ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОМ

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Данный документ относится к способам и материалам, вовлеченным в лечение лимфом (напр., новообразований из зрелых В-клеток, новообразований из зрелых Т-клеток, новообразований из зрелых натуральных клеток-киллеров, ассоциированных с иммунодефицитом лимфопролиферативных заболеваний, ходжкинских лимфом и неходжкинских лимфом). Например, данный документ относится к способам и материалам, включенным в использование комплексов, имеющих в своем составе альбуминсодержащие наночастицы (напр., наночастицы АБРАКСАН^®) и антитела (напр., антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб), для лечения лимфом.

2. Информация о предшествующем уровне техники

Лимфомы представляют собой разновидности рака крови, которые возникают, когда B- или T-лимфоциты становятся раковыми. Они могут развиваться в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, крови или других органах и в конечном итоге образуют опухоль.

СУЩНОСТЬ

Данный документ предоставляет способы и материалы, включенные в лечение лимфом (напр., новообразований из зрелых В-клеток, новообразований из зрелых Т-клеток, новообразований из зрелых натуральных клеток-киллеров, ассоциированных с иммунодефицитом лимфопролиферативных заболеваний, ходжкинских лимфом и неходжкинских лимфом). Например, данный документ предоставляет способы и материалы для использования комплексов, имеющих в своем составе альбуминсодержащие наночастицы (напр., наночастицы АБРАКСАН^®) и антитела (напр., антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб) для лечения лимфом.

АБРАКСАН^® является доступным от Celgene Corp. и представляет собой лекарственную форму с наночастицами, которая объединяет паклитаксел с человеческим альбумином. Антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб, доступны от Genentech Inc., Roche и Aryogen Biopharma под такими торговыми названиями, как Ритуксан™, MabThera™ и Zytux™. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитела к полипептидам CD20, присутствующим на поверхности лимфоцитарных клеток (см., напр., патент США № 5736137).

Как описано в данном документе, смешивание in vitro альбуминсодержащих наночастиц (напр., наночастиц АБРАКСАН®) и антител (напр., Ритуксимаб) может приводить к образованию макромолекулярных комплексов, характеристики которых (напр., размер, содержание антител или содержание хемотерапевтических лекарственных средств) могут быть подобраны по требованию в зависимости от необходимости. В некоторых случаях подобные макромолекулярные комплексы могут сохранять антителоопосредованную специфичность связывания мишени, могут сохранять или демонстрировать повышенную химиотерапевтическую цитотоксичность к опухолевым клеткам, и могут не демонстрировать дополнительной токсичности кроме токсичности только наночастиц АБРАКСАН®. Как описано также в данном документе, контакт АБРАКСАНа^® с антителами к полипептидам CD20 (напр., Ритуксимаб) перед введением человеку (напр., пациенту человеку с раком лимфомой) может приводить к комплексу, который, при введении в виде комплекса, обладает повышенной способностью лечения лимфомы по сравнению со схемой лечения, которая включает введение АБРАКСАНа^® и антител к полипептидам CD20 по отдельности способом, когда не образуются комплексы АБРАКСАН®/антитела к полипептидам CD20.

Способы и материалы, предоставленные в данном документе, могут использоваться для увеличения коэффициента выживаемости без прогрессирования заболевания у больных лимфомой. Увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания может обеспечить пациентам с раком лимфомой возможность жить дольше.

В общем, один аспект данного документа имеет отличительный признак в виде способа лечения млекопитающего, имеющего лимфому. Способ включает или по существу состоит из введения млекопитающему композиции, содержащей наночастицы, имеющие в своем составе альбумин и паклитаксел, образующий комплекс с антителами к полипептидам CD20 в условиях, в которых увеличивается продолжительность жизни без прогрессирования заболевания. Млекопитающим может быть человек. Лимфома может представлять собой ходжкинские лимфомы. Композиция может содержать Ритуксимаб, образующий комплекс с наночастицами. Композиция может содержать алкилирующий агент, образующий комплекс с наночастицами. Алкилирующий агент может представлять собой соединение платины. Соединение платины может представлять собой карбоплатин. Антителами к полипептидам CD20 могут быть гуманизированные антитела. Антителами к полипептидам CD20 могут быть химерные антитела. Композицию можно вводить посредством инъекции. Выживаемость без прогрессирования заболевания может увеличиться на 15 процентов. Выживаемость без прогрессирования заболевания может увеличиться на 25 процентов. Выживаемость без прогрессирования заболевания может увеличиться на 50 процентов. Выживаемость без прогрессирования заболевания может увеличиться на 75 процентов. Выживаемость без прогрессирования заболевания может увеличиться на 100 процентов. Композицию можно вводить при состояниях, при которых увеличивается время прогрессирования.

В еще одном аспекте данный документ имеет отличительный признак в виде способа лечения млекопитающего, имеющего лимфому. Способ включает или по существу состоит из введения млекопитающему композиции, содержащей комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, при этом средний диаметр комплексов составляет между 0,1 и 0,9 мкм, и при этом антителами являются антитела к CD20. Млекопитающим может быть человек. Лимфомой может быть новообразование из зрелых В-клеток. Лимфомой может быть новообразование из зрелых Т-клеток. Лимфомой может быть ходжкинская лимфома. Комплексами альбуминсодержащих наночастиц/антител могут быть комплексы АБРАКСАНа®/Ритуксимаба. Композиция или комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител могут содержать алкилирующий агент. Алкилирующим агентом может быть соединение платины. Соединением платины может быть карбоплатин. Композиция может содержать противовоспалительный агент. Антителами к полипептиду CD20 могут быть гуманизированные антитела. Антителами к полипептиду CD20 могут быть химерные антитела. Композицию можно вводить посредством инъекции. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 25 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 50 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 75 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 100 процентов. Введение композиции может происходить в условиях, в которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 150 дней. Введение композиции может происходить при состояниях, при которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 165 дней. Введение композиции может происходить при состояниях, при которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 170 дней. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,1 мкм до 0,3 мкм. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,15 мкм до 0,3 мкм. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,2 мкм до 0,5 мкм. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,3 мкм до 0,5 мкм. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,2 мкм до 0,8 мкм. Средний диаметр комплексов может составлять от 0,2 мкм до 0,7 мкм.

В еще одном аспекте данный документ имеет отличительный признак в виде способа лечения млекопитающего, имеющего лимфому. Способ включает или по существу состоит из введения млекопитающему композиции, содержащей комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, при этом средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции составляет между 0,1 и 0,9 мкм, и при этом антителами являются антитела к CD20. млекопитающим может быть человек. Лимфомой может быть новообразование из зрелых В-клеток. Лимфомой может быть новообразование из зрелых Т-клеток. Лимфомой может быть ходжкинская лимфома. Способ по п. 43, в котором комплексами альбуминсодержащих наночастиц/антител могут быть комплексы АБРАКСАНа®/Ритуксимаба. Композиция или комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител могут содержать алкилирующий агент. Алкилирующим агентом может быть соединение платины. Соединением платины может быть карбоплатин. Композиция может содержать противовоспалительный агент. Антителами к полипептиду CD20 могут быть гуманизированные антитела. антителами к полипептиду CD20 могут быть химерные антитела. Композицию можно вводить посредством инъекции. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 25 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 50 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 75 процентов. Введение композиции может быть эффективным для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 100 процентов. Введение композиции может происходить в условиях, в которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 150 дней. Введение композиции может происходить в условиях, в которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 165 дней. Введение композиции может происходить в условиях, в которых среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих с лимфомой составляет по меньшей мере 170 дней. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,9 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,8 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,7 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,6 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,5 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 5 процентов комплексов композиции может составлять от 0,2 мкм до 0,4 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 10 процентов комплексов композиции может составлять между 0,1 и 0,9 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 50 процентов комплексов композиции может составлять между 0,1 и 0,9 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 75 процентов комплексов композиции может составлять между 0,1 и 0,9 мкм. Средний диаметр по меньшей мере 90 процентов комплексов композиции может составлять между 0,1 и 0,9 мкм.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается рядовым специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Хотя для практического применения изобретения могут использоваться способы и материалы, аналогичные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном документе, ниже описаны подходящие способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта преобладающим будет представленное описание, включая определения. В дополнение, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Детали одного или более вариантов осуществления изобретения изложены на сопровождающих чертежах и в описании ниже. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из описания и чертежей и из формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой график с нанесенным распределением размеров частиц для АБРАКСАН^® (ABX), растворенного в Ритуксан (RIT) которое определено с использованием Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, England). ABX (10 мг/мл) восстанавливали в 1 мл указанного количества RIT, и смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут.

Фигура 2 представляет собой график с нанесенным процентным изменением за семь дней размера опухоли от исходного уровня несущих лимфоидную (клеточная линия Daudi) опухоль голых мышей, получавших лечение только PBS, Ритуксан (RIT; 12 мг/кг), только АБРАКСАН^® (30 мг/кг), Ритуксан (RIT; 12 мг/кг) с последующим АБРАКСАН^® (30 мг/кг) один день спустя, или комплексами AR160 (0,159 мкм; комплексами, где АБРАКСАН^® (10 мг/мл) предварительно смешивали с 2 мг/мл Ритуксан и инкубировали в течение 60 минут перед инъекцией).

Фигура 3 представляет собой график Каплана-Майера с нанесенной выживаемостью несущих лимфоидную (клеточная линия Daudi) опухоль голых мышей, получавших лечение только PBS, Ритуксан (RIT; 12 мг/кг), только АБРАКСАН^® (30 мг/кг), Ритуксан (RIT; 12 мг/кг) с последующим АБРАКСАН^® (30 мг/кг) один день спустя или комплексами AR160 (0,159 мкм; комплексами, где АБРАКСАН^® (10 мг/мл) предварительно смешивали с 2 мг/мл Ритуксан и инкубировали в течение 60 минут перед инъекцией).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Данный документ предоставляет способы и материалы, вовлеченные в лечение лимфом (напр., новообразований из зрелых В-клеток, новообразований из зрелых Т-клеток, новообразований из зрелых натуральных клеток-киллеров, ассоциированных с иммунодефицитом лимфопролиферативных заболеваний, ходжкинских лимфом и неходжкинских лимфом). Например, данный документ предоставляет способы и материалы для использования комплексов, имеющих в своем составе альбуминсодержащие наночастицы (напр., наночастицы АБРАКСАН®) и антитела (напр., антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб) для лечения лимфом.

Способы и материалы, предоставленные в данном документе, могут использоваться для лечения любого типа лимфомы. Например, способы и материалы, предоставленные в данном документе, могут использоваться для лечения новообразований из зрелых В-клеток, новообразований из зрелых Т-клеток, новообразований из зрелых натуральных клеток-киллеров, ассоциированных с иммунодефицитом лимфопролиферативных заболеваний, ходжкинских лимфом или неходжкинских лимфом. В некоторых случаях способы и материалы, предоставленные в данном документе, могут использоваться для лечения лимфом у любого типа млекопитающих, включая без ограничения, мышей, крыс, собак, кошек, лошадей, коров, свиней, обезьян и людей.

В некоторых случая, комплексы, имеющие в своем составе альбуминсодержащие наночастицы (напр., наночастицы АБРАКСАН®) и антитела (напр., антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб), могут быть сконструированы, чтобы иметь средний диаметр больше, чем 1 мкм. Например, могут использоваться подходящие концентрации альбуминсодержащих наночастиц и антител таким образом, чтобы были образованы комплексы, имеющие средний диаметр больше, чем 1 мкм. В некоторых случаях для образования препаратов комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител могут использоваться манипуляции, такие как центрифугирование, при этом средний диаметр данных комплексов составляет больше, чем 1 мкм. В некоторых случаях препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе, могут иметь средний диаметр, который составляет между 1 мкм и 5 мкм, (напр., между 1,1 мкм и 5 мкм, между 1,5 мкм и 5 мкм, между 2 мкм и 5 мкм, между 2,5 мкм и 5 мкм, между 3 мкм и 5 мкм, между 3,5 мкм и 5 мкм, между 4 мкм и 5 мкм, между 4,5 мкм и 5 мкм, между 1,1 мкм и 4,5 мкм, между 1,1 мкм и 4 мкм, между 1,1 мкм и 3,5 мкм, между 1,1 мкм и 3 мкм, между 1,1 мкм и 2,5 мкм, между 1,1 мкм и 2 мкм, или между 1,1 мкм и 1,5 мкм). Препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе, имеющие средний диаметр, который составляет между 1 мкм и 5 мкм, можно вводить системно (напр., внутривенно) для лечения лимфом, находящихся в организме млекопитающего. В некоторых случаях препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе, могут иметь средний диаметр, который составляет между 5 мкм и 50 мкм, (напр., между 6 мкм и 50 мкм, между 7 мкм и 50 мкм, между 10 мкм и 50 мкм, между 15 мкм и 50 мкм, между 20 мкм и 50 мкм, между 25 мкм и 50 мкм, между 30 мкм и 50 мкм, между 35 мкм и 50 мкм, между 5 мкм и 45 мкм, между 5 мкм и 40 мкм, между 5 мкм и 35 мкм, между 5 мкм и 30 мкм, между 5 мкм и 25 мкм, между 5 мкм и 20 мкм, между 5 мкм и 15 мкм или между 10 мкм и 30 мкм). Препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе, имеющие средний диаметр, который составляет между 5 мкм и 50 мкм, можно вводить в опухоль (напр., интратуморально) или в область опухоли, находящейся в организме млекопитающего.

В некоторых случаях, препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, может иметь больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов, имеющих диаметр, который составляет между 1 мкм и 5 мкм, (напр., между 1,1 мкм и 5 мкм, между 1,5 мкм и 5 мкм, между 2 мкм и 5 мкм, между 2,5 мкм и 5 мкм, между 3 мкм и 5 мкм, между 3,5 мкм и 5 мкм, между 4 мкм и 5 мкм, между 4,5 мкм и 5 мкм, между 1,1 мкм и 4,5 мкм, между 1,1 мкм и 4 мкм, между 1,1 мкм и 3,5 мкм, между 1,1 мкм и 3 мкм, между 1,1 мкм и 2,5 мкм, между 1,1 мкм и 2 мкм, или между 1,1 мкм и 1,5 мкм). Для лечения лимфом, находящихся в организме млекопитающего, препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, имеющий больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов с диаметром, который составляет между 1 мкм и 5 мкм, можно вводить системно (напр., внутривенно). В некоторых случаях препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, может иметь больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов, имеющих диаметр, который составляет между 5 мкм и 50 мкм, (напр., между 6 мкм и 50 мкм, между 7 мкм и 50 мкм, между 10 мкм и 50 мкм, между 15 мкм и 50 мкм, между 20 мкм и 50 мкм, между 25 мкм и 50 мкм, между 30 мкм и 50 мкм, между 35 мкм и 50 мкм, между 5 мкм и 45 мкм, между 5 мкм и 40 мкм, между 5 мкм и 35 мкм, между 5 мкм и 30 мкм, между 5 мкм и 25 мкм, между 5 мкм и 20 мкм, между 5 мкм и 15 мкм, или между 10 мкм и 30 мкм). Препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, имеющий больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов с диаметром, который составляет между 5 мкм и 50 мкм, можно вводить в опухоль (напр., интратуморально) или в область опухоли, находящейся в организме млекопитающего.

В некоторых случаях комплексы, имеющие в своем составе альбуминсодержащие наночастицы (напр., наночастицы АБРАКСАН®) и антитела (напр., антитела к полипептиду CD20, такие как Ритуксимаб), могут быть разработаны, чтобы иметь средний диаметр меньше, чем 1 мкм. Например, подходящие концентрации альбуминсодержащих наночастиц и антител (напр., Ритуксимаб) могут использоваться таким образом, чтобы были образованы комплексы, имеющие средний диаметр меньше, чем 1 мкм. В некоторых случаях препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе, могут иметь средний диаметр, который составляет между 0,1 мкм и 1 мкм (напр., между 0,1 мкм и 0,95 мкм, между 0,1 мкм и 0,9 мкм, между 0,1 мкм и 0,8 мкм, между 0,1 мкм и 0,7 мкм, между 0,1 мкм и 0,6 мкм, между 0,1 мкм и 0,5 мкм, между 0,1 мкм и 0,4 мкм, между 0,1 мкм и 0,3 мкм, между 0,1 мкм и 0,2 мкм, между 0,2 мкм и 1 мкм, между 0,3 мкм и 1 мкм, между 0,4 мкм и 1 мкм, между 0,5 мкм и 1 мкм, между 0,2 мкм и 0,6 мкм, между 0,3 мкм и 0,6 мкм, между 0,2 мкм и 0,5 мкм, или между 0,3 мкм и 0,5 мкм). Предоставленные в данном документе препараты комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, имеющих средний диаметр, который составляет между 0,1 мкм и 0,9 мкм, можно вводить системно (напр., внутривенно) для лечения лимфом, находящихся в организме млекопитающего.

В некоторых случаях препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, может иметь больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов, имеющих диаметр, который составляет между 0,1 мкм и 0,9 мкм (напр., между 0,1 мкм и 0,95 мкм, между 0,1 мкм и 0,9 мкм, между 0,1 мкм и 0,8 мкм, между 0,1 мкм и 0,7 мкм, между 0,1 мкм и 0,6 мкм, между 0,1 мкм и 0,5 мкм, между 0,1 мкм и 0,4 мкм, между 0,1 мкм и 0,3 мкм, между 0,1 мкм и 0,2 мкм, между 0,2 мкм и 1 мкм, между 0,3 мкм и 1 мкм, между 0,4 мкм и 1 мкм, между 0,5 мкм и 1 мкм, между 0,2 мкм и 0,6 мкм, между 0,3 мкм и 0,6 мкм, между 0,2 мкм и 0,5 мкм, или между 0,3 мкм и 0,5 мкм). Препарат комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе, имеющий больше, чем 60 процентов (напр., больше, чем 65, 70, 75, 80, 90, 95 или 99 процентов) комплексов с диаметром, который составляет между 0,1 мкм и 0,9 мкм, можно вводить системно (напр., внутривенно) для лечения разновидностей рака, находящихся в организме млекопитающего.

В общем, перед введением человеку для образования комплекса альбуминсодержащих наночастиц/антител (напр., комплекса АБРАКСАН®/антител к полипептидам CD20) альбуминсодержащие наночастицы, такие как АБРАКСАН^®, можно вводить в контакт с антителами, такими как антитела к полипептидам CD20 (напр., Ритуксимаб). Можно использовать любой подходящий препарат альбуминсодержащих наночастиц и любые подходящие антитела, как описано в данном документе. Например, могут использоваться наночастицы АБРАКСАН®, как описано в данном документе. Примеры антител, которые можно использовать для образования комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител, как описано в данном документе, включают, без ограничения, Ритуксимаб (напр., Ритуксан™, MabThera™ или Zytux™). Например, подходящая доза АБРАКСАН^® и подходящая доза Ритуксимаб могут быть смешаны вместе в одном и том же контейнере. Данная смесь может быть инкубирована при подходящей температуре (напр., комнатной температуре, между 15°C и 30°C, между 15°C и 25°C, между 20°C и 30°C или между 20°C и 25°C) в течение периода времени (напр., приблизительно 30 минут или между приблизительно 5 минут и приблизительно 60 минут, между приблизительно 5 минут и приблизительно 45 минут, между приблизительно 15 минут и приблизительно 60 минут, между приблизительно 15 минут и приблизительно 45 минут, между приблизительно 20 минут и приблизительно 400 минут, или между приблизительно 25 минут и приблизительно 35 минут) перед введением больному раком (напр., больному лимфомой). В некоторых случаях АБРАКСАН^® можно вводить в контакт с антителами к полипептидам CD20 посредством инъекции как АБРАКСАН^®, так и антител к полипептидам CD20 либо отдельно, либо в виде предварительно смешанной комбинации в пакете для внутривенного вливания, содержащем раствор пакета для внутривенного вливания.

Содержимое пакета для внутривенного вливания, содержащего комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20, может быть введено подлежащему лечению пациенту.

В некоторых случаях альбуминсодержащие наночастицы, такие как АБРАКСАН^®, можно вводить в контакт с антителами, такими как антитела к полипептидам CD20 (напр., Ритуксимаб) для образования комплексов альбуминсодержащих наночастиц/антител (напр., комплексов АБРАКСАН®/антител к полипептидам CD20), которые храняться перед введением больному раком (напр., больному лимфомой). Например, композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, может быть образована, как описано в данном документе, и перед введением больному раком храниться в течение периода времени (напр., дней или недель).

Для получения альбуминсодержащих наночастиц, таких как АБРАКСАН^®, и антител, таких как антитела к полипептидам CD20, можно использовать любой подходящий способ. Например, АБРАКСАН^® может быть получен из Celgene Corp. или как описано где-либо еще (Патент США № 6537579). Ритуксимаб может быть получен из Genentech Corp. или Roche Corp. или как описано где-либо еще (Патент США № 5736137).

В некоторых случаях комбинация альбуминсодержащих наночастиц, таких как АБРАКСАН^®, и антител, таких как антитела к полипептидам CD20, может содержать один или более других агентов, таких как алкилирующий агент (напр., соединение платины). Примеры соединений платины, которые могут использоваться в качестве алкилирующего агента, включают, без ограничения, карбоплатин (PARAPLATIN^®), цисплатин (PLATINOL^®), оксалиплатин (ELOXATIN^®) и BBR3464. Примеры других агентов, которые могут быть включены внутрь комплекса альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленного в данном документе, включают, без ограничения, адриамицин, циклофосфамид, винкристин, преднизон, дексаметазон, цитарабин, метотрексат, тиотепа, ифосфамид, хлорамбуцил, дакарбазин, блеомицин, ибрутиниб, кампат-В, гемцитабин, ревлимид, сиролимус, темсиролимус, бексксар, брентуксимаб, бендамустин и этопозид. Например, комплекс альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе (напр., комплекс АБРАКСАН®/антител к полипептидам CD20), в виде части комплекса может содержать брентуксимаб, циклофосфамид, адриамицин или винкристин.

Для введения млекопитающему комплекса альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленного в данном документе (напр., комплексов АБРАКСАН®/антител к полипептидам CD20), можно использовать любой подходящий способ. Например, композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, такие как комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20, можно вводить посредством инъекции (напр., подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутривенной инъекции или интратекальной инъекции).

Перед введением млекопитающему композиции, имеющей в своем составе комплекс альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленный в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), млекопитающее может быть оценено, чтобы определить, имеет ли млекопитающее лимфому или нет. Чтобы определить, имеет ли млекопитающее лимфому или нет, можно использовать любой подходящий способ. Например, млекопитающее (напр., человек) может быть идентифицировано, как имеющее лимфому, с использованием стандартных методов диагностики. В некоторых случаях, чтобы определить, имеет ли млекопитающее лимфому или нет, можно взять и проанализировать биопсию ткани (напр., образца ткани лимфатического узла).

После идентификации наличия лимфомы у млекопитающего млекопитающему может быть введена композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20). Например, композиция, имеющая в своем составе комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20, можно вводить перед или вместо хирургической резекции опухоли. В некоторых случаях композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить после резекции опухоли.

Композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему в любом подходящем количестве, с любой подходящей частотой и в течение любой подходящей продолжительности, эффективной для достижения требуемого результата (напр., для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания). В некоторых случаях композицию, имеющую в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему, имеющему лимфому, для уменьшения скорости прогрессирования лимфомы на 5, 10, 25, 50, 75, 100 или более процентов. Например, скорость прогрессирования может быть уменьшена таким образом, чтобы не обнаруживалось никакое дальнейшее прогрессирование рака. Чтобы определить, уменьшилась ли скорость прогрессирования лимфомы или нет, можно использовать любой подходящий способ. Например, скорость прогрессирования лимфомы может быть оценена посредством визуализации ткани в разные временные точки и определения количества присутствующих раковых клеток. Количества раковых клеток, определенных внутрь ткани в разное время, могут сравниваться, чтобы определить скорость прогрессирования. После лечения, как описано в данном документе, скорость прогрессирования может быть определена снова на протяжении другого временного интервала. В некоторых случаях, чтобы определить, уменьшилась ли скорость прогрессирования или нет, стадия рака (напр., лимфомы) после лечения может определяться и сравниваться со стадией перед лечением.

В некоторых случаях композицию, имеющую в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему, имеющему лимфому, в условиях, где увеличивается выживаемость без прогрессирования заболевания (напр., на 5, 10, 25, 50, 75, 100 или более процентов) по сравнению со средней выживаемостью без прогрессирования заболевания соответствующих млекопитающих, имеющих непролеченную лимфому, или со средней выживаемостью без прогрессирования заболевания соответствующих млекопитающих, имеющих лимфому, получавших лечение АБРАКСАН^® и антителами (напр., антителами к полипептидам CD20) без образования комплексов АБРАКСАН^®/антител (напр., без образования комплексов АБРАКСАН®/антител к полипептидам CD20). В некоторых случаях композицию, имеющую в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему, имеющему лимфому, для увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания на 5, 10, 25, 50, 75, 100 или более процентов по сравнению со средней выживаемостью без прогрессирования заболевания соответствующих млекопитающих, имеющих лимфому и получавших только АБРАКСАН^® или антитела (напр., антитела к полипептидам CD20). Выживаемость без прогрессирования заболевания может измеряться на протяжении любой продолжительности времени (напр., один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, пять месяцев, шесть месяцев или дольше).

В некоторых случаях композицию, имеющую в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему, имеющему лимфому, в условиях, где коэффициент выживаемости без 8-недельного прогрессирования заболевания для популяции млекопитающих составляет 65% или более (напр., 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80% или более) по сравнению с коэффициентом выживаемости, наблюдаемым в популяции сравниваемых млекопитающих, не получавших композиции, имеющей в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20). В некоторых случаях композицию, имеющую в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), можно вводить млекопитающему, имеющему лимфому, в условиях, где среднее время прогрессирования для популяции млекопитающих составляет по меньшей мере 150 дней (напр., по меньшей мере 155, 160, 163, 165 или 170 дней).

Эффективным количеством композиции, имеющей в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), может быть любое количество, которое уменьшает скорость прогрессирования лимфомы, увеличивает коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания или увеличивает среднее время прогрессирования, не вызывая значительной токсичности у млекопитающего. Обычно, эффективное количество АБРАКСАН^® может составлять от приблизительно 50 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (напр., приблизительно 80 мг/м²), а эффективное количество антител к полипептидам CD20, таких как Ритуксимаб, может составлять от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг (напр., приблизительно 10 мг/кг или 375 мг/м²). Если конкретное млекопитающее не реагирует на конкретное количество, то количество АБРАКСАН^® или антител к полипептидам CD20 можно увеличить, например, в два раза. После получения данной повышенной концентрации у млекопитающего можно отслеживать как ответную реакцию на лечение, так и симптомы токсичности, и соответствующим образом вносить корректировки. Эффективное количество может оставаться постоянным или может быть скорректировано в виде скользящей шкалы или изменяемой дозы в зависимости от реакции млекопитающего на лечение. На фактическое эффективное количество, используемое для конкретного применения, могут влиять различные факторы. Например, частота введения, продолжительность лечения, использование множества лечебных средств, путь введения и тяжесть лимфомы может потребовать увеличения или уменьшения фактического эффективного вводимого количества.

Частотой введения может быть любая частота, которая уменьшает скорость прогрессирования лимфомы, увеличивает коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания или увеличивает среднее время прогрессирования, не вызывая значительной токсичности у млекопитающего. Например, частота введения может составлять от приблизительно один раз в месяц до приблизительно три раза в месяц, или от приблизительно два раза в месяц до приблизительно шесть раз в месяц, или от приблизительно один раз каждые два месяца до приблизительно три раза каждые два месяца. Частота введения может оставаться постоянной или может изменяться в течение продолжительности лечения. Курс лечения композицией, имеющей в своем составе комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20, может включать периоды отдыха. Например, композиция, имеющую в своем составе комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20, можно вводить на протяжении двухнедельного периода с последующим двухнедельным периодом отдыха, и подобный режим может повторяться множество раз. Как с эффективным количеством, на фактическую частоту введения, используемую для конкретного применения, могут влиять различные факторы. Например, эффективное количество, продолжительность лечения, использование множества лечебных средств, путь введения и тяжесть лимфомы могут потребовать увеличения или уменьшения частоты введения.

Эффективной продолжительностью введения композиции, предоставленной в данном документе, может быть любая продолжительность, которая уменьшает скорость прогрессирования лимфомы, увеличивает коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания или увеличивает среднее время прогрессирования, не вызывая значительной токсичности у млекопитающего. Таким образом, эффективная продолжительность может варьировать от нескольких дней до нескольких недель, месяцев или лет. В общем, эффективная продолжительность лечения лимфомы может колебаться по продолжительности от нескольких недель до нескольких месяцев. В некоторых случаях эффективная продолжительность может иметь место до тех пор, пока конкретное млекопитающее живо. На фактическую эффективную продолжительность, используемую для конкретного лечения, может влиять множество факторов. Например, эффективная продолжительность может варьировать с частотой введения, эффективным количеством, использованием множества лечебных средств, пути введения и тяжести лимфомы.

Композиция, имеющая в своем составе комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), может быть в любой подходящей форме. Например, композиция, предоставленная в данном документе, может быть в форме раствора или порошка с разбавителем для получения инъецируемой суспензии или без него. Композиция также может иметь в своем составе дополнительные ингредиенты, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтически приемлемым носителем может быть, например, солевой раствор, вода, молочная кислота, маннитол или их комбинации.

После введения млекопитающему композиции, предоставленной в данном документе, за млекопитающим можно следить, чтобы определить, была ли вылечена лимфома или нет. Например, после лечения млекопитающее может быть оценено, чтобы определить, уменьшилась ли скорость прогрессирования лимфомы (напр., остановлено) или нет. Как описано в данном документе, для оценки коэффициентов прогрессирования и выживаемости можно использовать любой способ.

В некоторых случаях лекарственную форму комплексов АБРАКСАНа^®/Ритуксана, описанных в примере 1, можно вводить больному лимфомой человеку, как описано в способах, изложенных в примере 3.

В некоторых случаях наночастицы, имеющие в своем составе альбумин (напр., наночастицы с альбуминовой оболочкой), и агент, не являющийся паклитакселом, могут использоваться, как описано в данном документе, вместо АБРАКСАНа^® или в комбинации с ним. Например, альбуминсодержащие наночастицы, разработанные для переноса химиотерапевтического противоракового агента, могут использоваться для образования комплексов наночастиц/антител к полипептидам CD20, которые могут использоваться, как описано в данном документе. Пример подобного хемотерапевтического противоракового агента включает, без ограничения, винбластин.

В некоторых случаях может быть составлена композиция, содержащая наночастицы, имеющие в своем составе альбумин (напр., наночастицы с альбуминовой оболочкой), которые конъюгированы с антителами, агентом или комбинацией антител и агентов для образования комплексов для лечения лимфомы. Например, может быть составлена готовая форма альбуминовых наночастиц, содержащая адриамицин, циклофосфамид, винкристин, преднизон, дексаметазон, цитарабин, метотрексат, тиотепа, ифосфамид, хлорамбуцил, дакарбазин, блеомицин, ибрутиниб, кампат-В, гемцитабин, ревлимид, сиролимус, темсиролимус, бексксар, брентуксимаб, бендамустин, этопозид или их комбинации с содержанием Ритуксимабома или без него.

В некоторых случаях может быть составлена готовая форма наночастиц, имеющих в своем составе альбумин (напр., наночастицы с альбуминовой оболочкой) или комплекс, описанный в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксимаба), содержащая одно или более лечебных средств против хронического воспаления, разработанных для уменьшения глобального состояния иммунной дисфункции и/или хронического воспаления, имеющегося у больного раком. Например, в наночастицы, имеющие в своем составе альбумин или комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксимаба, могут быть включены стероидные противовоспалительные агенты (напр., преднизон), нестероидные противовоспалительные агенты (напр., напроксен), противолимфомные цитотоксические агенты (напр., циклофосфамид), антитела, выделяющие иммунные клетки и/или цитокины (напр., инфликсимаб) или их комбинация. В некоторых случаях в наночастицы, имеющие в своем составе альбумин или комплексы АБРАКСАНа®/Ритуксимаба, могут быть включены агенты против IL-4 (напр., антитела против IL-4), агенты против IL-13 (напр., растворимый рецептор IL-13) и их комбинации.

После лечения хронического воспаления для оценки, уменьшено ли общее состояние иммунной дисфункции и/или хронического воспаления или нет, можно использовать любой подходящий способ. Например, чтобы определить, уменьшено ли общее состояние иммунной дисфункции и/или хронического воспаления или нет, перед и после лечения хронического воспаления могут быть оценены профили цитокинов (напр., IL-4, IL-13, IL-4, IL-13, IL-5, IL-10, IL-2 и интерферон гамма), имеющихся в крови.

Дальше изобретение будет описано в следующих примерах, которые ограничивают объем правовых притязаний изобретения, описанный в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Получение комплексов АБРАКСАНа^®/Ритуксана^®

АБРАКСАН^® инкубировали с различным увеличением концентраций Ритуксана^® (Ритуксимаба) для образования комплексов АБРАКСАНа^®/Ритуксана^® увеличивающегося диаметра. Десять миллиграммов АБРАКСАНа^® восстанавливали в 1 мл Ритуксана^® при 0, 2, 4, 6, 8 и 10 мг/мл, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. После инкубирования определяли распределения размеров частиц с помощью Mastersizer 2000. Средний размер частиц колебался от 0,147 мкм до 8,286 мкм для 0 и 10 мг/мл Ритуксана^®, соответственно (Фигура 1). Данные результаты демонстрируют, что на размер наночастиц влияет концентрация антител, при которой инкубируют АБРАКСАН^®. Манипулирование размером частиц может изменять фармакокинетику лекарственного комплекса, а также его биораспределение, что, в свою очередь, может улучшать клиническую эффективность лекарственного комплекса.

Пример 2 - комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксана более эффективно ингибируют рост опухоли, чем только АБРАКСАН^®, только Ритуксан и последовательное использование Ритуксана и АБРАКСАНа^®

Самкам бестимусных голых мышей инъецировали 1×10⁶ клеток лимфомы (клеточная линия Daudi). Обеспечивали возможность роста опухоли, и лечение проводили, когда опухоли были между 800 и 1000 мм³. Мышей лечили (a) единственной дозой 100 мкл PBS на 0 день, (b) единственной дозой Ритуксана (12 мг/кг) на 0 день, (c) единственной дозой АБРАКСАНа^® (30 мг/кг) на 0 день, (d) единственной дозой Ритуксана (12 мг/кг) на 0 день с последующей единственной дозой АБРАКСАНа^® (30 мг/кг) в 1 день, или (e) единственной дозой AR160 (эквивалентной 30 мг/кг АБРАКСАНа^®) на 0 день. Отслеживали объем опухоли (мм³), и через семь дней после лечения определяли процентное изменение объема опухоли.

Комплексы AR160 получали следующим образом. 10 мг АБРАКСАНа^® восстанавливали в 2 мг Ритуксана в 500 мкл 0,9% солевого раствора и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После инкубирования AR160 переносили в 1 мл с 0,9% солевым раствором. Далее AR160 разводили, и 100 мкл вводили мышам в дозе, эквивалентной 12 мг/кг Ритуксана и 30 мг/кг АБРАКСАНа^®. Средний размер частиц для AR160 составлял 0,159 мкм.

На 7 день после лечения мыши, получавшие лечение AR160, демонстрировали опухоли со значительно меньшим размером опухоли по сравнению с другими группами лечения (Фигура 2). Данные выживаемости также показали улучшение для мышей, получавших лечение комплексами АБРАКСАНа^®/Ритуксана (Фигура 3). Данные результаты демонстрируют, что комплексы альбуминсодержащих наночастиц/антител, предоставленные в данном документе (напр., комплексы АБРАКСАНа®/антител к полипептидам CD20), могут эффективно использоваться для лечения лимфом.

Пример 3 - комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксана в качестве таргетной терапии для лимфом

Курс лечения для комплексов АБРАКСАНа^®/Ритуксана повторяли каждый месяц (каждые 28 дней +/- 3 дня) или пока прогрессирует заболевание, до отказа пациента или до неприемлемой токсичности (Таблица 1) с указанной схемой с увеличением дозы (Таблица 2) и ограничивающей дозу токсичностью (Таблица 3).

Таблица 1.

*Один цикл лечения=28 дней +/- 3 дня

Таблица 2. Схема с увеличением дозы.

*начальная доза.

Таблица 3. Ограничивающая дозу токсичность (DLT).

Определение максимальной переносимой дозы (MTD)

Максимальную переносимую дозу определяют как наивысший уровень дозы среди протестированных уровней доз, где самое большее один из шести пациентов обнаруживает DLT перед началом второго цикла их лечения, а следующий наивысший уровень дозы таков, что два максимум из шести пациентов, получавших лечение с данным уровнем дозы, обнаружили DLT перед началом второго цикла их лечения.

Регистрация и определение MTD

Заданный уровень дозы приходится минимум на двух или максимум на шесть пациентов. Для уровня 1 дозы (и если выпадает, уровни дозы -1 & -2) регистрацию временно останавливают после того, как каждый пациент был зарегистрирован для того, чтобы собрать данные об острых неблагоприятных явлениях на протяжении первого цикла их лечения. Для уровней доз 2 & 3 пациентам выпадают данные уровни доз таким образом, что в любое заданное время не более, чем два пациента получают их первый цикл лечения, и известны данные об острых неблагоприятных явлениях на протяжении первого цикла лечения для всех других пациентов, получавших лечение при текущем уровне дозы. Если в любое время в процессе регистрации два пациента, получавших лечение при текущем уровне дозы, во время первого цикла лечения обнаруживают DLT, регистрацию закрывают на данном уровне дозы. Регистрацию снова открывают на следующем более низком уровне дозы, если лечение при данном уровне дозы получали меньше, чем шесть пациентов. Если ни один из первых трех пациентов, получавших лечение при заданном уровне дозы, во время первого цикла лечения не обнаруживает DLT, регистрацию уровня дозы закрывают, и регистрацию снова открывают на следующем повышенном уровне дозы. Если нет других повышенных уровней доз, подлежащих тестированию, для подтверждения MTD при текущем уровне дозы регистрируют трех дополнительных пациентов. Если один из первых трех пациентов, получавших лечение при заданном уровне дозы, во время первого цикла лечения обнаруживает DLT, на текущем уровне дозы (последовательно) регистрируют трех дополнительных пациентов. Если в любое время при регистрации данных трех дополнительных пациентов, пациент обнаруживает DLT, регистрацию закрывают данным уровнем дозы. Регистрацию снова открывают на следующем более низком уровне дозы, если при данном уровне дозы лечение получают меньше, чем шесть пациентов. Если ни один из данных трех дополнительных пациентов во время первого цикл лечения не обнаруживает DLT, регистрацию данным уровнем дозы закрывают, и регистрация снова открывают на следующем повышенном уровне дозы. Если нет других повышенных уровней доз, подлежащих тестированию, это считается MTD.

Для данного протокола пациент возвращается для оценки и повторного лечения (по меньшей мере каждые 28+/-3 дня) согласно графику. Если пациент не завершает первый цикл лечения по причинам, не являющимся токсичностью, для замены данного пациента регистрируют дополнительного пациента.

Модификация дозировки на основании Неблагоприятных явлений

Модификации в таблице 4 следуют до установления индивидуальной переносимости лечения. Если видно множество неблагоприятных явлений (Таблица 5), дозу вводят на основании наибольшего уменьшения, требующегося для любого единичного наблюдаемого неблагоприятного явления. Модификации дозы применяют к лечению, заданному в предшествующем цикле, и они основаны на неблагоприятных явлениях, наблюдаемых после предшествующей дозы.

Таблица 4. Уровни доз на основании Неблагоприятных явлений.

*Уровень 1 дозы относится к начальной дозе.

Таблица 5.

Вспомогательное Лечение/Поддерживающее лечение

Не рекомендуется шаблонное использование колониестимулирующих факторов (G-CSF или GM-CSF). Во время исследования не допускается профилактическое использование колониестимулирующих факторов. Терапевтическое использование у пациентов с серьезными нейтропеническими осложнениями, такими как тканевая инфекция, септический синдром, грибковая инфекция и т.д., может рассматриваться по усмотрению врача. Допускается рекомбинантный эритропоэтин для поддержания адекватных уровней гемоглобина и во избежание переливания эритроцитарной массы.

Во время данного исследования пациенты должны получать полное поддерживающее лечение. Оно включает поддержку препаратами крови, лечение антибиотиками и лечение других вновь диагностированных или одновременных медицинских состояний. Все препараты крови и сопутствующее лечение, такое как антидиарейные средства, анальгетики и противорвотные средства, получаемые с первого введения лекарственных средств исследования до 30 дней после итоговой дозы, должны записываться в медицинский протокол. Пациенты, принимающие участие в клинических испытаниях программы I фазы, не должны рассматриваться для регистрации в любом другом исследовании, вовлекающем фармакологический агент - (лекарственные средства, биологические вещества, иммунотерапевтические подходы, генная терапия), для контроля ли симптомов или терапевтического намерения.

Реакции гиперчувствительности

Пациентам не требуется премедикация перед введением комплексов АБРАКСАНа^®/Ритуксана. В маловероятном случае реакции гиперчувствительности рекомендуется лечение антигистаминными препаратами, H₂-блокаторами и кортикостероидами. Пациенты должны быть предварительно пролечены с обычной схемой для схем паклитаксела для последующих циклов. В маловероятном случае слабой реакции гиперчувствительности, можно вводить премедикацию с использованием режима премедикации, который организация обычно использует для паклитаксела на основе растворителей.

Комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксана

Комплексы АБРАКСАНа^®/Ритуксана получают в виде продукта с низким риском опасности. АБРАКСАН^® поставляется в виде лиофилизированного порошка с цветом от белого до почти белого, имеющего в своем составе 100 мг паклитаксела и приблизительно 900 мг Альбумина Человека USP (HA) в качестве стабилизатора в 50 мл пузырьке разового использования. Каждый пузырек лиофилизированного продукта восстанавливают, как изложено ниже. Невосстановленный АБРАКСАН^® хранят при регулируемой комнатной температуре в картонной коробке. Восстановленный АБРАКСАН^® используют немедленно. Ритуксан классифицируется как моноклональные антитела к CD20.

Получают необходимое для дозы количество пузырьков Ритуксана, и каждый пузырек дополнительно разводят по следующим предписаниям до 4 мг/мл. Получают необходимое для дозы количество 100 мг пузырьков АБРАКСАНа^® (паклитаксела), и каждый пузырек восстанавливают по следующим предписаниям до итоговой концентрации, содержащей 10 мг/мл наночастиц альбуминсвязанного (nab) паклитаксела. Во время введения не требуется использование игл с фильтром или совмещенных фильтров в препарате. В дополнение, следует избегать фильтров с размером пор менее 15 микрометров.

Как и с другими цитотоксичными противораковыми лекарственными средствами, при обращении с АБРАКСАНом^® проявляют осторожность. Рекомендуется использование перчаток.

Используя стерильный 3 мл шприц, извлекают 1,6 мл (40 мг) Ритуксана 25 мг/мл и медленно вводят, минимум на протяжении 1 минуты, на внутреннюю стенку каждого из пузырьков, содержащих 100 мг АБРАКСАНа^®. Неиспользованный Ритуксан, оставшийся в 25 мг/мл пузырьке, выбрасывают, так как продукт не имеет в своем составе консервантов. Избегают инъецирования раствора Ритуксана непосредственно на лиофилизированную таблетку, так как это будет приводить к вспениванию. Используя стерильный 12 мл шприц, извлекают 8,4 мл 0,9% физиологического раствора для инъекций, USP, и медленно инъецируют, минимум на протяжении 1 минуты, на внутреннюю стенку каждого из пузырьков, содержащих 100 мг АБРАКСАНа^® и 40 мг Ритуксана. После того, как завершено добавление в каждый пузырек 1,6 мл Ритуксана и USP 8,4 мл 0,9% физиологического раствора для инъекций, каждый пузырек плавно встряхивают и/или медленно переворачивают в течение по меньшей мере 2 минут до того, как произойдет полное растворение любой таблетки/порошка. Избегают образования пены. Концентрация каждого пузырька составляет 100 мг/10 мл АБРАКСАНа^® и 40 мг/10 мл Ритуксана. Пузырькам, содержащим АБРАКСАН^® и Ритуксан, предоставляют возможность отстаивания в течение 60 минут. Пузырек (пузырьки) плавно встряхивают и/или переворачивают каждые 10 минут, продолжая перемешивать комплексы. По истечении 60 минут для извлечения расчетного объема дозы АБРАКСАНа^® и Ритуксана из каждого пузырька используют стерильный шприц от 60 до 100 мл (подходящий размер для вводимого объема). Для получения итоговой концентрации АБРАКСАНа^® 5 мг/мл и Ритуксана 2 мг/мл добавляют достаточное количество 0,9% физиологического раствора для инъекций, USP. шприц плавно встряхивают и/или медленно переворачивают в течение 1 минуты для перемешивания. После итогового разбавления обеспечивается хранение и стабильность до 4 часов при комнатной температуре.

Введение

Первоначальную внутривенную комплексную дозу вливают на протяжении 60 минут посредством шприцевого насоса. Вливание может быть сокращено до 30 минут, если первоначальное вливание было хорошо перенесено. Вливание тщательно контролируют во время процесса вливания на признаки/симптомы реакции на вливание. После введения катетер пациента промывают 20 мл 0,9% хлорида натрия. Далее приведен пример расчета и приготовления:

Уровень дозы 1: АБРАКСАН^® 125 мг/м²/Ритуксан 50 мг/м²

BSA=2 м²

Требуемые дозы: АБРАКСАН^® 250 мг/Ритуксан 100 мг

Получают три 100 мг пузырька АБРАКСАНа^®

Получают один 100 мг пузырек Ритуксана 25 мг/мл

Извлекают 1,6 мл (40 мг) Ритуксана 25 мг/мл и медленно инъецируют на протяжении 1 минуты на внутреннюю стенку одного из 100 мг пузырьков с АБРАКСАНом^®. данную процедуру повторяют для каждого из двух оставшихся 100 мг пузырьков АБРАКСАНа^®

Добавляют 8,4 мл 0,9% физиологического раствора для инъекций, USP на внутреннюю стенку одного из пузырьков, содержащих АБРАКСАН^® и Ритуксан. данную процедуру повторяют для каждого из двух оставшихся пузырьков АБРАКСАНа^® и Ритуксана

Смеси позволяют оставаться в течение 60 минут (встряхивание каждые 10 минут). Итоговая концентрация каждого пузырька должна составлять 100 мг АБРАКСАНа^®/10 мл и 40 мг Ритуксана/10 мл.

Из пузырька, содержащего АБРАКСАН^® и Ритуксан, извлекают 25 мл и помещают в 100 мл стерильный шприц. Для итоговой концентрации АБРАКСАНа^®, равной 5 мг/мл, и концентрации Ритуксана, равной 2 мг/мл, добавляют 25 мл 0,9% физиологического раствора для инъекций, USP. Вливают на протяжении 60 минут посредством шприцевого насоса (первая доза, 30 минут последующие дозы).

Ответ на комплексное лечение АБРАКСАНом^® /Ритуксаном

Отслеживают ответ каждого пациента на лечение комплексной лекарственной формой АБРАКСАНа^®/Ритуксана.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Должно быть понятно, что несмотря на то, что изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, вышеизложенное описание предназначено для пояснения и не ограничивает объем правовых притязаний изобретения, который определяется объемом правовых притязаний приложенной формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема правовых притязаний следующей формулы изобретения.