Стабильные ветеринарные антигельминтные композиции

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном изобретении описаны стабильные ветеринарные антигельминтные композиции. Более конкретно, описаны стабильные композиции, содержащие по меньшей мере один макроциклический лактон и левамизол в качестве активных антигельминтных агентов, также возможно по меньшей мере с одним антигельминтным средством класса бензимидазолов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заболевания, вызываемые паразитами, приводят к серьезным экономическим потерям в сельском хозяйстве.

Как правило, традиционные ветеринарные продукты, используемые для борьбы с внутренними паразитами, изготавливали для перорального применения: обычно их продавали в виде жидких пероральных лекарственных форм. В связи с необходимостью повышения эффективности сельского хозяйства и сведения к минимуму трудовых затрат и усилий по уходу за животными, наблюдается тенденция к замене традиционных жидких пероральных лекарственных форм на продукты, применяемые местно, обычно называемые продуктами «для нанесения поливом (pour-on)» или «для капельного нанесения (spot-on)». Эти продукты наносят на участок кожи животного, например, на спину животного, обычно в виде спрея, и находящиеся в составе продукта соединения действуют путем переноса активного ингредиента или активных ингредиентов через кожу и в организм животного. Процесс изготовления таких продуктов требует решения многих проблем, включая:

(а) поддержание активных ингредиентов в стабильной жидкой форме, в частности, при хранении в течение некоторого периода времени, зачастую условиях неблагоприятной температуры и влажности;

(б) получение раствора с вязкостью, облегчающей его применение, и который можно наносить местно с использованием имеющегося оборудования;

(в) обеспечение надлежащего прохождения большей части, если не всего количества, активного ингредиента или активных ингредиентов через слой кожи; и

(г) обеспечение того, что используемый(ые) активный ингредиент или активные ингредиенты обладает(ют) требуемой эффективностью.

С учетом различных химических свойств антигельминтных активных средств и их относительной несовместимости, приготовление композиций для достижения указанных выше целей может представлять собой трудную задачу, особенно в случае, когда в композицию включено больше одного активного ингредиента.

В настоящее время в продаже имеется ряд продуктов, которые включают антигельминтные средства класса макроциклических лактонов для местного применения. Во многих из них в качестве активного ингредиента используется абамектин. Примеры продуктов для местного применения на основе абамектина включают, например, Donaghys ProAbamec™ для нанесения поливом и Baymec™ от Bayer. Альтернативным продуктом является продукт на основе моксидектина, продаваемый Merial Ancare под торговым наименованием Exodus™.

Сделано несколько попыток разработки технологии изготовления и осуществления запуска в серийное производство продуктов для нанесения поливом, состоящих более чем из одного активного ингредиента разных химических классов. В истории создания этих продуктов случались успехи и неудачи, и только небольшое число из них было успешно запущено в серийное производство. Одним из примеров является продукт для нанесения поливом BOSS™ для крупного рогатого скота, выпускаемый Alleva Animal Health Limited, содержащий 1% абамектина и 20% левамизола в виде основания. Другим является продукт для нанесения поливом Combination™ для крупного рогатого скота, выпускаемый Seneca Holdings Limited, содержащий 15% оксфендазола и 10% левамизола в виде основания. Два других примера представляют собой Saturn™ для нанесения поливом, выпускаемый Bayer, и Eclipse™ для нанесения поливом, выпускаемый Merial Ancare, при этом оба они содержат 1% абамектина и 20% левамизола в виде основания.

Как указано выше, существуют проблемы, связанные с технологией изготовления. Продукт должен удовлетворять техническим требованиям на протяжении всего срока годности, указанного на этикетке. Помимо этого, продукты на основе макроциклического лактона и левамизола особенно трудно поддаются комбинированию в одном препарате, поскольку эти два соединения являются химически несовместимыми. Эта несовместимость в сочетании с необходимостью использовать левамизол в более высокой концентрации для достижения хорошей эффективности делает многие общепринятые способы изготовления препаратов непригодными. Другие проблемы заключаются в том, что система растворителей в продуктах для нанесения поливом не должна оказывать раздражающего действия или должна оказывать слабое раздражающее действие на сельскохозяйственного работника и животное, а также должна быть стабильной, нетоксичной, неканцерогенной. Также предпочтительно, чтобы конечный продукт имел вязкость, достаточно низкую для облегчения введения, но не настолько низкую, чтобы композиция стекала со спины животного или с другого участка, куда ее наносят.И наконец, также необходимо обеспечить полный контроль заражения паразитами и предотвратить появление любых возможных вторичных вредных эффектов, как например, наличие в мясе или молоке животных, предназначенных для потребления человеком веществ, вызывающих или обуславливающих заболевания у животных.

Некоторые растворители или комбинации растворителей описаны в данной области техники как подходящие для переноса при местном нанесении активных антигельминтных средств.

Например, в WO 2004/089239 описана антигельминтная композиция для местного применения, содержащая по меньшей мере один макроциклический лактон и по меньшей мере одно соединение, выбранное из празиквантела, морантела и пирантела. Эти активные ингредиенты растворены в неводном растворителе или смеси растворителей, которая содержит изопропанол, полиэтиленгликоль, глицеролформаль, С8-С10 каприловые/каприновые триглицериды, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленгликоля монолаурат, диметилформамид и другие соединения.

В WO 2008/0249153 описана антигельминтная композиция, содержащая триклабендазол, растворенный в системе растворителей, включающей по меньшей мере один растворитель, выбранный из 2-пирролидона и жидкого полиэтиленгликоля.

В WO 2013/043064 описана смесь абамектина и левамизола. Однако эта смесь быстро разрушается, и поэтому агенты хранят по отдельности (например, в состоящем из двух частей контейнере) и не смешивают до момента непосредственного применения.

NZ248486 относится к стабильной антигельминтной композиции, которая содержит растворитель на основе гликоля вместе с эффективным количеством клозантела и эффективным количеством одного или более чем одного из авермектинов или милбемицинов. Предпочтительный растворитель на основе гликоля содержит по меньшей мере два растворителя, выбранные из воды, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля или глицеролформаля.

NZ535644 относится к композиции для нанесения поливом на основе левамизола в виде основания и абамектина, в которой оба активных ингредиента растворены в системе растворителей, содержащей н-метил-2-пирролидон и диэтиленгликоля н-бутиловый эфир.

В NZ336139 описана ветеринарная композиция, содержащая по меньшей мере один ингредиент, который является липофильным по своей природе, по меньшей мере один органический растворитель, в котором содержится большая часть липофильного ингредиента, и левамизол, растворенный в воде.

Аналогичный способ описан в NZ515772, где использованы макроциклический лактон, левамизол и бензимидазол, при этом макроциклический лактон растворен в органической фазе, а левамизол и бензимидазол содержатся в водной системе, забуференной до значения рН для обеспечения стабильности левамизола.

Несмотря на то, что указанные выше растворители можно использовать для работы, имеются недостатки, как например, проблемы при обращении с ними, проблемы возможной токсичности, и у описанных композиций может отсутствовать универсальность, например, они могут быть ограничены применением левамизола только в форме основания или соли, а не в обеих формах, или, наоборот, использованием для работы одного только активного ингредиента.

Хотя упомянутое выше касалось композиций для местного применения, следует принимать во внимание, что могут существовать аналогичные проблемы, связанные с доставкой другими путями, например, пероральным или парентеральным путями введения, и приведенное выше обсуждение, касающееся местного введения, не следует рассматривать как ограничивающее. Кроме того, хотя некоторые продукты и существуют, композиции, содержащие множество антигельминтных активных средств, в которых предложены альтернативные системы растворителей, могут обеспечить дополнительные преимущества или, по меньшей мере, могут предоставить общественности возможность выбора.

Другие аспекты композиций, способов и применения будут очевидны из последующего описания, которое приведено только в качестве примера.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении описаны стабильные ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один макроциклический лактон и левамизол в качестве активных антигельминтных агентов, возможно также по меньшей мере с одним антигельминтным средством класса бензимидазолов.

Согласно первому аспекту предложена ветеринарная композиция, содержащая в растворе терапевтически эффективное количество активных ингредиентов:

(1) по меньшей мере одного антигельминтного соединения класса макроциклических лактонов; и

(2) левамизола;

где указанные активные ингредиенты солюбилизированы вместе в системе растворителей, содержащей диметилсульфоксид (DMSO) и по меньшей мере одно смачивающее вещество.

Композиция, описанная выше, также может включать по меньшей мере одно дополнительное антигельминтно активное соединение, выбранное из соединений класса бензимидазолов.

Согласно второму аспекту предложена ветеринарная композиция, содержащая в растворе терапевтически эффективное количество активных ингредиентов:

(1) по меньшей мере одного антигельминтного соединения класса макроциклических лактонов; и

(2) левамизола;

где указанные активные ингредиенты солюбилизированы вместе в системе растворителей, содержащей диметилсульфоксид (DMSO).

Согласно третьему аспекту предложена стабильная ветеринарная композиция, содержащая:

(а) 0,5-1% по массе по меньшей мере одного макроциклического лактона;

(б) 10-20% левамизола из расчета на массу левамизола в виде основания;и

(в) 50-80% диметилсульфоксида.

Согласно четвертому аспекту предложен способ обработки внутренних и/или внешних паразитов у животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом, путем введения композиции, по существу такой, как описано выше.

Согласно пятому аспекту предложено применение композиции, по существу такой, как описано выше, в изготовлении лекарственного средства для обработки внутренних и/или внешних паразитов у животного, нуждающегося в этом.

Согласно шестому аспекту предложена композиция, по существу такая, как описано выше, для применения в обработке внутренних и/или внешних паразитов у животного, нуждающегося в этом.

Вышеупомянутые композиции, и способы и их применение обеспечивают ряд преимуществ, включая способность к доставке двух или более антигельминтных активных средств в одном растворе (или суспензии), в то же время одновременно сохраняя стабильность композиции при хранении в течение некоторого периода времени. Доставка разных антигельминтных средств, обладающих разными активностями, дает возможность направленно воздействовать одной дозой на паразитов нескольких классов. Можно использовать либо левамизол в виде основания, либо соль левамизола. Необходимость в других веществах, таких как стабилизаторы, буферные агенты и поверхностно-активные вещества, также сводится к минимуму, или можно вообще обойтись без них. Кроме того, вязкость композиции остается на таком уровне, при котором композицию еще можно легко вводить с использованием традиционного оборудования, такого как пульверизаторы, но не настолько низкой, чтобы она стекала с животного в случае местного применения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Как указано выше, в данном изобретении описаны стабильные ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один макроциклический лактон и левамизол в качестве активных антигельминтных агентов, возможно также по меньшей мере с одним антигельминтным средством класса бензимидазолов.

Применительно к данному описанию, термин «примерно» или «приблизительно» и его грамматические варианты относятся к величине, уровню, степени, значению, числу, частоте, процентному содержанию, габаритам, размеру, количеству, массе или длине, которые варьируют вплоть до 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1% относительно референсных значений величины, уровня, степени, значения, числа, частоты, процентного содержания, габарита, размера, количества, массы или длины.

Термин «по существу» или его грамматические варианты относятся по меньшей мере примерно к 50%, например к 75%, 85%, 95% или 98%.

Термин «содержат» и его грамматические варианты будут иметь охватывающее значение, т.е. что он будет использован для обозначения включения не только перечисленных компонентов, к которым он непосредственно относится, но также и других не конкретизированных компонентов или элементов.

Термин «обрабатывать» или «обработка» либо другие его грамматические варианты в контексте данного описания относятся к: предупреждению развития паразитов, уменьшению количества паразитов, истреблению паразитов, истреблению появляющихся личинок паразитов, уменьшению количества появляющихся личинок паразитов и их комбинациям.

Термин «система растворителей» или его грамматические варианты относятся к соединению или группе соединений, в которых антигельминтный(ые) агент или агенты можно растворить или суспендировать.

Термин «раствор» или его грамматические варианты, использованные в данном описании, относятся к жидкости, в которой по существу отсутствуют какие-либо частицы, или к сплошной гомогенной смеси, явным образом отличающейся от композиций/агентов, которые представляют собой эмульсии, дисперсии и специальные мицеллярные композиции.

Термин «неводный» или его грамматические варианты относятся к композиции, содержащей один или более растворителей и по существу не содержащей или вообще не содержащей воды.

Термин «суспензия» или его грамматические варианты относятся к частицам, суспендированным в жидком растворе.

Термин «терапевтически эффективное количество» или его грамматические варианты, со ссылкой на количество или дозировку композиции, описанной в данной заявке, относятся к количеству композиции, достаточному, чтобы вызвать эффект противопаразитарной обработки.

Термин «стабильный» или его грамматические варианты говорят о том, что концентрация активного(ых) агента или агентов в композиции остается по существу той же самой концентрацией при хранении в течение некоторого периода времени.

Термин «смачивающее вещество» или его грамматические варианты относятся к гигроскопичному веществу, которое притягивает и удерживает влагу посредством абсорбции.

Согласно первому аспекту предложена ветеринарная композиция, содержащая, в растворе, терапевтически эффективное количество активных ингредиентов:

(1) по меньшей мере одного антигельминтного соединения класса макроциклических лактонов; и

(2) левамизола;

где указанные активные ингредиенты солюбилизированы вместе в системе растворителей, содержащей диметилсульфоксид (DMSO) и по меньшей мере одно смачивающее вещество.

Система растворителей, используемая в вышеупомянутой композиции, может быть неводной. В одном из воплощений система растворителей не содержит воды по меньшей мере на момент изготовления. Применение неводной системы растворителей, исходя из опыта автора изобретения, позволяет избежать проблем несовместимости макроциклических лактонов и левамизола, например, связанных с липофильной и гидрофильной природой этих активных ингредиентов, а также проблем с рН в водных растворах.

Композиция может содержать приблизительно 0,5, или 0,6, или 0,7, или 0,8, или 0,9. или 1,0, или 1,1, или 1,2, или 1,3, или 1,4, или 1,5, или 1,6, или 1,7, или 1,8, или 1,9, или 2,0% по массе по меньшей мере одного соединения класса макроциклических лактонов. Композиция может содержать приблизительно от 0,5 до 2,0% по массе макроциклического лактона. В одном из воплощений композиция может содержать приблизительно от 0,5 до 1,0% по массе макроциклического лактона. Соединение класса макроциклических лактонов может быть выбрано из авермектинов, милбемицинов и их комбинаций. Авермектин может быть выбран из группы, состоящей из: ивермектина, абамектина, дорамектина, цидектина, эмамектина, селамектина и их комбинаций. Милбемицин может представлять собой моксидектин. В одном из воплощений макроциклический лактон может представлять собой абамектин.

Композиция может содержать приблизительно 10, или 11, или 12, или 13, или 14, или 15, или 16, или 17, или 18, или 19, или 20, или 21, или 22, или 23, или 24, или 25% левамизола из расчета на массу левамизола в виде основания. Композиция может содержать приблизительно от 10 до 25% левамизола из расчета на массу левамизола в виде основания. В одном из воплощений композиция может содержать приблизительно 10-20% левамизола из расчета на массу левамизола в виде основания. Левамизол может существовать либо в форме основания, либо в ионной форме. Ионная форма может представлять собой форму гидрохлоридной соли. Автор изобретения обнаружил, что можно использовать и ту, и другую форму в отличие от большинства иных продуктов, в которых необходимо применение одной либо другой формы. Это позволяет сделать композицию, описанную в данной заявке, более универсальной по сравнению с многими известными в данной области техники продуктами, поскольку и ту, и другую форму левамизола можно использовать без воздействия на стабильность или эффективность.

Диметилсульфоксид (также обозначаемый в данном описании как DMSO) может присутствовать в композиции в концентрации приблизительно 50, или 55, или 60, или 65, или 70, или 75, или 80% по массе. DMSO может присутствовать в концентрации приблизительно от 50 до 80% по массе. В одном из воплощений DMSO может присутствовать в концентрации от 60 до 70% по массе.

DMSO представляет собой природное химическое соединение, обнаруженное во многих продуктах, включая овощи, фрукты, зерно и продукты животного происхождения. Началом возникновения терапевтического интереса считается 1963 г., когда появилось сообщение о том, что DMSO проникает через кожу и вызывает аналгезию, ослабляет боль и способствует заживлению тканей. В медицине DMSO используют местно для ослабления боли и ускорения заживления ран, ожогов, а также мышечных и скелетных повреждений. Его также используют местно для лечения или устранения симптомов таких состояний, как головные боли, воспаление, ревматоидный артрит, катаракты и глаукома. DMSO также можно использовать внутривенно для лечения инфекций мочевого пузыря и хронического воспалительного заболевания мочевого пузыря.

Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрены к применению некоторые DMSO-содержащие продукты для введения внутрь мочевого пузыря с целью лечения симптомов хронического воспалительного заболевания мочевого пузыря. DMSO также используют в качестве растворителя для гербицидов, фунгицидов, антибиотиков и растительных гормонов. Согласно Американскому химическому обществу (Annual Meeting, August 20-24, 2000, Washington, DC) одним из наиболее существенных свойств DMSO является его низкая токсичность. ЕРА (Управление охраны окружающей среды США) описывает DMSO как экологически безопасный, классифицируя его как «практически нетоксичный».

Острая пероральная токсичность DMSO, выражаемая в литературе средними значениями LD50 (доза, летальная для 50% популяции) для трех видов животных, при переводе на эквивалент для человека выражена в фунтах с фактором безопасности 10 для межвидовой экстраполяции и других неопределенностей тестирования.

Можно сделать два вывода:

- пероральная доза DMSO для человека, необходимая для приведения к смертельному исходу 50% субъектов, принявших его внутрь (LD₅₀), достаточно высока; и

- DMSO приблизительно в 5 раз более безопасен, чем N-метилпирролидон, который является одним из основных растворителей, используемых в других описанных выше и запущенных в серийное производство антигельминтных композициях для местного применения.

Выражаясь другими словами, использование DMSO в ветеринарных композициях может быть более безопасным в случае применения на животных и для людей при обращении с ними, чем использование других растворителей в существующих антигельминтных композициях. Таким образом, DMSO является очень полезным альтернативным растворителем как для введения животным, так и в плане обращения людей с ним, однако, согласно известным автору изобретения данным, его применение в случае местной доставки антигельминтных средств изучено не было.

В результате проведенной автором изобретения работы было выявлено несколько неожиданных преимуществ использования DMSO для антигельминтных соединений, которые не были очевидными до исследования их автором изобретения.

Одно из неожиданных открытий заключалось в том, что использование DMSO позволяет осуществить совместную солюбилизацию нескольких антигельминтных соединений, принадлежащих разным классам активности и часто несовместимых при этом, и избежать проблем, зачастую связанных с такими смесями. Более конкретно, автор изобретения обнаружил, что можно приготовить композиции на основе смеси по меньшей мере макроциклических лактонов и левамизола.

Также неожиданно было обнаружено, что описанная выше система растворителей позволяет использовать левамизол в форме основания или соли, например в форме гидрохлорида, без воздействия на стабильность или эффективность конечного продукта. Согласно предшествующему уровню техники имеется тенденция, которая уводит от такого легкого совмещения, и согласно которой конкретная химическая форма (основание или соль) может требоваться для обеспечения стабильности композиции в течение продолжительного периода времени, в особенности, когда используют буферные агенты или стабилизирующие агенты.

Приготовленные композиции были протестированы автором изобретения в отношении стабильности и обнаружено, что они остаются стабильными в течение продолжительных периодов времени в условиях неблагоприятной температуры и влажности. Автор изобретения обнаружил, что композиция может быть стабильной в условиях ускоренного старения, соответствующих 54°С и влажности 50%, в течение по меньшей мере двух недель. Этот результат оказался неожиданным, поскольку в данной области техники сообщается о проблемах совместимости среди антигельминтных агентов разных классов, и левамизол, в частности, имеет тенденцию к снижению концентрации во влажных условиях. Кроме того, DMSO не представлен в качестве растворителя, обязательного для получения улучшенной стабильности. Одна из возможностей для объяснения указанной неожиданной стабильности может заключаться в том, что DMSO является высоко гигроскопичным и способен абсорбировать до 30% влаги, вследствие чего такая композиция в целом представляется более устойчивой к воздействию влаги.

Как указано выше, композиция также может включать в себя по меньшей мере одно смачивающее вещество. Выбор указанного(ых) смачивающего вещества или смачивающих веществ может быть осуществлен на основании наличия у них также свойств растворителя и того, чтобы оно(о) являлось(лись) физиологически приемлемым(и) в отношении кожи животного. Смачивающее вещество или смачивающие вещества могут быть добавлены до объема 100%. Согласно отдельным воплощениям смачивающее вещество или смачивающие вещества могут быть добавлены в концентрации приблизительно 5, или 6, или 7, или 8, или 9, или 10, или 11, или 12, или 13, или 14, или 15, или 16, или 17, или 18, или 19, или 20% по массе. Выбор используемого смачивающего вещества или смачивающих веществ частично может быть обусловлен его/их эффективностью, а также безопасностью при обращении с ним/ними, равно как и безопасностью для животного, на которое наносят композицию. Как правило, особенно полезным может быть признанное безвредным (GRAS), одобренное к применению смачивающее вещество. Согласно отдельным воплощениям по меньшей мере одно смачивающее вещество может быть выбрано из: пропиленгликоля, гексиленгликоля, бутиленгликоля, по меньшей мере одного соединения, представляющего собой сахарный спирт, и их комбинаций. Сахарный спирт может быть выбран из: глицерина, сорбита, ксилита, мальтита и их комбинаций. Согласно отдельным воплощениям по меньшей мере одно смачивающее вещество может представлять собой смесь пропиленгликоля и сорбита или глицерина в соотношении (пропиленгликоля и сорбита/глицерина) приблизительно от 10:1 до 6:1 (масс/масс). В одном из воплощений смачивающим веществом может быть пропиленгликоль. Пропиленгликоль обладает рядом полезных свойств в контексте описанной композиции, которые помимо свойств смачивающего вещества, включают действие в качестве растворителя, действие в качестве консерванта и то, что он одобрен к применению в качестве GRAS вещества. Кроме того, такое смачивающее вещество также может иметь свойства смягчающего вещества. Помимо этого, такие смачивающие вещества могут способствовать предотвращению появления сухости кожи в месте введения.

Композиция, описанная выше, также может содержать по меньшей мере одно дополнительное антигельминтное активное соединение, выбранное из соединений класса бензимидазолов. В случае своего присутствия, соединение или соединения класса бензимидазолов могут присутствовать в концентрации приблизительно 4, или 5, или 6, или 7, или 8, или 9, или 10, или 11, или 12, или 13, или 14, или 15, или 16, или 17, или 18, или 19, или 20% по массе. Бензимидазол может присутствовать в концентрации от приблизительно 4 до приблизительно 20%. В одном из воплощений композиция может включать приблизительно 15% по массе бензимидазола. Примеры таких активных ингредиентов могут включать: альбендазол, оксфендазол, фенбендазол, мебендазол, тиабендазол, триклабендазол, флубендазол и их комбинации. Согласно опыту автора изобретения, в случае добавления бензимидазола или бензимидазолов в вышеупомянутый раствор, композиция превращается в суспензию (неводную). Автор изобретения обнаружил, что бензимидазолы, зачастую несовместимые в композиции с другими активными ингредиентами, в этом случае могут быть введены в суспензию с другими солюбилизированными активными ингредиентами. Кроме того, соединение или соединения класса бензимидазолов не оказывает(ют) воздействия на стабильность продукта и при введении доставляет(ют) эффективную дозу животному, не оставляя остатков в мясе или молоке животных. Автор изобретения обнаружил, что в отличие от многих известных в данной области техники композиций бензимидазолы можно непосредственно добавлять в раствор левамизола и макроциклического лактона, в результате чего образуется суспензия без изменения стабильности композиций или других характеристик, связанных с обращением с ними. Присутствие DMSO может быть полезным для придания совместимости соединению(ям) бензимидазола. DMSO, согласно опыту автора изобретения, также служит в качестве эффективного носителя для антигельминтных средств на основе бензимидазолов, способствуя их чрескожному всасыванию в терапевтически эффективных концентрациях, необходимых для обеспечения контроля над внутренними паразитами.

Если включены одно или более соединений класса бензимидазолов, то композиция может дополнительно содержать один или более чем один диспергирующий и/или суспендирующий агент. Как пример, в качестве диспергирующего и/или суспендирующего агента можно использовать бентонит. Другие соединения, которые могут быть использованы, включают глицерин-пальмитостеарат, ксантановую камедь и коллоидный диоксид кремния. Если используют диспергирующий/суспендирующий агент, то его концентрация может составлять приблизительно 0,1%.

Продукт может включать в себя другие лекарственные средства или другие добавки, растворимые в системе растворителей. Лекарственные средства или добавки могут включать такие вещества как антигельминтные средства, витамины, антигены, вакцины, микроэлементы и/или витаминные добавки и другие вещества, которые могут быть полезны для поддержки здоровья животного. Минеральные вещества, если они используются, могут быть выбраны из одного или более источников кобальта, меди, йода, селена и цинка. Наблюдаемая совместимость также распространяется на использование других агентов, и, как можно понимать, введение многочисленных активных ингредиентов в одной дозе может быть полезно, например, для уменьшения усилий за счет введения одной дозы, а не нескольких доз.

Возможно, что могут быть добавлены другие соединения, такие как буферные агенты, стабилизаторы и консерванты, однако, согласно опыту автора изобретения, они не являются существенными. Неожиданным образом также было обнаружено, что применение DMSO как части системы растворителей значительно снижает стоимость конечного продукта. Это происходит потому, что DMSO, по-видимому, устраняет или по меньшей мере значительно уменьшает потребность в дополнительных соединениях, обычно используемых в данной области техники в композициях, включая (но не ограничиваясь этим): буферные агенты, стабилизаторы и консерванты. Согласно опыту автора изобретения возможно изготовить композиции, описанные выше, без использования буферных агентов, стабилизаторов и консервантов, по-прежнему имеющие весьма приемлемые свойства в отношении стабильности и эффективности. В случае использования, буферные агенты, стабилизаторы и консерванты присутствуют в концентрации приблизительно 0,1, или 0,5, или 1,0, или 1,5, или 2,0% из расчета на массу композиции. Концентрация может составлять от 0,1 до 2,0% по массе.

Хотя это не является существенным, продукт может дополнительно включать один или более эксципиентов. Примеры эксципиентов, которые могут быть добавлены, включают красители, консерванты, загустители и буферы.

Другим преимуществом вышеупомянутой композиции является то, что вязкость остается на уровне, который является достаточно низким, чтобы делать возможным всасывание активных ингредиентов после введения и применение существующего оборудования для нанесения. Кроме того, вязкость не является настолько низкой, чтобы композиция стекала с участка нанесения. Ожидаемая вязкость композиции, вероятно, может варьировать в широких пределах, поскольку на вязкость могут влиять компоненты композиции, и помимо этого на вязкость также может оказывать влияние температура окружающей среды. В одном из воплощений вязкость может составлять приблизительно 1,0, или 2,5, или 5,0, или 7,5, или 10, или 25, или 50, или 75, или 100, или 150, или 200, или 250, или 300, или 350, или 400, или 450, или 500, или 550, или 600, или 650, или 700, или 750, или 800, или 850, или 900, или 950, или 1000, или 1250, или 1500, или 1750, или 2000, или 2250, или 2500, или 2750, или 3000, или 3200 сП (сантипуаз). В одном из воплощений вязкость может находиться в диапазоне от 1,0 до 3200 сП. В одном из воплощений вязкость может находиться в диапазоне от 250 до 2500 сП. Автор изобретения обнаружил, что композиция, описанная в данной заявке, удобна в обращении, например, при нанесении композиции посредством полива (трансдермальная доставка путем нанесения поливом) или при доставке в форме для капельного нанесения. Более низкая вязкость и низкая скорость сдвига подразумевают облегчение смешивания с меньшими затратами энергии в процессе изготовления и меньшего усилия, требуемого для введения композиции, а также более точное дозирование необходимой дозы. Затрачивание больших количеств энергии для перемешивания композиции или при введении посредством полива/капельного нанесения может быть неоптимальным, поскольку несмотря на дополнительные трудовые или энергетические затраты смешивание может не быть настолько полным, как хотелось бы. Более низкая вязкость, в особенности, при низких затратах энергии, может быть полезной.

Вышеупомянутая композиция может дополнительно включать 0,25, или 0,5, или 0,75, или 1,0, или 1,25, или 1,5% по массе по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества и/или увлажняющего агента. Поверхностно-активное вещество/увлажняющий агент могут присутствовать в концентрации от 0,25 до 1,5% по массе. В одном из воплощений поверхностно-активное вещество/увлажняющий агент могут присутствовать в концентрации от 0,25 до 1,0%. Примеры поверхностно-активных веществ/увлажняющих агентов, которые могут быть использованы, включают Tween 80 и/или блок-сополимеры на основе ЕО/РО (этиленоксид/пропиленоксид).

Согласно второму аспекту предложена ветеринарная композиция, содержащая в растворе терапевтически эффективное количество следующих активных ингредиентов:

(1) по меньшей мере одного антигельминтного соединения класса макроциклических лактонов; и

(2) левамизола;

где указанные активные ингредиенты солюбилизированы вместе в системе растворителей, содержащей диметилсульфоксид (DMSO).

Согласно третьему аспекту предложена стабильная ветеринарная композиция в форме раствора, содержащая:

(а) от 0,5 до 1% по массе по меньшей мере одного макроциклического лактона;

(б) 10-20% левамизола из расчета на массу левамизола в виде основания; и

(в) 50-80% диметилсульфоксида.

Как указано ранее, упомянутые выше композиции могут дополнительно включать в себя в суспензии по меньшей мере одно антигельминтное средство класса бензимидазолов.

Примеры композиции, представленные ниже, особенно подходят для местного/трансдермального введения. Это связано с тем, что они представляют собой либо раствор с низкой вязкостью, либо суспензию с достаточной способностью проникновения через кожу, чтобы они могли проходить через слой дермы. В одном из воплощений указанные выше композиции могут продаваться в виде продукта для нанесения поливом или для капельного нанесения с целью нанесения на кожу и на мех или шерсть животного. Несмотря на сказанное выше, описанные композиции также можно вводить перорально или парентерально, и приведенное выше описание, касающееся местного введения, не следует рассматривать как ограничивающее.

Указанные выше уровни дозировок для активных соединений основаны в целом на нормах нанесения из расчета на один кг живого веса животного. Цель состоит в обработке животного, что, как определено в данном описании, относится к: предупреждению развития паразитов, уменьшению количеств паразитов, истреблению паразитов, истреблению появляющихся личинок паразитов, уменьшению количества появляющихся личинок паразитов и их комбинациям. Следует принимать во внимание, что уровень дозировки может варьировать в зависимости от многих факторов, таких как вид животного, метаболизм животного, характеризующие животное факторы, такие как имеющаяся степень заражения паразитами в зависимости от предупредительных мер и т.д. С учетом приведенного выше, изменения возможных доз в широких пределах, упомянутые выше концентрации включенных активных ингредиентов не следует рассматривать как ограничивающие, и могут быть использованы другие уровни или дозы.

Согласно четвертому аспекту предложен способ обработки внутренних и/или внешних паразитов у животного, не являющегося человеком, нуждающегося в этом, путем введения композиции, по существу такой, как описано выше.

Согласно пятому аспекту предложено применение композиции, по существу такой, как описано выше, в изготовлении лекарственного средства для обработки внутренних и/или внешних паразитов у животного, нуждающегося в этом.

Согласно шестому аспекту предложена композиция, по существу такая, как описано выше, для применения в обработке внутренних и/или внешних паразитов у животного, нуждающегося в этом.

Паразиты, в отношении которых композиция может быть антигельминтно активной, включают эндо- и эктопаразитов. В одном из воплощений подлежащие обработке паразиты могут включать: Haemonconchus spp., Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Coopera spp., Nematodirus spp., Chabertia spp., Oesophagostomum spp., Trichuris spp., Strongyloides spp., Bunostomum spp., Oestrus spp., Dictycaulus spp., Fasciola spp.и Monezia spp.

Животное может представлять собой не являющееся человеком животное. Животное может принадлежать семейству бычьих, овечьих, оленьих, свиных, собачьих или кошачьих. Животное может представлять собой дойную корову, быка, теленка, овцу или ягненка. Однако этот список не следует рассматривать как ограничивающий, поскольку композиция может быть эффективной в отношении разнообразных животных.

Кинетические характеристики после введения дозы, независимо от пути введения, могут быть эквивалентны таковым для композиций в виде жидкой лекарственной формы для перорального применения с резким начальным скачком концентрации антигельминтных средств в кровотоке животного, длящимся в течение до 24 часов включительно, за которым следует постепенное снижение концентрации в течение некоторого периода времени. Предполагается, что все следы антигельминтных средств должны исчезнуть в течение самое большее двух недель после введения.

Вышеупомянутые композиции и способы и их применение обеспечивают ряд преимуществ, включая способность к доставке двух или более антигельминтных активных веществ в одном растворе (или суспензии), в то же время одновременно сохраняя стабильность композиции при хранении в течение некоторого периода времени. Доставка разных антигельминтных средств, обладающих разными активностями, дает возможность направленно воздействовать одной дозой на паразитов нескольких классов. Можно использовать либо левамизол в виде основания, либо соль левамизола. Необходимость в других веществах, таких как стабилизаторы, буферные агенты и поверхностно-активные вещества, также сводится к минимуму, или можно вообще обойтись без них. Кроме того, вязкость композиции остается на таком уровне, при котором композицию еще можно легко вводить с использованием традиционного оборудования, такого как пульверизаторы, но не настолько низкой, чтобы она стекала с животного в случае местного применения.

Описанные выше воплощения также могут в указанном широком смысле состоять из частей, элементов и признаков, которые упоминаются или указываются в описании настоящей заявки по отдельности или совместно, ш и в виде любой комбинации или всех комбинаций любых двух или более чем двух указанных частей, элементов или признаков.

Кроме того, когда в данном описании упоминаются конкретные элементы, представляющие собой нечто целое, которые имеют известные эквиваленты в данной области техники, к которой это изобретение относится, то такие известные эквиваленты считаются включенными в данное описание, как если бы они были приведены по отдельности.

РАБОЧИЕ ПРИМЕРЫ

Теперь упомянутые выше композиции, способы и применения будут описаны со ссылкой на конкретные примеры.

ПРИМЕР 1

Описаны примеры композиции для применения в виде трансдермальных продуктов для нанесения поливом.

ПРИМЕР 2

Эксперимент выполняли для подтверждения стабильности композиций.

Два образца готовили и тестировали для подтверждения стабильности при подвергании условиям высокой влажности и повышенных температур в течение длительных периодов времени.

В качестве репрезентативных образцов использовали приведенную выше композицию 1 из примера 1 (образец 1), а в качестве референсной композиции готовили второй образец сравнения, используя более традиционный растворитель, при этом использовали те же ингредиенты за исключением того, что DMSO заменяли на 2-пирролидон (образец 2).

Образцы хранили при 54°С и влажности 50% в течение 14 суток. Как можно понимать, эти условия представляют собой очень неблагоприятные условия и являются явной имитацией ускоренного хранения.

Было обнаружено, что образец 1 не претерпевал значительной деградации. Композиция оставалась в виде раствора, и концентрации обоих активных ингредиентов (абамектина и левамизола) уменьшались только на 0,25% в случае абамектина и на 1% в случае левамизола из расчета относительно начальной концентрации активного ингредиента. Это находится в пределах допустимой номинальной вариации, и в результате этого изменения не ожидается существенной разницы в отношении эффективности. Для сравнения, образец 2 был менее стабильным, при этом концентрация левамизола уменьшалась на 3,5% из расчета относительно начальной концентрации, что соответствует значению, являющемуся менее приемлемому. Для образца 2 не было продемонстрировано значительного изменения содержания абамектина, которое снизилось только на 0,24% от начальной концентрации.

На основании проведенного выше сравнения описанные ранее композиции, содержащие DMSO, являются стабильными и, описанные композиции также могут обеспечивать превосходную стабильность по меньшей мере в отношении левамизола по сравнению с композициями данного уровня техники.

Аспекты композиций, способов и применений описаны только в качестве примера и следует понимать, что модификации и дополнения могут быть внесены без отклонения от объема прилагаемой формулы изобретения.