Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЛОСТИ РТА И ГЛОТКИ

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении плоскоклеточного рака полости рта и глотки путем лучевого воздействия.

Известен способ повышения эффективности лучевой терапии опухолей головы и шеи, описанный в работе Sewit Teckie с соавторами 2016. Авторы ретроспективно оценили результаты и побочные эффекты лучевого лечения больных опухолями головы и шеи в режиме гипофракционирования, в том числе и ультрагипофракционирования с подведением 8 Гр за фракцию. В исследование включено 48 пациентов со средним сроком наблюдения от 6 до 54,3 мес. Средние дозы составили 30 Гр за 5 фракций, тогда как в 20 случаях разовая очаговая доза (РОД) была 8 Гр. Общий ответ на лечение составил 79%. Одногодичный локорегионарный контроль достигал 50%. Многофакторный анализ показал, что локорегионарный контроль был выше при подведении доз ионизирующего излучения в РОД 6 Гр (р=0.04). Полный ответ на облучение также был достоверно связан с лучшей выживаемостью больных (р=0.01).

При этом побочные эффекты не были более выражены даже при облучении в РОД 8 Гр. Таким образом, исследователи подчеркивают положительную роль гипофракционирования (разовая очаговая доза 6Гр и более) в лечении больных опухолями головы и шеи и предлагают проведение дальнейших научных изысканий в этом направлении.

За прототип принят способ лучевого лечения больных раком головы и шеи, указанный в отечественных и мировых рекомендациях - курс дистанционной лучевой терапии в РОД 2,2 Гр × 1 р/сут ежедневно по 5-6 дневной рабочей неделе до суммарной очаговой дозы (СОД) 66 Гр (NCCN Ver. 2, 2018; Клинические рекомендации ассоциации онкологов России, 2017, Eisbruch A., Harris J., Garden A.S. et al. Multi-institutional trial of accelerated hypofractionated intensity-modulated radiation therapy for early stage oropharyngeal cancer (RTOG 00-22). Int. J. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - V. 76: 1333-1338).

Всем пациентам (n=69) проводилось только лучевое лечение без лекарственной модификации. Авторы указывают на достаточно высокую эффективность лучевого лечения в режиме нетрадиционного фракционирования (облучение в РОД 2,2 Гр по 5-дневной рабочей неделе до СОД 66 Гр). 2-летний локорегионарный контроль составил 91%. В то же время максимально выраженные лучевые реакции в процессе лечения не превышали 2 ст. RTOG в виде эпителиита (24%0, дерматита (12%) и эзофагита (19%). В течение 6 месяцев у 55% пациентов наблюдалась ксеростомия 2 ст., однако через 2 года этот процент снизился до 16.

Таким образом, предложенная схема лечения продемонстрировала относительно высокий локальный противоопухолевый эффект за счет агрессивного воздействия двух агентов (цисплатин, ионизирующее излучение) на опухолевые клетки. В то же время эффективность лечения не всегда оказывалась недостаточной.

Перечень сокращений, условных обозначений и единиц:

GTV - видимый объем опухоли;

CTV - клинический объем мишени;

CTV1 - клинический объем высокого риска (опухоль + область потенциального микроскопического ее распространения);

CTV2 - клинический объем низкого риска (локорегионарная область пораженных структур и неизмененных регионарных лимфоузлов);

PTV - планируемый объем опухоли;

PTV1 - соответствующий планируемый объем мишени - для подведения радикальных доз излучения (68Гр);

PTV2 - соответствующий планируемый объем мишени - для подведения профилактических доз излучения (50 Гр).

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа лечения с повышенной эффективностью в виде большей степени регрессии первичной опухоли, подавления субклинических диссеминированных метастазов за счет оптимального режима сочетанного лучевого и лекарственного воздействия на опухоль.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как и в известном способе проводят лучевую терапию в режиме нетрадиционного фракционирования.

Особенностью заявляемого способа является то, что с 1 по 35 день проводят лучевую терапию с разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно по 5-дневной рабочей неделе до суммарной очаговой дозы 50 Гр на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы CTV2/PTV2, после чего, ежедневно, в течение последующих 3 дней, проводят дополнительное облучение объема опухоли GTV/CTV1/PTV1 с разовой очаговой дозой 6 Гр до суммарной очаговой дозы 68 Гр.

С первого дня опухолевые клетки подвергают воздействию дозы излучения, необходимой для их разрушения и гибели (2 Гр). Усиление противоопухолевого воздействия после подведения СОД 50 Гр достигается за счет локального наращивания РОД до 6 Гр до СОД 68 Гр. Указанная доза облучения является допустимой для сохранения жизнеспособности нормальных клеток (с учетом предшествующего режима классического фракционирования по 2 Гр × 1р/сут). Кроме того, смещение более агрессивного режима облучения на вторую половину курса лучевой терапии позволяет рассчитывать как на преодоление потенциальной радиорезистентности оставшихся к этому времени опухолевых клеток, так и на меньшую выраженность лучевых реакций за счет частичной адаптации нормальных тканей. В результате подведения вначале ионизирующего излучения в режиме РОД 2 Гр имеет место повреждение опухолевых клеток различной степени - летальное и сублетальное. При этом разрушающему лучевому воздействию в первую очередь подвергаются наиболее активные опухолевые клетки, способные к метастазированию. В то же время менее активные опухолевые клетки переходят в суб- и потенциально летальное состояние. На устойчивые к облучению клетки опухоли оказывают более эффективное воздействие крупные фракции по 6 Гр в конце курса лучевой терапии. Также при гипофракционировании в РОД 6 Гр возникает абскопальный эффект, что позволяет рассчитывать на системное противоопухолевое воздействие на возможно существующие клинически неопределяемые очаги опухоли вне области облучения.

Такая методика лучевого лечения со снижением СОД до 68 Гр и сокращением общей длительности лечения до 5,5 недель приводит к повышению противоопухолевого эффекта вкупе со снижением риска развития системных побочных эффектов лечения.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и иллюстрацией, на которой изображена схема лучевого лечения.

Способ осуществляют следующим образом (см. схему):

Лучевая терапия: 1-й - 35-й день - Лучевая терапия в РОД 2 Гр × 1 раз в сутки по 5-дневной рабочей неделе на локорегионарную область пораженных структур, включая регионарные лимфоколлекторы CTV2/PTV2 до СОД 50 Гр.

З6-й - 38-й день - Лучевая терапия в РОД 6Гр × 1 раз в сутки на область опухолевого поражения GTV/CTV1/PTV1 до СОД 68Гр.

Заявляемый способ с успехом апробирован для лечения больных с местнораспространенным опухолевым поражением орофарингеальной области: плоскоклеточным раком слизистой полости рта и глотки.

Пример 1.

Больная Ю. 57 лет поступила с диагнозом: Рак носоглотки усT2N1M0 III ст. Состояние после 4-х курсов химиотерапии. Частичный ответ.

Из анамнеза: В мае 2017 отметила появление узла на шее слева. Проведено обследование по месту жительства, в результате которого установлен диагноз метастаз без выявленного первичного очага. В рамках дообследования установлен и морфологически подтвержден настоящий диагноз. Гистологическое исследование от 24.07.2017: морфологическая картина умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака. По месту жительства с 14.08.2017 по 02.11.2017 г. проведено 4 курса ПХТ по схеме PF (Цисплатин 150 мг+5-Фторурацил 2000 мг) с одновременным проведением таргетной терапии: введение цетуксимаба в стартовой дозе 800 мг, с последующими введениями поддерживающих доз 500 мг (СД 7300 мг). При контрольном обследовании констатирован частичный ответ опухоли. Пациентка самостоятельно обратилась в МНИОИ, где на консилиуме было рекомендовано проведение лучевой терапии по радикальной программе. Госпитализирована в отделение лучевой терапии для проведения лучевого лечения.

При осмотре - асимметрии головы и шеи нет. Акт глотания не нарушен. При осмотре через рот (задняя риноскопия): в области свода носоглотки определяется опухолевое образование смешанной формы роста с экзофитным компонентом 2×1 см. На шее с обеих сторон без явной очаговой патологии.

Эндоскопия: При осмотре: носовые ходы свободны, раковины анатомичны, хоаны не сужены. Слизистая носоглотки гладкая. Мягкое небо эластично, небные миндалины не увеличены. Корень языка эластичен, подвижен. Надгортанник обычной формы и размеров. По задней стенке носоглотки определяется мелкобугристая опухолевая инфильтрация на площади 2,0×1,0 см. Все элементы гортани сохранены, четко визуализируются. Обе 1/2 гортани подвижны, голосовые складки полностью смыкаются при фонации. Подскладочный отдел свободен. Грушевидные синусы свободны. Заключение: с-r задней стенки носооглотки.

МРТ с контрастным усилением: MP-сигнал от области свода носоглотки повышен по Т2 и Т2 в режиме жироподавления. Данный участок измененного MP-сигнала не имеет четких контуров и не демонстрирует масс-эффекта, при динамическом внутривенном контрастировании в его проекции определяется незначительно интенсивное, диффузно неоднородное и не имеющее четких контуров депонирование контрастного вещества (KB): приблизительные общие размеры данной зоны 3,7×1,3×3,0 см. MP-признаки инвазии опухоли в левые отделы полости носа (верхний носовой ход), что также определяется при внутривенном контрастировании. Единичный глубокий шейный лимфоузел слева имеет овоидную форму, нечеткие контуры, неоднородную структуру, размерами 2,6 см × 2,0 см, интенсивно накапливает КВ. Сосуды шеи слева интактны. Глубокие шейные лимфоузлы справа имеют овоидную форму, четкие контуры, относительно однородную структуру, поперечник их по 0,3 см. Парауюгулярно и в нижнечелюстной области с обеих сторон определяются единичные лимфатические узлы, поперечник их от 0,25 см до 0,7 см. При внутривенном контрастировании они не депонируют КВ.

УЗИ: Щитовидная железа расположена типично, подвижна при глотании. Контур ровный четкий. Правая доля размерами 25×18×46 мм. Перешеек до 4,5 мм. Левая доля размерами 19×18×43 мм. Очаговых образований не выявлено. Кровоток не усилен. В верхней трети шеи слева определяется единичный измененный лимфоузел размерами 3×2 см, с усиленным кровотоком. По ходу сосудов шеи справа увеличенные и измененные лимфоузлы не определяются. Заключение: эхографическая картина измененного лимфоузла шеи слева.

Проведен 38-дневный курс лучевой терапии по приведенной выше схеме до СОД 68 Гр на область первичной опухоли и метастатического поражения, а также до СОД 50 Гр на локорегионарную область носоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи Ib-V групп с обеих сторон. На момент завершения лечения клинически отмечена резорбция опухоли.

Лечение проведено с 12-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита II ст. СТС АЕ 4 версии выраженности со стороны слизистой глотки, дерматита I ст. СТС АЕ 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.

Больная выписана под наблюдение по месту жительства.

При контрольном обследовании через 2 месяца - без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. СТС АЕ 4 версии. Оставлена под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 12 месяцев.

Пример 2.

Больной Л., 67 лет, поступил с диагнозом: Рак носоглотки III ст. cT3N0M0.

Из анамнеза: С 2015 года отмечал периодическое нарушение носового дыхания, частые ангины (более 2 раз в год). С июня 2017 года по август 2017 перенес 3 эпизода ангины, проводилась антибиотическая, противовоспалительная, патогенетическая терапия с положительным эффектом. С октября 2017 года отметил появление заложенности левого уха. Наблюдался у ЛОР врача по месту жительства. В ноябре 2017 года обратился в ГКБ по месту жительства, где был установлен диагноз - левосторонний экссудативный средний отит. Проводилась консервативная терапия без эффекта. В рамках дифференциальной диагностики выполнена компьютерная томография и диагностировано образование носоглотки. В результате гистологического исследования биоптата из образования верифицирован назофарингеальный низкодифференцированный плоскоклеточный рак.

Самостоятельно обратился в МНИОИ им П.А. Герцена, где после обследования установлен настоящий диагноз, а также выраженную сопутствующую патологию, на консилиуме рекомендовано проведение лучевой терапии по радикальной программе. Госпитализирован в отделение лучевой терапии.

Гистологическое исследование от 24.12.2017 - морфологическая картина низкодифференцированного плоскоклеточного назофарингеального рака с выраженной лимфоидной инфильтрацией.

При осмотре - Асимметрии лица и шеи нет. Мимические пробы выполняет удовлетворительно. Речь хриплая, разборчивая. Язык обычной окраски и влажности. Дыхание через нос свободное. При осмотре через рот (задняя риноскопия) в своде носоглотки преимущественно слева определяется опухоль смешанного характера роста с экзофитным компонентом 3×2,5 см, перекрывающая просвет хоан слева. В в/3 шеи с обеих сторон определяются единичные узлы плотно-эластической консистенции до 1,0 см в диаметре, подвижные относительно окружающих тканей.

Эндоскопия: При осмотре: носовые ходы слева полностью обтурированы опухолью, справа свободны - раковины анатомичны, хоаны не сужены. Мягкое небо эластично, небные миндалины не увеличены. Корень языка эластичен, подвижен. Надгортанник обычной формы и размеров. Обе 1/2 гортани подвижны, голосовые складки полностью смыкаются при фонации. Подскладочный отдел свободен. В левых отделах носоглотки определяется крупнобугристая контактно кровоточивая опухоль, занимающая свод и левые отделы носоглотки, размерами 3×3 см. Заключение: с-r носоглотки.

МРТ головы и шеи с внутривенным контрастным усилением: По левой заднебоковой стенке носоглотки определяется зона неправильной формы с относительно четкими контурами размерами 25×30×50 мм, интенсивно накапливающая контрастный препарат в раннюю артериальную фазу контрастирования, распространяющаяся на трубный валик, с деструкцией медиальной стенки левой верхнечелюстной пазухи и частичным ее вовлечением. Определяются единичные лимфоузлы вдоль сосудов верхней трети с обеих сторон до 11×16 мм, визуально не изменены. Придаточные пазухи носа воздушны, в правой верхнечелюстной пазухе по нижней стенке отмечается утолщение слизистой оболочки до 7 мм (реактивные изменения). Заключение: МРТ-картина образования носоглотки.

УЗИ шеи: Щитовидная железа расположена типично, подвижна при глотании. Контур ровный. Правая доля размерами 20×15×22 мм. Перешеек 3 мм, левая доля 17×15×30 мм. С четкими ровными контурами, однородной структуры, васкуляризация не усилена, узловые образования не определяются. При исследовании шеи слева в в/трети (II гр. л/у) - определяется гиперплазированный л/у размерами 14×9 мм. Других очаговых образований в мягких тканях шеи и подчелюстных областях не выявлено. При исследовании брюшной области печень не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры, внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь не визуализируется. Поджелудочная железа не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры. Вирсунгов проток не расширен. Заключение: Эхографическая картина гиперплазированного л/у шеи слева.

Проведен курс лучевой терапии по приведенной выше схеме до СОД 68Гр на область первичной опухоли и до СОД50Гр на локорегионарную область носоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи II-IV групп с обеих сторон.

Лечение проведено с 14-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита III ст. СТС АЕ 4 версии выраженности со стороны слизистых полости рта и глотки и дерматита I ст. СТС АЕ 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.

Больная выписана под наблюдение по месту жительства.

При контрольном обследовании через 2 месяца - без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. СТС АЕ 4 версии. Оставлен под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 10 месяцев.

Использование предложенного способа в клинике позволяет более надежно достичь излечения больного с минимальными побочными эффектами в отличие от известных схем лучевой терапии.