Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, гепатологии, онкологии, в частности к способам комбинированного лечения больных нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков.

Рак внепеченочных желчных протоков - злокачественное новообразование, происходящее из эпителия желчных протоков, характеризующееся инфильтративным ростом по ходу протока с тенденцией к инвазии в его стенку и окружающие анатомические структуры, неспецифической поздно манифестирующей симптоматикой, значительными трудностями диагностики (Вишневский В.А., Тарасюк Т.И. Диагностика и хирургическое лечение рака проксимальных отделов внепеченочных желчных протоков (опухоль Клатскина). Практическая онкология. 2004; 5(2): 126-134).

Данные опухоли являются довольно редкими и для удобства статистических расчетов, а также в виду сходных гистологических видов, их объединяют в одну группу со злокачественными новообразованиями желчного пузыря. Так, абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов злокачественного новообразования желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков в России в 2015 году составило 1269 (Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2017. 250 с). Злокачественные новообразования желчных протоков, расположенные на уровне бифуркации общего печеночного протока, характеризуются как опухоли Клатскина и встречаются в 67% случаев выявления опухолей данных анатомических структур.

Стадия опухолевого процесса в соответствии с классификацией TNM и уровень блока желчеотведения по классификации Bismuth-Corlette являются важнейшими факторами определения резектабельности опухоли и тактики лечения пациентов с данной патологией. Сегодня выполнение оперативного вмешательства - единственный способ радикального лечения больных раком внепеченочных желчных протоков, позволяющий достигать уровня общей 5-летней выживаемости пациентов в 25-40%. В случае невозможности выполнения хирургического пособия данный показатель составляет лишь 5-10% (Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Пенкина Т.В. «Опухоль Клатскина». Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2013; 3: 33-38).

При наличии признаков нерезектабельности опухоли (билобарного вовлечения в опухолевый процесс воротной вены и печеночной артерии, обширной инвазии в обе доли печени, наличия отдаленных метастазов) единственными вариантами лечения больного являются симптоматическая и паллиативная терапия. К первой относятся различные варианты наружного или внутреннего желчеотведения, ко второму - проведение системной специфической лекарственной терапии (химиотерапии), оптимально в комбинации с дополнительными методами местного воздействия.

В настоящее время показано, что проведение системной химиотерапии с включением гемцитабина, препаратов платины и фтормиримидинового ряда увеличивает продолжительность жизни больных нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков. Системное специфическое лекарственное лечение проводят в объеме 4-6 курсов либо до прогрессировала заболевания или развития непереносимой токсичности (Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Под редакцией: В.М. Моисеенко. М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». 2015. С. 261-263).

Для повышения эффективности системного специфического лекарственного лечения больных данной патологией используется множество дополнительных методов регионарного (трансартериальная химиоинфузия и химиоэмболизация) и локального воздействия. К последним относят инвазивные методики (радиочастотная абляция, микроволновая абляция, фотодинамическая терапия, селективная радиоэмболизация) и неинвазивные (дистанционная лучевая терапия, стереотаксическая лучевая терапия) (Peter L Labib, Brian R Davidson, Ricky A Sharm, Stephen P Pereira. Locoregional therapies in cholangiocarcinoma. Hepat Oncol. 2017 October; 4(4): 99-109).

Проведение комбинированного лечения позволяет увеличить показатели выживаемости пациентов, однако, в связи с инвазивностью доступа, а также характером поражающего действия локального/регионарного компонента (цитостатический эффект, ионизирующее излучение, фотосенсибилизация), применение каждого из вышеописанных методов ведет к развитию значительного процента осложнений.

Среди нежелательных явлений проведения регионарной химиотерапии и химиоэмболизации наиболее часто встречаются явления токсичности III-IV класса, такие как лихорадка (88,5% больных), болевой синдром (84,6%), тромбоцитопения (11,5%) нейтропения (20%), повышение уровня печеночных ферментов (16%) и билирубина (4%), тошнота (4%), астения (4%) (Yang G, Zhao Q, Qian S, et al. Percutaneous microwave ablation combined with simultaneous transarterial chemoembolization for the treatment of advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. Onco Targets Ther. 2015; 8:1245-1250; Inaba Y, Arai Y, Yamaura H, et al. Phase I/II study of hepatic arterial infusion chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (JIVROSG-0301). Am J Clin Oncol. 2011; 34(1):58-62). При использовании в терапии препаратов платины в 71,4% случаев отмечают развитие сенсорной периферической нейропатии I-II степени тяжести (Sinn М, Nicolaou A, Gebauer В, et al. Hepatic arterial infusion with oxaliplatin and 5-FU/folinic acid for advanced biliary tract cancer: a Phase II study. Dig Dis Sci. 2013; 58(8):2399-2405).

Среди основных осложнений проведения радиочастотной абляции злокачественных новообразований внепеченочных желчных протоков описаны боль (11% случаев), острый холангит (8%), острый холецистит (4%), гемобилия (25%) (Tal A, Vermehren J, Friedrich-Rust M, et al. Intraductal endoscopic radiofrequency ablation for the treatment of hilar nonresectable malignant bile duct obstruction. World J Gastrointest Endosc. 2014; 6(1):13-19).

Выполнение микроволновой абляции сопровождается развитием абсцессов печени (13% больных), имплантационных метастазов опухоли (6,7%), субкапсулярного печеночного кровотечения (6,7%) (Yu М, Liang Р, Yu X, et al. Sonography-guided percutaneous microwave ablation of intrahepatic primary cholangiocarcinoma. Eur J Radiol. 2011; 80(2):548-552).

В связи с использованием эндоскопического или чрескожного доступа, а также с необходимостью введения фотосенсибилизатора для проведения фотодинамической терапии, основным осложнениями у больных данной группы являются реакции фототоксичности, развивающиеся у 36,4% пациентов, явления холангита - у 27,3% человек, развитие абсцессов печени - у 27,3% больных (Wagner A., Kiesslich Т., Neureiter D., Friesenbichler P., Puespoek A., Denzer U.W., Emmanuel K., Lohse A.W., Berr F. Photodynamic therapy for hilar bile duct cancer: clinical evidence for improved tumoricidal tissue penetration by temoporfin. Photochem Photobiol Sci. 2013; 12:1065-1073).

Среди осложнений лучевых методов лечения описаны ранние (острые) и поздние лучевые реакции III-IV степени включающие повышение уровня печеночных ферментов, развитие ишемических изменений стенки кишечника, пептических язв (Mosconi С, Cappelli A, Ascanio S, et al. Yttrium-90 microsphere radioembolization in unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Future Oncol. 2017; 13(15): 1301-1310). У 28,6% пациентов описано развитие связанных с лечением явлений острой лучевой токсичности II степени и выше в виде тромбоцитопении, эритемы кожи, анорексии, боли в животе, диареи и холангита; у 21,4% - поздней токсичности: холангита II-III степени, стеноза желчных протоков II степени, изъязвления стенки двенадцати перстной кишки и ее стеноза, желудочно-кишечного кровотечения (Makita С, Nakamura Т, Takada A, et al. Clinical outcomes and toxicity of proton beam therapy for advanced cholangiocarcinoma. Radiat Oncol. 2014; 9:26).

Среди нежелательных явлений стереотаксической лучевой терапии описано развитие острых лучевых реакций I-II степени у 77% пациентов (астения, абдоминальная боль), поздних (III-IV степени) - у 16% больных, среди которых отмечены развитие дуоденальной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения, перфорации желудка, явившейся причиной развития состояний, приведших к смерти пациента (Jung D, Kim М, Cho С, et al. Outcomes of stereotactic body radiotherapy for unresectable primary or recurrent cholangiocarcinoma. Radiat Oncol J. 2014; 32(3): 163-169; Sandler K, Veruttipong D, Agopian V, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for locally advanced extrahepatic and intrahepatic cholangiocarcinoma. Adv Radiat Oncol. 2016; 1(4):237-243.).

На сегодняшний день для лечения злокачественных новообразований различной локализации в клиническую практику широко внедрен метод высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (далее - HIFU-терапии), механизм действия которого основан на совокупности происходящих в области воздействия эффектов: термической абляции, акустической кавитации, прямого повреждения мелких сосудов, стимуляции местного и системного противоопухолевого иммунного ответа (Zhou Y.F. HIFU in tumor ablation. World J Clin Oncol. 2011; 2(1): 8-27). Метод является полностью не инвазивным, что делает его перспективным для лечения больных местно-распространенными и генерализованными опухолевыми процессами, а также ослабленных и истощенных пациентов.

Во время проведения HIFU-терапии в случае «идеальных» для выполнения термической абляции анатомических условий (отсутствие «помех» на пути распространения акустического пучка в виде костных структур и воздухсодержащих полых органов) температура ткани в зоне фокуса ультразвуковых лучей поднимается в течение 1 секунды до уровня 56-100 градусов по Цельсию, что вызывает коагуляционный некроз ткани (Карпов О.Э., Ветшев П.С., Животов В.А. Ультразвуковая абляция опухолей - состояние и перспективы. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2008; 3(2): 77-82).

Однако, в случае расположения целевой области за реберной дугой, желудком и двенадцатиперстной кишкой, при наличии в непосредственной близости с ней крупных сосудистых структур с высокоскоростными показателями кровотока, наблюдается снижение акустической энергии в точке фокуса и недостижение необходимого для развития коагуляционного некроза уровня температуры, что в таких случаях позволяет характеризовать данный метод воздействия как метод локальной гипертермии.

Данное явление описано при лечении больных нерезектабельным раком поджелудочной железы на аппаратах для HIFU-терапии, работающих в режиме ультразвукового воздействия с низкой интенсивностью (менее 3 кВт/см²). В таком случае режим лечения включает 2-12 сеансов за курс лечения (в зависимости от конкретной клинической ситуации). Наркоз пациентам не проводят. Во время сеанса акустическая мощность воздействия подбирается в зависимости от уровня болевого порога пациента и корректируется в процессе процедуры с учетом его жалоб. Данные сеансы значительно не ухудшают субъективное самочувствие пациентов и не снижают их работоспособности, в связи с чем, могут выполняться амбулаторно (Wu F. High intensity focused ultrasound: a noninvasive therapy for locally advanced pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2014; 20:16480-8).

В 2012 г. были продемонстрированы результаты проведения комбинированного лечения у больного нерезектабельным местно-распространенным раком поджелудочной железы, при котором пациенту проводили системную химиотерапию препаратами гемцитабин 1000 мг/м² в неделю (1 день, 8 дней, 15 дней) каждые 4 недели и капецитабин 800 мг/м², 2 раза в день в течение 2 недель, 1 неделя перерыв, в комбинации с HIFU-терапией - 1 сеанс в день (за исключением дней внутривенного введения химиопрепарата). В общей сложности пациенту провели 27 сеансов низкоинтенсивной HIFU-терапии и 6 курсов химиотерапии по схеме гемцитабин + капецитабин. Продолжительность каждого сеанса HIFU-терапии составила 60-90 мин., анестезия и другие виды обезболивания не применялись. В течение 22 месяцев с момента появления у больного первых симптомов заболевания пациент находился под постоянным клиническим наблюдением. За данный период времени клинико-лабораторный признаков рецидива болезни не выявлено (Lau Р.С.-P., Zheng S.F., Ng W.T., Yu S.C.-H. Inoperable pancreatic adenocarcinoma rendered complete remission by high-intensity focused ultrasound concurrent with gemcitabine-capecitabine chemotherapy: Case report and topic review. Journal of Digestive Diseases. 2012; 13; 60-64).

Проведение HIFU-терапии в качестве паллиативного лечения больных нерезектабельным раком поджелудочной железы, значительно увеличивает показатели выживаемости больных нерезектабельным раком поджелудочной железы: медиана общей выживаемости больных II стадией болезни составила 26,0 мес., III стадией - 11,2 мес., IV стадией - 5,4 мес. (Xiong L.L., Hwang J.H., Huang Х.В., Yao S.S., He C.J., Ge X.H., Ge H.Y., Wang X.F. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer. JOP. 2009; 10:123-129).

Среди осложнений HIFU-терапии нерезектабельного рака поджелудочной железы описаны поверхностные ожоги кожи (3,4% случая), локальный склероз подкожной жировой клетчатки (6,7%), развитие бессимптомных псевдокист поджелудочной железы (1,1%) (Xiong L.L., Hwang J.H., Huang Х.В., Yao S.S., He C.J., Ge X.H., Ge H.Y., Wang X.F. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer. JOP. 2009; 10:123-129).

Показано, что применение локальной или регионарной гипертермии в комбинации с традиционными методами лечения онкологических больных способствует повышению показателя общей 5-летней выживаемости в 2-2,5 раза (Falk М.Н., Issels R.D. Hypertermia in oncology. Int J Hypertermia. 2001; 17: 1-18).

В настоящее время в мировой литературе отсутствуют данные о проведении HIFU-терапии и других вариантов локальной и регионарной гипертермии в качестве компонента комбинированной терапии или в самостоятельном варианте у больных раком внепеченочных желчных протоков (Осинский С.П. Гипертермия в клинической онкологии: Современное состояние проблемы (по итогам 20-й ежегодной конференции Европейского общества гипертермической онкологии (ESHO). Онкология. 2002; 4(4): 288-292). Основным вариантом специфического лечения данной категории больных остается системная химиотерапия.

Прототипом настоящего изобретения является метод проведения системной химиотерапии у больных нерезектабельным раком желчных протоков предложенный Kameda R. с соавторами. В данное исследование вошло 20 пациентов, которым проводили системную химиотерапию по следующей схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия в виде 30 минутной инфузии + цисплатин 25 м/м2 в 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия в виде 2-часовой инфузии. Оба препарата вводили в 1-й и 8-й дни курса. Интервал между курсами составлял 3 недели. Лечение проводилось до прогрессирования опухоли или возникновения явлений лекарственной токсичности, которая препятствовала продолжению терапии. В результате, проведение химиотерапии по данной схеме позволило достичь медианы общей выживаемости больных нерезектабельным раком желчных протоков равной 13,7 мес, а медианы выживаемости без прогрессирования - 6,5 мес (Kameda R., Ando Т., Kobayashi S., Ueno M., Ohkawa S. A retrospective study of chemotherapy with cisplatin plus gemcitabine after the failure of gemcitabine monotherapy for biliary tract cancer. Jpn J Clin Oncol. 2013; 43(6): 636-40).

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности проведения системной химиотерапии у больных нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков, достижение максимальных показателей продолжительности жизни больных наряду с минимизацией частоты развития осложнений лечения и сохранением высокого качества жизни пациентов.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что так же, как и в известном способе, всем больным нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков проводят курсы системной химиотерапии по общепринятым схемам, включающим препараты платины, фторурацилового ряда, гемцитабин.

Лечение проводят до момента развития у больного декомпенсации сопутствующей соматической патологии, инфекционных осложнений, прогрессирования заболевания или непереносимой лекарственной токсичности.

Особенностью заявляемого способа является то, что параллельно проводят курсы высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (HIFU-терапии) со средней акустической мощностью 400-600 Вт, в объеме 4 сеансов за курс, 1 сеанс в день ежедневно, за исключением дней внутривенного введения химиопрепарата.

Способ осуществляют следующим образом.

Всем больным нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков на базе специализированного отделения в режиме круглосуточного стационара проводят курсы системной химиотерапии по общепринятым схемам, включающим препараты платины, фторурацилового ряда, гемцитабин (таблица 1).

Лечение проводят до момента развития у больного декомпенсации сопутствующей соматической патологии, инфекционных осложнений, прогрессирования заболевания или непереносимой лекарственной токсичности.

Со следующих суток после внутривенного введения химиопрепаратов при условии удовлетворительного состояния пациента и отсутствия требующих коррекции гематологических отклонений, больным начинают курс HIFU-терапии первичного опухолевого образования внепеченочных желчных протоков, например, на аппарате HIFU-2001 Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015, со средней акустической мощностью 400-600 Вт. Сеансы проводят ежедневно в количестве 4 за один курс лечения. Комплексное контрольное обследование для определения ответа опухоли на терапию и своевременной ее корректировки проводят через каждые 3 курса комбинированного лечения. В случае развития состояний, препятствующих продолжению специфического лечения (декомпенсация сопутствующей соматической патологии, прогрессирование заболевания, развитие инфекционных осложнений или непереносимой лекарственной токсичности), больному рекомендуют проведение неспецифического паллиативного и симптоматического лечения, пациент остается под строгое динамическое наблюдение с контрольными обследованиями 1 раз в 3 месяца.

HIFU-терапию осуществляют в положении пациента лежа на животе на столе аппарата HIFU-2001, с обязательным условием контакта кожного покрова в проекции опухолевого очага с дегазированной нагретой до 40°С водой. Процедура осуществляется под контролем ультразвука (например, на аппарате Mindray DC-7, 2015 г). Наведение точки фокуса излучателей и выбор зоны воздействия осуществляют с помощью программы (например, HIFU-2001 Type High Intensity Focused Ultrasound Tumor Treatment System). Средняя акустическая мощность воздействия составляет 400-600 Вт (в зависимости от уровня болевого порога пациента), корректируется в процессе процедуры с учетом жалоб пациента. Общее время процедуры с учетом подготовки пациента, наведения, самого процесса инсонации составляет 45-65 мин. После выполнения сеанса всем больных проводят визуальный и пальпаторный осмотры передней брюшной стенки и контрольное диагностическое ультразвуковое исследование зоны воздействия с целью своевременного обнаружения развития нежелательных местных реакций.

Клинический пример выполнения.

Пациент Г., 44 лет, с клиническим диагнозом: Рак проксимальных внепеченочных желчных протоков IVAст. cT4N1M0, IV тип по Bismuth-Corlett. Состояние после ЧЧХС от 08.2016; в январе 2017 г. обратился в Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России с жалобами на общую слабость, постоянную умеренную тупую боль в правой подреберной области, снижение массы тела на 7 кг за последние 5 месяцев.

По данным комплексного обследования в воротах печени определяется ткань повышенной эхогенности без четких контуров, распространяющаяся на обе доли печени, головку поджелудочной железы, стенку 12-перстной кишки, примерными размерами 45×50×62 мм; в проекции малого сальника определяются множественные измененные лимфатические узлы максимальным размером до 30 мм. Онкомаркер СА19-9 от 27.01.2018=684 Ед/мл. При цитологическом исследовании пунктатов из образования ворот печени и вторично-измененного лимфатического узла малого сальника - аденокарцинома желчных протоков.

30.01.2017 г план лечения пациента обсужден на консилиуме с участием хирургов, химиотерапевтов, радиологов: учитывая локализацию и распространенность опухолевого процесса, данные морфологического исследования, хирургическое и радиологическое лечение пациенту не показано; рекомендовано проведение системной химиотерапии в комбинации с HIFU-терапией опухолевой ткани ворот печени.

С 06.02.2017 г. по 24.07.2017 г. на базе отделения химиотерапии пациенту проведено 6 курсов комбинированного лечения (6 курсов системной химиотерапии по схеме GEMOX + 24 сеанса HIFU-терапии со средней акустической мощностью 550 Вт (диапазон 400-600 Вт). Лечение больной переносил удовлетворительно, без осложнений.

На момент начала 7-го курса комбинированного лечения у пациента отмечен подъем температуры тела до 38,5 градусов Цельсия, лейкоцитоз до 13,6×109/л в общем анализе крови. При контрольном УЗИ в правой доле печени отмечено развитие холангиогенного абсцесса размерами 48×51×60 мм. С учетом развития острых инфекционных гнойно-некротических осложнений наружного дренирование желчевыводящих путей, принято решение о прекращении проведения специфического лечения. Пациент был направлен к хирургу в поликлинику по месту жительства. Рекомендовано строгое динамическое наблюдение с контрольными обследованиями 1 раз в 3 месяца.

В августе 2017 г больному в ГКБ по месту жительства проведено санационное оперативное вмешательство на правой доле печени, течение послеоперационного периода проходило без особенностей.

По данным контрольных обследований (КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографии легких, онкомаркера СА 19-9), выполненных от 10.2017 г, 01.2018 г, 04.2018 г признаков прогрессирования опухолевого процесса не отмечалось.

В мае 2018 г. выявлено прогрессирование заболевания на фоне сохраняющихся гнойно-некротических изменений печени. По данным УЗИ от 28.05.2018 - в воротах печени определяется зона повышенной эхогенности без четких контуров, приблизительными размерами 58×65×100 мм; в SVII печени визуализируется гипоэхогенное очаговое образование с нечеткими, неровными контурами, неоднородной эхоструктуры, размерами 79×36×35 мм (формирующийся абсцесс); в проекции малого сальника определяются лимфатические узлы размерами до 17×24 мм. По данным КТ от 09.06.2018 - в воротах печени определяется изоденсной неоднородной плотности патологическое образование с недостаточно четкими, неровными контурами, визуально неотделимое от головки поджелудочной железы и 12-перстной кишки, размерами 61×72×113 мм. Онкомаркер СА 19-9 от 18.05.2018 = более 12000 Ед/мл.

Смерть пациента наступила в августе 2018 г. от гнойно-септических осложнений наружного дренирование желчевыводящих путей.

Общая продолжительность жизни больного с момента появления первых признаков заболевания составила 24 месяца, безрецидивная продолжительность жизни больного с момента появления первых признаков заболевания составила 21 месяц. Общая продолжительность жизни больного с момента начала специфического лечения составила 18 месяцев, безрецидивная продолжительность жизни больного с момента появления первых признаков заболевания составила 15 месяцев.

Таким образом, использование в клинической практике заявляемого способа позволило значительно увеличить показатели общей и безрецидивной продолжительности жизни больного нерезектабельным раком внепеченочных желчных протоков при минимальной вероятности развития нежелательных побочных явлений.

Использование данного изобретения позволило повысить эффективность проведения системной химиотерапии за счет поражения мелких сосудов и развития явлений гипоксии в клетках опухоли, индукции экспрессии белков теплового шока и активации местного и системного противоопухолевого иммунного ответа на антигены опухолевой ткани, развития умеренного асептического перитуморального воспалительного процесса, приводящего к увеличению кровотока вокруг опухоли и интенсификации метаболических процессов данной зоны, а следовательно, улучшению доставки лекарственных средств к злокачественному новообразованию и повышению эффективности системного специфического лекарственного лечения.