Результат интеллектуальной деятельности: Средство для нормализации состояния органов желудочно-кишечного тракта при влиянии хеликобактер пилори

Предполагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении заболеваний, ассоциированных с хеликобактер пилори (HP) путем противовоспалительного, антибактериального и противоопухолевого действия.

Актуальность данного изобретения состоит в том, что данные заболевания широко распространены в популяции.

Инфицированность населения HP достигает почти 60% (1). Заражение HP чаще всего происходит в детском возрасте. Доказана его связь с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и ДНК, со злокачественными опухолями желудка. На сегодняшний день HP в большинстве случаев лечат приемом антибиотиков (2).

Лечение состояний, ассоциированных с HP проводят антибактериальными средствами, ингибиторами протонной помпы, противоязвенными препаратами.

В частности, используют антибиотик из группы макролидов кларитромицин (3). Белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, этаноле, ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 747,96. Активен в отношении многих микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточных (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum), грамположительных - Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., и грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Helicobacter pylori), некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, микобактерий (Mycobacterium avium complex, включающий Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellular). Применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - эрадикация HP в составе комбинированной терапии. При лечении HP назначают по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. Применяют в комбинации с двумя другими антибиотиками: амоксициллином и метронидазолом.

Данный препарат имеет целый ряд противопоказаний, что ограничивает его применение. А именно: гиперчувствительность (в т.ч. к эритромицину и другим макролидам), порфирия, одновременный прием цизаприда, пимозида, астемизола, терфенадина. Также имеются ограничения к применению: почечная и/или печеночная недостаточность, новорожденные.

Применение при беременности и кормлении грудью. При беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода при отсутствии альтернативной подходящей терапии (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Если беременность наступила в период лечения кларитромицином, пациентка должна быть предупреждена о возможном риске для плода.

Кроме того, имеется большое количество побочных действий антибиотика Кларитромицин.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, страх, инсомния, ночные кошмары, шум в ушах, изменение вкуса; редко - дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация, спутанность сознания; в единичных случаях - потеря слуха, проходящая после отмены ЛС; имеются сообщения о редких случаях парестезии.

Со стороны органов ЖКТ: нарушение функций ЖКТ (тошнота, рвота, гастралгия/дискомфорт в животе, диарея), стоматит, глоссит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха; редко - псевдомембранозный энтероколит; имеются сообщения о редких случаях развития гепатита; в исключительных случаях наблюдалась печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко - тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния), лейкопения; крайне редко - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, в т.ч. желудочковая пароксизмальная тахикардия, трепетание/мерцание желудочков.

Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о редких случаях увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови, развитии интерстициального нефрита, почечной недостаточности.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса - Джонсона), анафилактоидные реакции.

Прочие: развитие устойчивости микроорганизмов; в редких случаях - гипогликемия (на фоне лечения пероральными гипогликемическими средствами и инсулином).

Амоксициллин - антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия (4). Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. К амоксициллину устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу.

В комбинации с метронидазолом проявляет активность в отношении HP. Полагают, что амоксициллин ингибирует развитие резистентности HP к метронидазолу.

Недостатками данного препарата является большое количество побочных эффектов и противопоказаний, к которым относится инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, тяжелые инфекции ЖКТ, сопровождающиеся диареей или рвотой, респираторные вирусные инфекции, аллергический диатез, бронхиальная астма, сенная лихорадка, повышенная чувствительность к пенициллинам и/или цефалоспоринам. Для применения в комбинации с метронидазолом: заболевания нервной системы; нарушения кроветворения, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз; повышенная чувствительность к производным нитроимидазола. Для применения в комбинации с клавулановой кислотой: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой. Побочные действия данного препарата представлены следующими состояниями. Аллергические реакции: крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит; редко - лихорадка, боли в суставах, эозинофилия; в единичных случаях - анафилактический шок.

Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием: возможно развитие суперинфекций (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма).

При длительном применении в высоких дозах: головокружение, атаксия, спутанность сознания, депрессия, периферические невропатии, судороги.

Преимущественно при применении в комбинации с метронидазолом: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боли в эпигастрии, глоссит, стоматит; редко -гепатит, псевдомембранозный колит, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), интерстициальный нефрит, нарушения гемопоэза.

Преимущественно при применении в комбинации с клавулановой кислотой: холестатическая желтуха, гепатит; редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит.

Включение в прием метронидазола - противопротозойного и противомикробного препарата - дает более полный эффект при лечении состояний, ассоциированных с HP (5). Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis. Giardia intestinalis, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroidcs spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacleroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens), и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении HP. Применяется при лечении заболеваний, ассоциированных с HP в дозировке 500 мг 2 раза в сутки 10-14 дней.

Данный препарат имеет следующие противопоказания, ограничивающие применение: лейкопения (в т.ч. в анамнезе); органические поражения ЦНС (в т.ч. Эпилепсия); печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз); беременность (I триместр); период лактации; повышенная чувствительность. Побочные действия:

Со стороны пищеварительной системы: диарея, анорексия, тошнота, рвота, кишечная колика, запоры, металлический привкус во рту, сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, головная боль, судороги, галлюцинации, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка, артралгии.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, кандидоз, окрашивание мочи в красно-коричневый цвет.

Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на ЭКГ.

Используют также омепразол - представитель группы блокаторов протонной помпы - для эрадикации HP (6). Омепразол представляет собой белый или не совсем белый кристаллический порошок. Является слабым основанием, устойчивость зависит от рН: подвергается быстрой деградации в кислой среде, относительно стабилен в щелочной. Молекулярная масса - 713,12. Омепразол является слабым основанием, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует фермент H⁺, К⁺-АТФазу (протонный насос). Омепразол оказывает дозозависимое действие на заключительный этап синтеза соляной кислоты и ингибирует как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты в желудке, независимо от природы раздражителя. Омепразол при ежедневном приеме внутрь обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты. Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. Омепразол обладает бактерицидным эффектом на Helicobacter pylori in vitro. Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что, в свою очередь, снижает вероятность развития таких осложнений, как кровотечения. Ряд побочных действий вещества Омепразол ограничивает его широкое применение. Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (например лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипонатриемия; частота неизвестна - гипомагниемия (тяжелая гипомагниемия может привести к гипокальциемии); гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.

Со стороны психики: нечасто - бессонница; редко - возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение четкости зрения. В отдельных случаях у пациентов в критическом состоянии, получивших в/в инъекции омепразола, особенно в высоких дозах, сообщалось о необратимых нарушениях зрения, но наличие причинно-следственной связи установлено не было.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе; редко - сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ, микроскопический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит (с желтухой или без); очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - кожная форма красной волчанки подострого течения.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - перелом бедра, костей запястья и позвонков; редко- артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, периферические отеки; редко - повышенная потливость.

Сообщалось о случаях образования желудочных гландулярных кист во время длительного лечения ингибиторами протонного насоса (является следствием ингибирования секреции соляной кислоты и носит доброкачественный обратимый характер). (5)

Известен также для лечения ЖКТ препарат Де-нол, принятый за ближайший аналог. Де-нол - противоязвенный препарат, содержащий в своем составе висмута трикалия дицитрат (7). Обладает бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori, а также противовоспалительным и вяжущим действием. В кислой среде желудка образует нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, а также образуются хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Увеличивая синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов, повышает устойчивость слизистой оболочки ЖКТ к воздействию пепсина, хлороводородной (соляной) кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена. Обладает меньшим количеством побочных эффектов и противопоказаний в сравнении с препаратами из группы антибиотиков.

Противопоказаниями являются выраженное нарушение функции почек, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к висмута трикалия дицитрату.

Побочные действия со стороны пищеварительной системы: возможны транзиторные эффекты - тошнота, рвота, учащение стула, запор. Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд. Со стороны ЦНС: при длительном применении в высоких дозах - энцефалопатия, связанная с накоплением висмута в ЦНС.

Назначают препарат по 1 табл. 4 раза в день курсами. В монотерапии оказывает недостаточно эффективное положительное влияние на заболевания, ассоциированные с HP. Срок ремиссии обычно не превышает 6 месяцев.

Задачами данного изобретения являются исключение побочных действий, увеличение срока ремиссии, сокращение длительности приема препарата.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является включение в состав средства ресвератрола, экстракта брокколи, сульфорофана, дигидрокверцетина и фосфолипидов, т.е. получение препарата с практически без побочных эффектов, обеспечивающем больший срок ремиссии (1-2 года) и сокращение длительности приема препарата. Следует отметить, что апробация средства выявила дополнительный эффект при лечении заболеваний молочных желез, простаты и печени по той же схеме.

Данные задачи решены за счет противоопухолевого, антибактериального, противовоспалительного свойств сульфорофана, антиоксидантного свойства дигидрокверцитина и противовоспалительного и антиоксидантного эффектов ресвератрола.

Комбинация компонентов в сочетании: ресвератрола, экстракта брокколи, сульфорафана, дигидрокверцитина, эссенциальных фосфолипидов, позволяет достичь эрадикации HP в течение 10-24 дней, с быстрым исчезновением симптомов поражения органов ЖКТ при практически минимальном объеме побочных эффектов от приема препарата.

Средство для нормализации состояния органов желудочно-кишечного тракта при влиянии хеликобактер пилори, заключающееся в том, что в качестве целевых компонентов содержит ресвератрол, сульфорофан, экстракт брокколи, дигидрокверцитин и эссенциальные фосфолипиды при количественном соотношении на 1000 мг:

- ресвератрол - 25-600

- экстракт брокколи - 312,19 -250

- дигидрогкверцетин - 5-50

- эссенциальные фосфолипиды - 657,5-37,5

- сульфорофан - 0,31 - 62,5

Средство апробировано на 53 больных в течение двух лет.

Предлагаемые ингредиенты включены в состав препарата в сухом веществе.

Ресвератрол - природный фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями в качестве защитной реакции против паразитов, таких как бактерии или грибы

Сульфорафан - органическое соединение растительного происхождения, обладающее противораковым и антибактериальным эффектами. Сульфорафан образуется в результате гидролиза из глюкорафанина, который находится в овощах семейства капустных, таких как брокколи, капуста, цветная капуста, кольраби, кресс-салат и др. Наиболее богаты глюкорафанином побеги брокколи и цветной капусты.

Дигидрокверцетин, известный в Америке и Европе также как «Таксифолин», относится к антиоксидантам натурального происхождения, или биофлавоноидам. Содержится в большом количестве в комлевой части сибирской лиственницы или даурской лиственницы

По молекулярному строению и функциям дигидрокверцетин близок кверцетину и рутину, но превосходит их по фармакобиологической активности.

Фосфолипиды - главный липидный компонент клеточных мембран. Они сопутствуют жирам в пище и служат источником фосфорной кислоты, необходимой для жизни человека.

Фосфолипиды являются важной частью клеточных мембран. Они обеспечивают текучие и пластические свойства мембран клеток и клеточных органоидов, в то время как холестерин обеспечивает жесткость и стабильность мембран. Как фосфолипиды, так и холестерин часто входят в состав липопротеидов клеточных мембран, но имеются в мембранах и в свободном, не связанном с белками состоянии. Соотношение холестерин/фосфолипиды в основном и определяет текучесть либо жесткость клеточной мембраны.

Фосфолипиды участвуют в транспорте жиров, жирных кислот и холестерина. Между плазмой и эритроцитами происходит обмен фосфолипидами, которые играют важнейшую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды. Будучи более гидрофильными, чем холестерин, благодаря наличию в молекуле остатков фосфорной кислоты, фосфолипиды являются своеобразными «растворителями» для холестерина и других высоко гидрофобных соединений. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе липопротеидов плазмы крови наряду с молекулярным весом липопротеидов (ЛПВП, ЛПНП или ЛПОНП) предопределяет степень растворимости холестерина и его атерогенные свойства. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе желчи предопределяет степень литогенности желчи - степень склонности к выпадению холестериновых желчных камней.

Фосфолипиды замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (фермента, разрушающего коллаген).

Производные фосфолипидов инозитол 1,4,5-трифосфат и диацилглицерол - важнейшие внутриклеточные вторичные мессенджеры.

Экстракт брокколи - Согласно новейшим данным, эта разновидность капусты была получена путем гибридизации на северо-востоке Средиземноморья в VI-V веках до н. э. На протяжении столетий спаржевая капуста была мало известна за пределами Италии. Экстракт брокколи выступает кладовой витаминов и минералов. Таким образом, это средство служит дополнительным источником индол-3-карбинола, а, кроме того, полисахаридов. В рассматриваемом экстракте содержится очень большое количество весьма ценных для человеческого организма веществ в виде бета-каротина, тиамина, рибофлавина, ниацина, аскорбиновой кислоты, лютеина, липоевой кислоты, изотиоцианата, токоферола, селена, минералов, витамина С и биофлавоноидов. Содержится, помимо всего прочего, и достаточно высокий уровень растительных активных химических соединений в форме глюкозинолатов. Они могут усваиваться организмом как изотиоцианаты, которые, как это общеизвестно, выступают мощными антиканцерогенами. Основным изотиоцианатом брокколи является сульфорафан, обладающий многими преимуществами в форме высокой биологической доступности и низкой токсичности.

Предлагаемое средство получают следующим образом: перемешивают эссенциальные фосфолипиды с дигидрокверцитином в v-образном смесителе, далее вводят в полученную смесь порошок ресвератрола, перемешивают, затем добавляют экстракт брокколи, перемешивают и подают полученную смесь на капсулирование либо таблетирование

Примеры получения препарата:

1. - ресвератрол - 25 мг;

- экстракт брокколи - 312,19 - 312,5 мг;

- сульфорофан - 0,31 мг;

- дигидрогкверцетин - 5 мг;

- эссенциальные фосфолипиды - 657.5 мг.

2. - ресвератрол - 600 мг;

- экстракт брокколи -250,0 мг;

- сульфорофан - 62,5 мг;

- дигидрогкверцетин - 50 мг;

- эссенциальные фосфолипиды - 37.5 мг.

Пациента М., 62 лет, беспокоили боли в эпигастральной области, тяжесть, преимущественно после приема пищи, а также «голодные» боли. Неоднократно проходит лечение гастрита, ассоциированного с HP. Перед приемом препарата получен положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) кала на HP. Препарат назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Спустя три недели от начала приема боли прекратились, результаты ПЦР кала на HP через 1 и 3 месяца отрицательные. Период наблюдения за состоянием данного пациента составил 12 месяцев. По результатам наблюдения рецидива не отмечено.

Пациентка Ч, 52 лет, до начала приема препарата отмечала схваткообразные боли в левом подреберье возникающие независимо от приема пищи, нестабильный стул, неприятный запах изо рта. ПЦР кала на обнаружение HP до начала лечения положительный. Препарат назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 10 дней. Положительную динамику самочувствия пациентка отметила уже через одну неделю от начала приема препарата. Спустя один и три месяца от начала лечения ПЦР кала на обнаружение HP показал отрицательный результат. Боли практически прекратились, возникают лишь при погрешностях в питании, запах изо рта исчез, стул нормализовался. Состояние сохраняется в течение 12 месяцев наблюдения.

Пациент Е., 32 лет, предъявлял жалобы на боли в животе, преимущественно в эпигастральной области, нестабильный стул, ощущение тяжести в правом подреберье после приема пищи. В 2017 г. проходил курс лечения эрозивного гастрита, ассоциированного с HP. До лечения данным препаратом проведен дыхательный тест на HP, результата положительный. Препарат назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Боли уменьшились спустя две недели от начала приема препарата, исчезли совсем - спустя три недели от начала приема. Стул восстановился через 2 недели приема препарата. Повторный дыхательный тест, проведенный по окончании курса лечения, показал отрицательный результат. В период наблюдения в течение 6 месяцев жалобы не возобновлялись.

Пациенка К., 48 лет, неоднократно проходила курс лечения гастрита, колита, ассоциированного с HP, панкреатита и холецистита. На момент начала приема препарата предъявляла жалобы на боли в верхнем отделе живота, тошноту, отрыжку кислым, нестабильный нерегулярный стул, периодические запоры. ПНР кала на обнаружение HP до начала лечения положительный. Препарат назначен в дозировке по 3 капсулы (1200 мг) 2 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения 4 недели. Положительную динамику самочувствия пациентка отметила уже через 10 дней от начала приема препарата: уменьшились боли в животе, стул нормализовался до ежедневного и оформленного. Полное отсутствие болей и тошноты пациентка отметила через 4 недели от начала приема препарата, отрыжка уменьшилась значительно. Спустя один и три месяца от начала лечения ПЦР кала на обнаружение HP показал отрицательный результат.

Список литературы:

1. Cave D.R. // Gastroenterology. - 1997 - Vol 113. - P. - 9-14.

2. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, Perl TM, Auwaerter PG, Bolon MK, Fish DN, Napolitano LM, Sawyer RG, Slain D, Steinberg JP, Weinstein RA. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health SystPharm. 2013 Feb 1;70(3):195-283.

3. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_l759.htm

4. https://healm.mail.ru/drug/amoksitsillin/

5. https://healm.mail.ni/drug/metronidazol_ 1 /

6. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_l680.htm

7. https://health.mail.ru/drug/de_nol/