.

2) Y2=-201,737+(42,484*1,15)+(3,966*14,8)+(0,194*1332)+(-8,626*1)=-201,737+48,8566+58,6968+258,408+-8,626=155,5984.

Как видно по результатам расчета, значение Y2 (169,323)<Y1 (189,489), что позволяет сделать прогноз об отсутствии тромбоза шунта у пациента (вероятность тромбоза менее 50%) в послеоперационном периоде. Пациентка наблюдалась в послеоперационном периоде, спустя 6 месяцев после операции ей было выполнено повторное клинико-лабораторное обследование, в ходе которого была зарегистрирована полная проходимость портосистемного шунта, а также не было отмечено как-либо существенных сдвигов в значениях показателей параметров коагулограммы и теста «Тромбодинамика».

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что он позволяет с высокой точностью прогнозировать риск развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде у больных циррозом печени после выполнения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS).

Заявляемый способ апробирован в клинической практике, зарекомендовал себя как простой, удобный, быстрый и информативный, и может быть рекомендован к использованию в хирургических стационарах, где выполняются операции порто-кавального шунтирования.