×
13.11.2019
219.017.e106

5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к применению 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-]пиримидина формулы 1 в качестве противотуберкулёзного вещества с активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью. Технический результат: предложено применение 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-]пиримидина для лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью. 5 ил., 4 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения.

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к индивидуальному триазоловому производному пиримидина - 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидину формулы 1, обладающему противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способу его получения.

Туберкулез является одной из ключевых проблем всемирного здравоохранения. Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г.туберкулезом заболели 10,4 млн. человек, в т.ч. 5,9 млн. (56,0%) мужчин, 3,5 млн. (34,0%) женщин и 1,0 млн. (10,0%) детей. На Индию, Китай и Российскую Федерацию пришлось 45,0% от совокупного общего числа в 580000 случаев заболевания. Темпы снижения заболеваемости ТБ с 2014 по 2015 годы составили во всем мире лишь 1,5%. Численность умерших от ТБ в период с 2000 по 2015 гг. сократилась на 22,0%, однако и до настоящего времени во всем мире туберкулезная инфекция остается одной из 10 ведущих причин смерти.

В 2015 году туберкулезом со множественной лекарственной устойчивостью (ТБ с МЛУ) микобактерий заболело 480000 человек. На глобальном уровне туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью (ТБ с МЛУ) возбудителя, по оценкам, имеет место у 3,3% новых случаев туберкулеза и у 20,0% случаев, в которых больные ранее проходили соответствующее лечение. При развитии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ-МЛУ) выявляется резистентность микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно к двум наиболее эффективным лекарственным средствам - изониазиду и рифампицину. Эффективность лечения ТБ-МЛУ в России составляет 36,9%, в то время как по рекомендациям ВОЗ должна быть не менее 75%. Используемые для лечения туберкулеза схемы составляют комбинацию из пяти - восьми препаратов и включают разнородные химические соединения - антибиотики и химиотерапевтические средства. Применение таких схем терапии в течение длительного периода времени (до 18-24 месяцев) создает высокую медикаментозную нагрузку на больного и нередко осложняется возникновением побочных реакций, что в значительной мере затрудняет выздоровление таких пациентов. По мнению экспертов ВОЗ, без разработки и применения в клинике новых препаратов глобальная эпидемия туберкулеза с МЛУ МБТ продолжить нарастать.

До последнего времени изыскания в области терапии туберкулеза шли по направлению поиска новых действующих веществ и их комбинаций с известными лекарственными средствами (WO 1995/13807, публ. 26.05.1995; ЕР 0650728 А1, публ. 03.05.1995; ЕР 0398165 А1, публ. 22.11.1990; US 5399558, публ. 21.03.1995), либо создания новых лекарственных форм для таких известных лекарственных средств, как изониазид, рифампицин, этамбутол (WO 88/006038, публ. 25.08.1988; US 5811088, публ. 22.091998; RU 2143900 С1, публ. 10.01.2000; RU 2087146 С1, публ. 20.081997; RU2125451C1, публ. 27.01.1999).

В период 2012-2014 во фтизиатрической практике появились всего лишь два новых препарата, рекомендованных к использованию в режимах лечения больных МЛУ туберкулезом - это Бедаквилин (bedaquiline) (зарегистрированный в 2012 году в США)

и новый препарат японской компании Отсука Фармацевтикалс (Otsuka Pharmaceuticals) - Деламанид (delamanid), торговое название Делтиба (Deltyba).

Деламанид является производным нитро дигидро имидазоло оксазола, ингибирующим новую мишень в синтезе миколевой кислоты в клеточной стенке МБТ {Mycobacterium tuberculosis). Деламанид ингибирует синтез микобактериальной клеточной стенки посредством нарушения биосинтеза метокси-миколевой и кето-миколевой кислот. Препарат очень эффективен против внутриклеточной МБТ в макрофагах человека. Деламанид оказывает сильное бактерицидное действие против МБТ. Кроме того, один из продуктов метаболизма Деламанида - оксид азота, тоже обладает цитотоксическим действием против микобактерий.

Добавление Деламанида к 5-компонентной схеме терапии у пациентов со множественной лекарственной устойчивостью микобактерий, способствует повышению эффективности лечения по основным показателям: прекращению бактериовыделения (97,7%) и закрытию полостей распада.

Однако, процесс синтеза Деламанида является достаточно сложным, что приводит к удорожанию препарата. Известно, что туберкулез - это преимущественно заболевание бедных, развивающихся стран. Финансовые возможности их правительств, страховой медицины и пациентов недостаточны для использования дорогостоящих лекарственных средств. Препарат Deltyba™ (действующее вещество Деламанид) из за его высокой стоимости продают только в двух европейских странах - Великобритании и Германии. Для бедных стран такое лечение недоступно.

Таким образом, поиск новых более эффективных и дешевых в производстве препаратов, для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя является актуальным в настоящее время.

Известно соединение 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин (Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 36, №6, p.866-872. Translated from Zhurnal Organicheskoi Khimii, Vol. 36, №6, p.899-905), authors: Kofman, T.P.; Kartseva). Однако фармакологические свойства этого соединения в литературе не описаны.

Авторы настоящего изобретения поставили перед собой задачу изучить антимико-бактериальную активность соединения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина формулы 1, что позволит расширить ассортимент потенциальных противотуберкулезных препаратов.

Техническими результатами является разработка простого способа синтеза соединения формулы 1, которое может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства; выявленная противотуберкулезная активность in vitro в отношении стандартного и клинических лекарственно устойчивых штаммов M. tuberculosis, подтвержденная исследованиями in vivo на модели экспериментального туберкулеза мышей.

Задача решается тем, что способ получения соединения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина формулы 1, осуществляется путем взаимодействия соединений формулы 1.1 и формулы 2 в присутствии раствора катализа-тора, ацетата палладия(II).

Задача решается также тем, что соединение формулы 1 обладает противотуберкулезной активностью, проявляемой в отношении чувствительного стандартного штамма H37RV и лекарственно устойчивых клинических изолятов M.tuberculosis, а также на модели экс-периментального туберкулеза мышей.

Изобретение поясняется чертежами, где:

Фиг 1. МИК 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (ОТ-В-021) формулы 1 в отношении штамма H37RV. По оси абсцисс - кон-центрация соединения (1), по оси ординат - интенсивность флуоресценции резазурина (индикатора роста МБТ) в усл. ед. График построен по флуоресценции резазурина (индикатора роста МБТ) в усл. ед. средним значениям ± доверительный интервал (М±1, при α=0,05). Значение МИК=12,5 мкг/мл.

Фиг. 2. МИК 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (ОТ-В-021) формулы 1 в отношении клинического штамма 2712 с множественной лекарственной устойчивостью, где МИК=25 мкг/мл

Фиг. 3. 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин (ОТ-В-021) формулы 1 в отношении клинического штамма 5227 с полирезистентностью, где МИК=25 мкг/мл

Фиг. 4. МИК 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (ОТ-В-021) формулы! в отношении клинического штамма 5307 с полирезистентностью, где МИК=25 мкг/мл

Фиг. 5. МИК 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (ОТ-В-021) формулы 1 в отношении клинического штамма 7106 с множественной лекарственной устойчивостью, где МИК=25 мкг/мл

Примеры практического осуществления.

Пример 1. Методика получения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1.

Раствор катализатора (полученный путем кратковременного перемешивания при t 110°С смеси Pd(OAc)2 (12 мг, 0,05 ммоль) и BINAP (65 мг, 0,01 ммоль) в сухом толуоле (5 мл), выливали в сосуд с винтовой крышкой со смесью триазолопиримидина 1 (169 мг, 1 ммоль), нитротриазола 2 (125 мг, 1,1 ммоль), CS2CO3 (489 мг, 1,5 ммоль) и сухого толуола (10 мл), заполненного аргоном. Смесь перемешивали при 110°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и фильтровали через слой целита. Выпаривание растворителей давало соединение формулы 1 (156 мг, 63%) в виде бесцветных кристаллов (чистота ~ 94% по данным 1Н-ЯМР). Кристаллизацию из EtOAc использовали для дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,29 (с, 1H), 8,67 (с, 1Н), 7,85 (с, 1H), 2,90 (с, 3Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 167,4, 163,3, 156,7, 156,5, 148,9, 137,1, 101,1,25,7.

Способ получения соединения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 изучен и проведен в лабораторных условиях. Преимущество данного способа получения заключается в том, что он позволяет напрямую вводить в реакцию нитротриазол и хлораромэтическое соединение, без предварительного образования натриевой соли нитроатризола, что сокращает число синтетических операций и упрощает синтез.

Пример 2. Противотуберкулезная активность соединения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 (исследование in vitro).

Исследование антимикобактериальной активности проводили методом двукратных серийных микроразведений в жидкой синтетической среде Миддлбрука (Middlebrook 7Н9 BrothBase, Sigma-Aldrich, кат. №М0178) с 10% ростовой добавки OADC (BBL Middlebrook OADC Enrichment, Becton Dickinson, кат.№245116) в 96-луночном планшете с индикацией роста микобактерий с помощью 0,01% резазурина (Resazurinsodiumsalt, Sigma, кат.№R7017) (метод REMA - Resazurin Microdilution Assay; Palomino J.-C., Martin A., Camacho M., Guerra H., Swings J., Portaels F. ResazurinMicrotitre Assay Plate Simple and Inexpensive method for Detection of Dgug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. // Antimicrob. Agents Chemotherap.- 2002. - Vol. 46. - №8. - P. 2720-2722) и регистрацией роста с помощью планшетного флуориметра FLUO Star Optima (длина волны возбуждения - 530 нм, излучения - 590 нм).

В качестве тест-штаммов использовали:

1) чувствительный к противотуберкулезным препаратам штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ТВС # 1/47, источник - Институт гигиены и эпидемиологии, Прага, 1976 г., получен из ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России);

2) 4 клинических штамма из коллекции ФГБУ "Санкт-Петербургский НИИ фтизио-пульмонологии" Минздрава России с различным типом лекарственной устойчивости (полирезистентность, множественная лекарственная устойчивость) и различными сочетаниями мутаций в генах rpoB (резистентность к рифампицину), katG, inhA, ahpC (устойчивость к изониазиду).

Скрининг исследуемого соединения вначале проводили с помощью музейного штамма MBTH37Rv, затем исследовали его активность в отношении лекарственно устойчивых штаммов.

Расчет МИК (минимальной ингибирующей концентрации)

Вычисляли средние значения интенсивности свечения индикатора роста (резаруфина, в который превращается резазурин при воздействии комплекса редуктаз микроорганизмов) и доверительный интервал (при р=0,05) в 8 лунках планшета: 1) контроля роста рабочей суспензии, 2) 1% контроля (рабочая суспензия, разведенная в 100 раз), 3) каждой концентрации исследуемого вещества. По полученным данным строили график. Минимальной ингибирующей концентрацией считали концентрацию препарата, в которой среднее значение флуоресценции значимо не превышало среднего значения 1% контроля роста и/или точку выхода кривой на «плато». Для оценки различий использовали t-критерий. Вычисления проводили с помощью программы, составленной Заявителями в формате Excel специально для определения МИК.

МИК соединения формулы 1 для стандартного штамма M.tuberculosis H37RV равна 12,5 мкг/мл. (Фиг. 1).

Результаты определения МИК соединения формулы 1 для лекарственно-устойчивых штаммов M.tuberculosis представлены в таблице 1 и Фиг. 2-5.

Примечания. ЛУ - лекарственная устойчивость; ПОЛИ - полирезистентность; МЛУ - множественная лекарственная устойчивость; S - стрептомицин, Н - изониазид, R - рифампицин, Е - этамбутол, K - канамицин, Et - этионамид, Сар - капреомицин, А - амикацин, Z - пиразинамид.

Преимуществом соединения 5-метил-7-(3-нитро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил) - [1,2,4] триазоло [1,5-а]пиримидина формулы 1 является то, что оно обладает антимикобактериальной активностью как в отношении чувствительного, так и лекарственно устойчивых штаммов.

Пример 3. Общетоксическое действие соединения 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин формулы 1 (исследование острой токсичности).

Опыты поставлены на 50 белых нелинейных мышах-самцах (массой 18-22 г) в соответствии с «Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., Медицина, 2005, с. 41-53). Для определения показателей острой токсичности вещество (в виде свежеприготовленной суспензии с использованием ТВИН-80) вводили белым мышам парентерально (внутрибрюшинно) однократно в возрастающих дозах. Диапазон исследуемых доз в опытах на мышах-самцах составил 100-1100 мг/кг, интервал между дозами - 150 мг/кг, каждую дозу исследовали на 5 животных. Контрольные животные получали аналогичные по объемам количества стерильной дистиллированной воды.

ЛД50 рассчитывали по формуле Беренса

где А - доза, вызвавшая а% смертельных исходов; В (величина, не входящая в формулу) - доза, вызвавшая b% смертельных исходов; d - интервал между использованными дозами; А и В - соответствуют дозам, между которыми находятся ЛД50.

Стандарт распределения (s)=ЛД84-ЛД16, определяли из графика характеристической кривой (Першин Г.Н., 1971).

Период наблюдения составил 14 дней. Регистрируемые показатели: летальность, время гибели животных, симптоматика отравления, ежедневное наблюдение общего состояния и поведения на протяжении 14 дней, вскрытие и макроскопическое описание погибших и всех выживших к концу исследования. У выживших животных при вскрытии извлекали внутренние органы (сердце, печень, легкие, селезенка, почка), взвешивали и вычисляли биометрические показатели (по отношению массы органа (г) к массе тела животного (г). Результаты определения ЛД50 у мышей представлены в таблицах 2 и 3.

ЛД50=297,8±85,01 мг/кг; ЛД84=480 мг/кг; ЛД16=115 мг/кг

Проведенные экспериментальные исследования острой токсичности соединения формулы 1 показали, что ЛД50 для белых нелинейных мышей составляет при внутрибрюшинном введении - 297,8±85,01 мг/кг. При наблюдении за животными в постинтоксикационном периоде не выявлено выраженных изменений общего состояния. При патоморфологическом исследовании внутренних органов животных, переживших интоксикацию, не обнаружено видимых изменений внутренних органов. Эти данные свидетельствуют об удовлетворительной переносимости соединения формулы 1.

Пример 4. Терапевтическая эффективность соединения формулы 1 на модели экспериментального туберкулеза у мышей.

Опыты поставлены на 64 мышах инбредной линии C57black/6 в соответствии с приложением 3 к приказу МЗ СССР №755 от 10.08.1977 и рекомендациями, содержащимися в директиве Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/ЕС от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей. Экспериментальный туберкулез моделировали путем инокуляции в латеральную хвостовую вену 106 КОЕ (колониеобразующих единиц/мышь) суспензии трехнедельного (1×106 КОЕ/0,2 мл) штамма М. tuberculosis H37Rv, чувствительного к противотуберкулезным препаратам (из коллекции ФГБУ «Научный Центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России»). Сформировано 4 группы: группа 1 (n=14) - зараженные нелеченные (контроль заражения); группа 2 (n=15) - мыши, получавшие этамбутол (противотуберкулезный препарат 1 линии) в стандартной терапевтической дозе 20 мг/кг; группа 3 (n=15) - мыши, получавшие PAS (противотуберкулезный препарат 2 линии) в стандартной терапевтической дозе 140 мг/кг; группа 4 (n=20) - мыши, получавшие соединение формулы 1 в дозе 20 мг/кг (1/10 ЛД50). Лечение мышей в подопытных группах начинали на 10 день после инфицирования при обнаружении в легких очагов специфического воспаления. Исследуемые вещества вводили мышам внутрижелудочно (в/ж) через атравматичный металлический зонд в объеме 0,2 мл в виде свежеприготовленной взвеси в дистиллированной воде с использованием ТВИН-80. Дозирование противотуберкулезных препаратов (этамбутола и PAS) осуществляли на массу активного компонента таблеток. Животные группы 1 (контроль заражения) получали в аналогичном объеме дистиллированную воду. Мышей всех групп выводили из опыта через 4 недели терапии методом цервикальной дислокации. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: летальность мышей; макроскопическая регистрация пораженности легких и их биометрия (в условных единицах), оценка массивности роста МБТ в дозированных посевах гомогенатов легких на плотную яичную среду Левенштейна-Йенсена (в пересчете на массу легких). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0. Метрические показатели представлялись в виде среднего и ошибки среднего (Х±m). Оценка достоверности различия метрических показателей проводилась с использованием непараметрического U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Оценка лечебного действия соединения формулы 1 в сравнении с фармакопейными противотуберкулезными препаратами по тестам пораженности органов представлена в таблице 4.

Соединение формулы 1 вызывало задержку развития генерализованного туберкулезного процесса у животных, что демонстрируется достоверным уменьшением коэффициентов массы легких в 1,2 раза(р<0,01) и числа КОЕ в посевах ткани легких в 2,4 раза (р<0,01) по сравнению с контролем заражения (табл. 5). По тестируемым показателям пораженности легких (коэффициенту массы легких и клиренсу легких от микобактерий туберкулеза) терапевтическая активность соединения формулы 1 была несколько выше эффекта ПАСК и близка к эффекту этамбутола.

Таким образом, соединение 5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 обладает противотуберкулезной активностью in vitro в отношении стандартного и клинических лекарственно-устойчивых штаммов М. tuberculosis, умеренной токсичностью, проявляет терапевтическую эффективность в условиях монотерапии мышей с экспериментальным генерализованным туберкулезом и представляется перспективным для применения в медицинской практике.


5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
5-метил-7-(3-нитро-[1,2,4]триазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающий противотуберкулезной активностью в отношении возбудителя с множественной лекарственной устойчивостью, и способ его получения
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 11.
20.11.2015
№216.013.8f79

Ламинарный крючок-электрод для задней фиксации позвоночника и эпидуральной электростимуляции структур спинного мозга

Изобретение относится к медицинской технике. Ламинарный крючок-электрод для задней фиксации позвоночника и эпидуральной электростимуляции структур спинного мозга включает в себя тело крючка и изогнутую крючкообразную фиксирующую часть. Фиксирующая изогнутая крючкообразная часть выполнена в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002568345
Дата охранного документа: 20.11.2015
13.01.2017
№217.015.7dd1

Способ моделирования туберкулеза женских половых органов

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для моделирования туберкулеза женских половых органов. Для этого кроликам вводят суспензию культуры Mycobacterium tuberculosis Erdman в дозе 10 КОЕ/0.2 мл под серозную оболочку маточной трубы на расстоянии 5 см...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002600926
Дата охранного документа: 27.10.2016
25.08.2017
№217.015.bda6

Способ количественной оценки формирования костного блока в зоне переднего спондилодеза

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургической вертебрологии и лучевой диагностике. Для количественной оценки формирования костного блока в зоне переднего спондилодеза проводят КТ на аппарате с толщиной среза не более 1 мм в сагиттальной и коронарной проекциях стандартных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002616270
Дата охранного документа: 13.04.2017
08.04.2019
№219.016.fe91

Способ выявления микобактерий туберкулеза генотипа beijing в0-кластер в формате реального времени

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен способ быстрой и надежной детекции микобактерий туберкулеза генотипа Beijing В0-кластер. Поставленная задача достигается выявлением специфического для микобактерий туберкулеза генотипа Beijing В0-кластер участка ДНК (вставки элемента IS6110 в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002684314
Дата охранного документа: 05.04.2019
02.05.2019
№219.017.48a1

Способ проведения туберкулостатической пробы у больных туберкулёзом легких для лабораторного обоснования персонифицированного лечения

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и бактериологии, и может быть использовано для проведения туберкулостатической пробы у больных туберкулезом легких для лабораторного обоснования персонифицированного лечения. Для этого у больного оценивают задержку роста штамма...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002686732
Дата охранного документа: 30.04.2019
31.05.2019
№219.017.7044

Способ детекции изолятов mycobacterium tuberculosis beijing 94-32-кластера в формате реального времени

Изобретение относится к области медицины, в частности к фтизиатрии, и предназначено для детекции изолятов Mycobacterium tuberculosis Beijing 94-32-кластера. Выявляют наличие нуклеотидной замены G>A в гене sigE в позиции 294 с помощью ПЦР в формате реального времени с использованием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002689800
Дата охранного документа: 29.05.2019
31.05.2019
№219.017.70d9

Способ детекции штаммов mycobacterium bovis bcg в формате реального времени

Изобретение относится к области медицины, в частности к фтизиатрии, и предназначено для детекции штаммов Mycobacterium bovis BCG путем лабораторного выявления геномной делеции RD1. Используют олигонуклеотидные праймеры и флуоресцентно-меченые зонды для проведения ПЦР в формате реального времени...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002689801
Дата охранного документа: 29.05.2019
03.10.2019
№219.017.d1b3

Способ этапной обработки деструктивных очагов при костно-суставном туберкулезе

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиоортопедии, и может быть использовано для этапной обработки деструктивных очагов при костно-суставном туберкулезе. Для этого осуществляют санацию деструктивного очага. После некрэктомии очага вначале проводят заполнение операционной полости...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002701753
Дата охранного документа: 01.10.2019
01.11.2019
№219.017.dd5d

Способ хирургического лечения угловых кифозов у детей

Изобретение относится к медицине, а именно к вертебрологии, и может быть применимо для хирургического лечения угловых кифозов у детей. Перед выполнением переднего спондилодеза в тела блокируемых позвонков временно устанавливают винты дистрактора длиной 8-12 мм. Проводят постепенную дистракцию...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002704468
Дата охранного документа: 28.10.2019
24.12.2019
№219.017.f13e

Способ хирургического лечения рецидивирующего бронхиального свища и эмпиемы плевры после пневмонэктомии при деструктивном туберкулезе легких

Изобретение относится к медицине, а именно к торакальной хирургии и фтизиохирургии. После верхней задней пятиреберной торакопластики, торакотомии, выделения краев бронхиального свища и ререзекции свищ культи главного бронха ушивают одиночными швами. Выполняют миопластику культи лоскутом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002709836
Дата охранного документа: 23.12.2019
Показаны записи 1-10 из 14.
20.08.2014
№216.012.ec27

Способ получения 2-(1-адамантил)-5r-тетразолов, проявляющих активность против вируса гриппа а

Описывается усовершенствованный способ получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов общей формулы 1 Целевой продукт активен против вируса гриппа А. 1 табл., 7 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526263
Дата охранного документа: 20.08.2014
20.06.2015
№216.013.57b9

N-адамантилбензотриазолы, проявляющие активность против вируса гриппа а, и способ их получения

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным N-адамантилбензотриазола 1 и 2, где R и R являются водород или нитрогруппа. Также изобретение относится к способу получения соединения формул 1 и 2. Технический результат: получены новые производные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002553987
Дата охранного документа: 20.06.2015
10.08.2015
№216.013.6ca3

Способ получения n-замещенных-5-фенилтетразолов и микрореактор для его реализации

Изобретение относится к способу получения N-замещённых-5-фенилтетразолов, заключающемуся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002559369
Дата охранного документа: 10.08.2015
20.10.2015
№216.013.8510

2-арилзамещенные n-арилимидазолины селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, способы их получения и применения

Изобретение относится к новым 2-арилзамещенным N-арилимидазолинам формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, возможно в форме кристаллов. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и могут найти применение для лечения воспалительных заболеваний. Заболевания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565667
Дата охранного документа: 20.10.2015
13.01.2017
№217.015.7dd1

Способ моделирования туберкулеза женских половых органов

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для моделирования туберкулеза женских половых органов. Для этого кроликам вводят суспензию культуры Mycobacterium tuberculosis Erdman в дозе 10 КОЕ/0.2 мл под серозную оболочку маточной трубы на расстоянии 5 см...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002600926
Дата охранного документа: 27.10.2016
25.08.2017
№217.015.a4b9

Ароматические производные сульфаниламидов ингибиторы карбоангидразы ii (cа ii), способы их получения и применения

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим производным сульфаниламидов, общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются селективными ингибиторами карбоангидразы II (СА II). Соединения смогут быть использованы для лечения глаукомы, в частности открытоугольной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002607630
Дата охранного документа: 10.01.2017
25.08.2017
№217.015.b3eb

Хлорид 4-[(1е)-1-(6-хлор-4-оксо-4н-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия, способ его получения и противотуберкулезная активность

Изобретение относится к области органической химии, а именно к хлориду 4-[(1E)-1-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-метилпент-1-ен-3-ил]морфолин-4-ия формулы I и способу его получения. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, которое может быть использовано в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002613633
Дата охранного документа: 21.03.2017
19.04.2019
№219.017.3159

Противотуберкулезное лекарственное средство на основе 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората, способ его получения и способ лечения

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому противотуберкулезному лекарственному средству. Предложенное лекарственное средство содержит в качестве активного вещества 4-тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат в эффективном и безопасном количестве и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002423977
Дата охранного документа: 20.07.2011
01.05.2019
№219.017.4829

Способ получения α-диазокарбонильных соединений в водной среде

Настоящее изобретение относится к способу получения алифатических α-диазокарбонильных соединений общей формулы (1)
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002686489
Дата охранного документа: 29.04.2019
02.05.2019
№219.017.48a1

Способ проведения туберкулостатической пробы у больных туберкулёзом легких для лабораторного обоснования персонифицированного лечения

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и бактериологии, и может быть использовано для проведения туберкулостатической пробы у больных туберкулезом легких для лабораторного обоснования персонифицированного лечения. Для этого у больного оценивают задержку роста штамма...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002686732
Дата охранного документа: 30.04.2019
+ добавить свой РИД