Комбинация и набор с анксиолитическим действием

Изобретение относится к области медицины, фармакологии, а именно к новой фармацевтической комбинации и новому лекарственному набору с анксиолитическим действием, включающим феназепам, витамин В₆ и магний в эффективных количествах.

Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) представляет собой анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания.

Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, что подавляет распространение судорожного импульса, но при этом не снимается возбужденное состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Недостатками препарата являются ряд известных побочных эффектов, таких как сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания, мышечная слабость, дизартрия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, нарушение функции почек, дисменорея, кожная сыпь, зуд, снижение артериального давления; нарушение зрения, снижение массы тела, тахикардия. Также препарат может в ряде случаев вызывать привыкание, лекарственную зависимость.

При резком снижении дозы или прекращении приема может развиваться синдром отмены (раздражительность, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги).

Магний является жизненно важным элементом, который находится во всех тканях организма и необходим для нормального функционирования клеток, участвует во многих реакциях обмена веществ. Ионы магния уменьшают возбудимость нейронов, играют важную физиологическую роль в поддержании ионного баланса в мышцах (замедляют нервно-мышечную передачу), участвуют во многих ферментативных реакциях. Магний участвует в синтезе белка, нормализует функции почек и желчевыводящих путей, положительно влияет на работу сердечно–сосудистой и нервной системы.

Физиологическая функция магния обусловлена его участием как ко-фактора в ряде важнейших ферментативных процессов. Магний является структурным компонентом значительного количества (около 300) ферментов, в частности АТФ–зависимых ферментов. Этим определяется системное влияние магния на энергетические процессы во всех органах и тканях, прежде всего, активно энергопотребляющих (сердце, нервная система, работающие мышцы). С этим связан широкий спектр фармакологической активности магния.

Известно, что магний проявляет сосудорасширяющее действие и способствует снижению артериального давления.

Одной из причин развития недостатка магния в организме является стресс, который сопровождает течение тревожных расстройств.

Магний производит нормализующее действие на состояние нервной системы и ее высших отделов при нервном напряжении, депрессиях, неврозах.

Витамины B1, B6, C, D, E, калий, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), эстрогены способствуют повышению уровня магния в организме.

Пиридоксин (витамин B6) улучшает всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и его проникновение в клетки. Пиридоксин является коферментом метаболизма аминокислот и белков, участвует в регуляции метаболизма нервной системы. Фосфорилируется и в виде пиридоксальфосфата входит в состав ферментов, катализирующих декарбоксилирование и переаминирование. Играет важную роль в метаболизме триптофана, глутаминовой кислоты, цистеина, метионина, а также в транспорте аминокислот через клеточную мембрану. Необходим для активации фосфорилазы, для образования нейромедиаторов, гамма-аминомасляной кислоты, глицина, серотонина. Участвует в обмене витамина B12, фолиевой кислоты, в синтезе порфиринов, в обмене ненасыщенных жирных кислот.

Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат, и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина).

Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг. Быстро разрушается в печени глициноксидазой. Является нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов в головном и спинном мозге. Нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС, повышает умственную работоспособность, устраняет депрессивные нарушения, повышенную раздражительность. Глицин эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических приступах. Нормализует сон. Оказывает многокомпонентное противоишемическое действие: активирует тормозную трансмиссию, снижает содержание в ЦНС токсических продуктов (альдегиды, кетоны и др.), образующихся в каскадных реакциях при острой ишемии, и регулирует тонус симпатической нервной системы.

В источнике US2014050789, 20.02.2014 раскрыта фармацевтическая композиция для применения при эпилептических приступах, содержащая соединение бензодиазепинового ряда и нейростероид в субтерапевтических дозах. В качестве соединения бензодиазепинового ряда может быть использован в том числе феназепам. Нейростероид может представлять собой аллопрегнанолон, аллотетрагидродеоксикортикостерон, ганаксолон, альфаксолон, альфадолон, гидроксидион, минаксолон и альтезин. Композиция может дополнительно включать магний в качестве антагониста NMDA рецептора.

Недостатком заявленной композиции является узость терапевтического применения, т.к. композиция предназначена только для лечения эпилептических припадков. Недостатками также являются тяжелые побочные эффекты нейростероидов и их низкая растворимость в полярных растворителях.

Из уровня техники известно комбинированное применение феназепама, препаратов лития и галоперидола с метаболическими препаратами, такими как пиридоксальфосфат, альфа-токоферол и никотинамид, в составе комплексной терапии пациентов с медленно прогрессирующей шизофренией, которое позволяет снизить эффективную дозу психотропных препаратов [Кадышева Н.М., Моховиков А.Н., Москети К.В., Крыжановский Г.Н. «Сравнительная эффективность комплексного применения феназепама, галоперидола, лития и метаболических препаратов в лечении психопатологических расстройств с навязчивостями при малопрогредиентной шизофрении» // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова, 1988, т. 88, № 10, с. 88-92]. Комбинированная терапия показала себя эффективной даже в тех случаях, когда лечение только антипсихотическими препаратами было не эффективным. При этом не было выявлено нежелательных экстрапирамидальных эффектов лечения.

В качестве недостатка предложенного подхода можно назвать включение галоперидола в режим лечения и, как следствие, ограничение назначений только шизофренией, а также сложность комбинированного режима, включающего, как минимум, 6 активных веществ. Галоперидол обладает тяжелыми побочными эффектами, и комбинации на его основе не могут быть использованы для лечения тревоги у пациентов без психических расстройств.

Также известно комплексное применение витаминов и антиконвульсантов для лечения эпилептических припадков [Kryzhanovskiy G.N. et al., «Antiepileptic effects of complex therapy with vitamins and anticonvulsant preparations (experimental findings)» // Zh. Nevropatol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 1982, v. 82(6), pp. 84-90].

Задача настоящего изобретения – создание высокоэффективного комплексного препарата анксиолитического действия с минимальными побочными эффектами, подходящего для лечения широкого круга тревожных расстройств.

Технический результат – синергическое усиление анксиолитического эффекта феназепама в комбинации с соединениями магния и витамином В6 при одновременном снижении побочных эффектов феназепама в указанной комбинации.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается путем создания комбинации с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающей феназепам, отличающейся тем, что упомянутая комбинация дополнительно включает витамин В6, магний и необязательно глицин. Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:

- упомянутая комбинация представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах;

- феназепам, витамин В6 и магний включены в три отдельные лекарственные формы;

- лекарственные формы могут быть предназначены для одновременного, последовательного или отдельного введения;

- в комбинации в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, а в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния;

- в комбинации феназепам включен в одну лекарственную форму, витамин В6 и магний включены во вторую лекарственную форму;

- комбинация, в которой в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;

- упомянутая комбинация представляет собой единую лекарственную форму, включающую феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах;

- комбинация, в которой в лекарственной форме содержится 0,1-10 мг феназепама, 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;

- комбинация дополнительно включает глицин в эффективном количестве;

- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин в количестве 10-1000 мг;

- глицин включен в отдельную лекарственную форму;

- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин, которая представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;

- комбинация, в которой феназепам, витамин В6, магний и глицин включены в четыре отдельные лекарственные формы.

- комбинация, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения;

- упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg²⁺ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.

В одном из вариантов осуществления изобретения комбинацию феназепама, магния и витамина В6 вводят пациенту в дозе 0,1-10 мг феназепама в сутки, 0,1-600 мг витамина В6 в сутки и 10-1200 мг магния в сутки.

Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также в наборе с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающем лекарственную форму, содержащую феназепам, которая отличается тем, что упомянутый набор дополнительно содержит лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, где феназепам, витамин В6 и магний присутствуют в лекарственных формах в эффективных количествах. Набор также содержит инструкцию по применению.

Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:

- лекарственную форму из набора, содержащую феназепам, принимают перед сном, а лекарственную форму из набора, содержащую витамин В6 и магний, принимают во время еды;

- в наборе в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;

- лекарственная форма, включенная в набор, выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения;

- лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой лекарственные формы для перорального введения;

- лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой таблетки для перорального введения;

- лекарственная форма, содержащая феназепам, представляет собой таблетку для перорального введения, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой, для перорального введения;

- набор дополнительно включает лекарственную форму, содержащую глицин в эффективном количестве;

- в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина;

- лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;

- упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg²⁺ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.

Лекарственный набор с анксиолитическим действием по настоящему изобретению предназначен для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию других анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии, содержащий указанные выше компоненты феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в виде стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для одновременного, последовательного или раздельного введения этих компонентов в эффективных количествах.

Выражение "одновременное введение" в организм помимо одновременного приема двух-четырёх отдельных дозированных лекарственных форм, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих все действующие вещества феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в одной дозированной лекарственной форме (лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).

Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 часов, более предпочтительно с интервалом, составляющим 4 часа, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее одного часа, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 минут или менее.

Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом 12 часов или более.

Лекарственная форма, содержащая феназепам, и/или магний, и/или витамин В6, и/или глицин может представлять собой лекарственную форму для перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения.

Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.

Феназепам, магний, витамин В6 и глицин получают в виде одной или нескольких фармацевтических композиций путем их смешивания с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Затем из полученных фармацевтических композиций получают одну или несколько отдельных лекарственных форм.

Подбор конкретных вспомогательных веществ осуществляется в зависимости от предполагаемого пути введения и лекарственной формы, как известно специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19^th edition, Easton, Pennsylvania.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы активного вещества, способа введения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в виде стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан, по меньшей мере, с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как двузамещенный фосфат кальция; (b) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбитола и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.

Кроме таких инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.

Предпочтительной лекарственной формой феназепама по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.

Предпочтительной лекарственной формой витамина В6 по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой

Предпочтительной лекарственной формой магния по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Предпочтительной лекарственной формой глицина по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетки для рассасывания или сублингвальные.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления феназепам содержится в таблетке, а магний и витамин В6 совместно содержатся в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, причем таблетки, содержащие феназепам, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие магний и витамин В6, упакованы совместно в виде набора.

Препараты магния обладают сосудорасширяющим действием и снижают, таким образом, артериальное давление. При этом снижение артериального давления является частым побочным эффектов бензодиазепинов и, в частности, феназепама. При этом известно, что совместное применение магния и витамина В6 является предпочтительным, т.к. пиридоксин усиливает всасывание магния из желудочно-кишечного тракта и его проникновение в клетки.

Вследствие этого, в особенно предпочтительном варианте, комбинация согласно изобретению представлена в форме набора, в котором феназепам содержится в одной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема, а магний и витамин В6 – в другой отдельной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема.

Например, лекарственную форму феназепама пациент может принимать перед сном, а лекарственную форму, содержащую магний и витамин В6 – во время еды, запивая водой.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в этом случае сохраняется синергический анксиолитический эффект комбинации, но существенного снижения артериального давления не происходит.

Предпочтительно набор дополнительно включает инструкцию по применению и упакован в картонную пачку.

Феназепам может использоваться в составе фармацевтических композиций, лекарственных форм, комбинаций и наборов согласно настоящему изобретению в виде свободного основания, а также в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, полиморфных форм и со-кристаллов.

Магний в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей с анионами фармацевтически приемлемых кислот, таких как гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат и т.д., комплексных соединений, хелатов, в виде оксида или гидроксида. Биодоступность магния при пероральном приеме составляет примерно 30% для всех растворимых солей магния.

Витамин В6 согласно настоящему описанию включает в себя все фармацевтически приемлемые формы, витамеры, аналоги и предшественники витамина В6, а также их соли, которые могут быть введены человеку, включая, без ограничения, пиридоксин, пиридоксин гидрохлорид, пиридоксин-5-фосфат, пиридоксаль, пиридоксаль-5-фосфат, пиридоксамин, пиридоксамин-5-фосфат, 4-пиридоксиновую кислоту и пиритинол.

Комбинация согласно изобретению может быть применена для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических, психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии; в экстремальных условиях как средство, облегчающее преодоление чувства страха и эмоционального напряжения; в качестве антипсихотического средства; при шизофрении с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в том числе фебрильная форма); в неврологической практике для лечения ригидности мышц, атетоза, гиперкинеза, тика, вегетативной лабильности (пароксизмы симпатоадреналового и смешанного характера); в анестезиологии в качестве премедикации (в качестве компонента вводной анестезии).

Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.

Пример 1. Комбинация в виде набора таблеток, содержащих феназепам, таблеток, содержащих магний и витамин В6, и, необязательно, таблеток, содержащих глицин.

Лекарственная форма: набор таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В наборе: Феназепам (таблетки 0,5 мг или 1 мг), Магний плюс В6 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 470 мг + 5 мг), глицин (таблетки 100 мг).

Феназепам

Состав на одну таблетку.

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) – 0,5 мг или 1 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 81,5 мг или 122,0 мг, крахмал картофельный - 15,0 мг или 22,5 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 2,0 мг или 3,0 мг, кальция стеарат- 1,0 мг или 1,5 мг.

Магний плюс В6

Состав на одну таблетку:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещества: магния лактата дигидрат – 0,47 г (470 мг), пиридоксина гидрохлорид – 0,005 г (5 мг).

вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, коповидон (Коллидон ВА-64), магния стеарат.

оболочка: Опадрай II (серия 85): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол-3350, титана диоксид Е 171, тальк.

Феназепам: Таблетки белого цвета плоскоцилиндрические с фаской (для дозировок 0,5 мг и 2,5 мг), с фаской и риской (для дозировки 1 мг).

Магний плюс В6: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные. На изломе белые.

В часть наборов дополнительно включали блистеры с таблетками, содержащими глицин.

В первом случае в набор включали таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы, содержащие 100 мг глицина и вспомогательные вещества: метилцеллюлоза водорастворимая – 1 мг; магния стеарат – 1 мг.

Альтернативно в наборе использовали подъязычные таблетки, содержащие глицин. Состав на 1 таблетку: активное вещество – глицин, 250 мг, вспомогательные вещества – целлюлоза микрокристаллическая – 134 мг, повидон – 12 мг, магния стеарат – 4,0 мг. Описание: круглые плоские таблетки белого цвета с крестообразной риской.

Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 250 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 8 мг.

Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 1000 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 7,9 мг и кроскармелозу натрия 0,1 мг.

По 10 таблеток каждого типа помещали в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 контурной ячейковой упаковке по 10 таблеток каждого вида вместе с инструкцией по применению помещали в пачку из картона.

Пример 2. Комбинация в виде набора отдельных лекарственных форм феназепама, магния, витамина В6 и глицина в виде таблеток.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг феназепама и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.

Смешивают 1000 мг крахмала, 1000 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1600 мг магния лактата и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.

При необходимости смешивают 100 мг крахмала, 100 мг измельченной лактозы, 100 мг талька и 3700 мг глицина и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.

Полученные таблетки помещают в блистеры и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.

Пример 3. Комбинация в виде капсул

Тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мас., магния 5 % мас., витамина В6 94 % мас. с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

При необходимости тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мас., магния лактата 5 % мас., пиридокина гидрохлорида 80 % мас., глицина 14 % мас. с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 4. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.

Смешивают 500 мг состава, включающего феназепама 1 % мас., магния лактата 5 % мас., пиридокина гидрохлорида 80 % мас., глицина 14 % мас. с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 5. Комбинация в виде набора феназепам (инъекции), глицин (таблетки) и магний В6 (таблетки).

Раствор феназепама для внутривенного и внутримышечного введения 1 мг/мл в ампулах 1 мл с ножом ампульным, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, включающие 10 мг магния и 200 мг витамина В6, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в контурную ячейковую упаковку и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.

Пример 6. Комбинация в виде набора феназепам (таблетки), глицин (таблетки) и магний-В6 (раствор для перорального применения).

Таблетки, содержащие 1 мг феназепама, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в блистеры. Блистеры и ампулы 10 мл с раствором для перорального введения, содержащим магния лактат 200 мг, магния пидолат 100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин B6) 2 мг упаковывают в картонную пачку с инструкцией.

Пример 7. Сравнение побочного эффекта головокружения от приема феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином

Поскольку распространёнными побочными эффектами бромдигидрохлорфенил-бензодиазепина со стороны нервной системы и органов чувств является головокружение и нарушение координации движений, проводят клинические испытания, где в качестве участников в исследовании включают пациентов, у которых наблюдается головокружение, не объясняемое отоневрологическим заболеванием, на фоне приёма феназепама.

Пациентам проводили лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗ дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, МР-томографию головного мозга, МР-ангиографию церебральных артерий, вызванные стволовые, зрительные и соматосенсорные потенциалы, рентгенографию шейного отдела позвоночника.

В исследование включали только тех пациентов, у которых не выявляли отклонений от нормы при соматическом и неврологическом обследовании, в частности не обнаруживалось органических поражений ЦНС, влияющих на вестибулярный анализатор. В частности, не выявлялся нистагм, признаки скрытой вестибулярной дисфункции при клиническом отоневрологическом обследовании под контролем видеонистагмографии. Исключались дисдиадохокинез, дисметрия. Таким образом исключались органические поражения нервной системы.

В итоге в исследование включали 80 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет, имеющие диагноз невроз или алкогольный абстинентный синдром, принимающие феназепам и имеющие головокружение на фоне приёма феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение). Пациенты продолжают курсовой прием феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение), при этом некоторые группы дополнительно принимают препараты магния и витамина B6 в различных дозах (перорально или инъекционно внутримышечно).

Пациентов далее делят на 10 групп:

группа, принимающая Феназепам 0,5 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 100 мг + глицин 1000 мг,

группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг.

Способ применения: феназепам – перорально или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки и всегда в одно и то же время, вечером, в течении 2 недель, магний и витамин B6 – перорально во время еды в виде твердой лекарственной формы или раствора или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки, в течении 2 недель, глицин – перорально во время еды в течении 2 недель. Там, где не указано специально, препараты применяли перорально.

Для оценки состояния пациентов во время лечения и по истечении 2 недель используют тест «Dizziness Handicap Inventory» [Dieterich M., Staab J.P., Brandt T. Chapter 37 - Functional (psychogenic) dizziness, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, 2016, pp. 447-468]. Цель этой шкалы – выявить трудности, которые могут возникнуть из-за состояния головокружения. На 25 вопросов отмечают ответы «всегда» или «нет», или «иногда» на каждый вопрос. Каждый ответ оценивается от 0 до 4 баллов. Наивысшая оценка – 100 (тяжёлое состояние), нижняя оценка равна 0 (отсутствие головокружения). Расчётные баллы используют для отслеживания изменений.

Статистическая обработка параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению для лечения головокружения выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Результаты исследований приведены в Таблице 1.

Таблица 1.

* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;

** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.

В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня головокружения у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. Статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина B6 и глицина из примеров 1-6 выявлено не было.

Пример 8. Сравнение побочных эффектов феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином (уровень печеночных трансаминаз и лейкопения).

Дополнительно у групп пациентов, описанных в Примере 7, оценивали такие побочные эффекты как повышение уровня печеночных трансаминаз и лейкопения, для чего измеряли уровень печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, АЛТ, и аспартатаминотрансфераза, АСТ) и уровень лейкоцитов в крови.

Определение активности АЛТ и АСТ, а также измерение уровня лейкоцитов в образцах венозной крови проводили на заказ в сертифицированной медицинской лаборатории. Результаты анализов приведены в Таблицах 2 и 3 ниже.

Для определения характеристик патологии печени согласно уровню гиперферментемии используют специальную шкалу. Степень повышения печёночных трансаминаз делится как:

Умеренная (до 1–1,5 норм или в 1–1,5 раз).

Средняя (от 6 до 10 норм или в 6–10 раз).

Высокая (более 10–20 норм или более чем в 10 раз).

Таблица 2.

* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;

** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.

Статистическую обработку параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.

В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня печеночных трансаминаз у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин.

Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови < 6 х 10⁹/л. Выделяют нерезко выраженную лейкопению – до 4 х 10⁹/л, выраженную - до 2 х 10⁹/л и тяжёлую лейкопению – < 2 х 10⁹/л. Данные по количеству лейкоцитов у пациентов в группах исследования суммированы в Таблице 3. У пациентов наблюдалась только нерезко выраженная лейкопения.

Таблица 3.

* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;

** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.

В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое отличие (уровень значимости р<0,05) уровня лейкоцитов у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. У групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, в отличие от групп, принимавших феназепам или феназепам в комбинации с магнием или феназепам в комбинации с B6, практически не было выявлено лейкопении.

Во всех проведённых анализах не было выявлено статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина B6 и глицина из примеров 1-6.

Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте» (см., например, M. Komada, K. Takao, and T. Miyakawa «Elevated Plus Maze for Mice» // J. Vis. Exp. 2008, 22, e1088).

Для испытаний используют комбинации по настоящему изобретению. Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещают в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрируют число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляют индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).

Комбинации по настоящему изобретению вводят внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг.

Полученные результаты (см. Таблицу 4) свидетельствуют о том, что комбинации по настоящему изобретению проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.

Таблица 4.

* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg + 470 мг р<0,05;

** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 5 мг р<0,05.

Пример 10. Аптипсихотическая активность комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводят в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид растворяют в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводят подкожно за 15 минут до теста. Комбинации по настоящему изобретению водят в физиологическом растворе внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг. Контрольным животным вводят 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.

Аппарат состоит из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находится внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находится высокочастотная звуковая колонка, через которую передают звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникают колебания платформы, которые улавливаются аналоговым преобразователем и регистрируются компьютером. Уровень фонового шума составляет 65 дБ. Животные получают по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следует пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составляет 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывают в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психотоподобных состояний, вызывает уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Результаты эксперимента приведены в Таблице 5. Результаты показывают, что комбинации по настоящему изобретению предупреждают нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.

Таблица 5.

* – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg + 1200 мг р<0,05;

** – отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.

Таким образом, комбинации по настоящему изобретению проявляют антипсихотическую активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.

Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.