Результат интеллектуальной деятельности: Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции и способ лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда

Область техники

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к кардиологии, к фармацевтической промышленности, и может быть использована для лечения тревоги и депрессии больных острым коронарным синдромом, например, острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Известно, что симптомы расстройств аффективного спектра выявляются у 10-65% пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда, при этом до 22% из них имеют «большую» депрессию. [Bush D.E., Ziegelstein R.C., Patel U.V, et al. Post-myocardial infarction depression. Evidence Report/Technology Assessment No. 1 23. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0018.) AHRQ Publication No. 05-E018-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. May 2005; Guck T.P., Kavan M.G., Elsasser G.N., Barone E.J. Assessment and treatment of depression following myocardial infarction. Am Fam Physician 2001;64:641-8].

Психологическая депрессия резко ухудшает прогноз заболевания, в том числе повышает риск летального исхода [Carney R.M., Freedland K.Е., Miller G.E., Jaffe A.S. Depression as a risk factor for cardiac mortality and morbidity. A review of potential mechanism. J Psychosom Res 2002; 53: 897-902]. Также часто при остром инфаркте миокарда развиваются тревожные расстройства и по разным оценкам эта частота составляет от 16,7 до 59,5% [Strik J.J., Honig A., Lousberg R., et al. Clinical correlates of depression fol-lowing myocardial infarction. Int'l J of Psychiatry in Medicine 2001; 31(3):255-64; Strik J.J. Lousberg R., Cheriex E.C., Honig A. One year cumulative incidence of depression following myocardial infarction and impact on cardiac outcome. J Psychosom Res 2004; 56:59-66]. Максимальная выраженность тревожных расстройств приходится на первые 12 часов с момента развития инфаркта миокарда, отражая, по-видимому, естественный ответ на угрожающую жизни ситуацию, однако у 50% пациентов тревога сохраняется в течение последующих 12 месяцев [Grace S.L., Abbey S.E., Kapral М.K., et al. Effect of depression on five-year mor- tality after an acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2005; 96:1179-85]. Тревога, как и депрессия, повышает риск развития жизнеугрожающих осложнений инфаркта миокарда [Moser D.K., Dracup K. Is anxiety early after myocardial infarction associated with subsequent ischemic and arrhythmic events? Psychosom Med 1996; 58:395-401; Лебедева Н.Б., Лебедев O.B., Бернс C.A. и соавт. Взаимосвязь электрофизиологических маркеров аритмогенности и особенностей психоэмоционального статуса у больных инфарктом миокарда. Кардиология 2003;(2):70-71; Benninghoven D., Kaduk A., Wiegand U., et al. Influence of anxiety on the со- urse of heart disease after acute myocardial infarction - risk factor or protec- tive function? Psychother Psychosom 2006; 75:56-61].

Специальной психотропной терапии при лечении больных острым инфарктом миокарда не предусматривается, так, например, в известных современных рекомендациях по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST [ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. 2017. Volume 39, Issue 2, 7 January 2018, Pages 119-177] и без подъема ST [ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal. 2015].

Из патентно-информационных источников известны изобретения - способы диагностики и лечения тревожно-депрессивных расстройств больных с острым инфарктом миокарда.

Заявка РСТ 0002411004 «Способ диагностики тревожно-депрессивного расстройства, требующего фармакологической коррекции у пациента с ишемической болезнью сердца», А61В 5/16, RU 10.02.2011, 2009139628/14.

При диагностике определяют наличие эпизодов тревоги и/или депрессии на протяжении жизни, по поводу которых пациент обращался в медицинское учреждение, наличие тяжелых стрессовых ситуаций в течение последнего года, связанных со смертью близких, уходом за тяжелобольным родственником, сменой места жительства, рождением детей и/или внуков, употребление пациентом алкоголя в количестве, превышающем 20 г чистого спирта в сутки. Проводят тестирование пациента посредством Сиэтлского опросника для стенокардии по разделу «Восприятие болезни» и при определенных сочетаниях результатов исследований диагностируют тревожно-депрессивное расстройство, требующее фармакологической коррекции. Способ является высокоспецифичным и может использоваться врачами разных специальностей, не имеющих специального сертификата по диагностике тревоги и/или депрессии.

Заявка РСТ 02402268 «Способ диагностики уровня тревожности», А61В 5/16, RU 27.10.2010, 2009128314/14.

Проводят анкетирование по шкале Спилбергера с определением уровня реактивной и личностной тревожности. Определяют частоту пульса (b, удар/мин), уровень реактивной тревожности (РТ) и личностной тревожности (ЛТ) по формулам, соответственно: РТ=(Хр-Мр)/σр; ЛТ=(Хл-Мл)/σл, где Хр, Хл - сумма баллов ответов, полученных по ключу, соответственно реактивная и личностная, Мр, Мл - среднее, т.е. среднеарифметический показатель, соответственно реактивный и личностный, σр; σл -среднеквадратичное отклонение, соответственно реактивное и личностное. На основании полученных данных рассчитывают уровень тревожности (УТ) по формуле УТ=(РТ+ЛТ)/160+kb, где 160 - максимальный суммарный балл по шкале Спилбергера, k -коэффициент регрессии, равный 0,1. При значении УТ=6,0-8,0 диагностируют низкий уровень тревожности, при УТ=8,01-11,0 - средний уровень тревожности, а при УТ более 11,01 - высокий уровень тревожности. Способ позволяет получить субъективную экспресс-оценку общего тревожно-функционального состояния пациента, которую возможно использовать для выбора последующей тактики ведения индивида с целью предупреждения развития острых психических нарушений.

В качестве прототипа изобретения принят патент RU 2288712, A61K 31/404, опубл. 10.12.2006, Бюл. №34 «Способ лечения тревожно-депрессивных расстройств и вегетативного дисбаланса у больных острым инфарктом миокарда». Способ заключается в проведении традиционной терапии инфаркта миокарда, и, при этом, дополнительно назначают лекарственное средство - пиразидол в дозе 25 мг 2 раза в день в течение 21 дня в сочетании с эглонилом 1 мл (50 мг) 1 раз в день внутримышечно в течение 10 дней.

К недостаткам способа можно отнести то, что лекарственное средство, используемое при проведении терапии, имеет побочные эффекты и обладает токсическим действием на ослабленный организм больного, а длительный курс лечения, как правило, может привести к различным осложнениям.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения, является создание нового лекарственного средства, полученного из растительного сырья, новой фармацевтической композиции, применения нового лекарственного средства, и нового способа лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда.

Технический результат изобретения заключается в получении минимального побочного эффекта при лечении тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда с использованием нового лекарственного средства растительного происхождения, созданного на основе принципиально нового класса соединений - смеси природных олигомеров изопренола.

Поставленная задача была решена следующим образом.

Авторами было предложено для лечения тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда:

- лекарственное средство, представляющее собой смесь полипренолов формулы (1)

- фармацевтическая композиция, содержащая смесь полипренолов формулы (1) в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и/или растворители, фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде жидкой лекарственной формы для перорального применения,

- применение полипренолов формулы (1) в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции,

- способ лечения, включающий введение эффективного количества упомянутых выше полипренолов формулы (1) в течение 48 часов от начала заболевания. При лечении больному вводят полипренолы формулы (1) т по 8 капель 3 раза в день во время еды в течение не менее трех недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение не менее пяти недель.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Осуществление изобретения

Ропрен - это препарат растительного происхождения, который оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое действие, нормализует процессы окислительного фосфорилирования на уровне клеточного метаболизма, способствует восстановлению мембран гепатоцитов путем конкурентного ингибирования перекисных процессов.

В качестве активного ингредиента фармацевтической субстанции при производстве лекарственного средства (препарата) Ропрен используют смесь полипренолов формулы (1),

Препарат производят в виде капель, который по составу представляет собой концентрат полипренолов (с суммой полипренолов 95%). Он относится к группе полипренолов и зарегистрирован в качестве гепатопротектора растительного происхождения (ЛСР-001521/07 от 12.07.2007). Препарат получают из хвои сосны и ели по известной технологии (патент RU 2238291).

Состав препарата: Ропрен (с содержанием суммы полипренолов 95%) - 25 г, масло подсолнечное рафинированное дезодорируемое - до 100 г. Описание: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желтовато-оранжевого цвета. Фармакологическая группа: гепатопротекторное средство растительного происхождения. Код ATX: А05ВА. Фармакологические свойства: оказывает гепатопротекторное, гиполиподемическое действие. Нормализует процессы окислительного фосфорилирования на уровне клеточного метаболизма. Способствует восстановлению мембран гепатоцитов путем конкурентного ингибирования перекисных процессов. В печени метаболизируется в долихол, участвующий в гликозилировании мембранных белков и образовании гликопротеинов. Нормализует детоксикационную функцию печени. Показания к применению: жировая дистрофия печени различной этиологии, гепатит, цирроз печени (в комплексном лечении), токсические поражения печени (алкогольные, наркотические, лекарственные). Полипренольный препарат Ропрен - является безопасным, у него не выявлено каких-либо токсических и побочных эффектов.

Основным действующим веществом в Ропрене являются полипренолы. Полипренолы - это предшественники транспортного липида всех живых организмов долихола. Долихолы в свою очередь являются соединениями, синтезирующимися в печени и участвующими долихолфосфатном цикле. В результате этого цикла происходит гликозилирование белков с образованием гликопротеидов, представленными в организме рецепторами, белками плазмы, некоторыми факторами роста, ферментами, иммуноглобулинами; а также играющими роль в информационных и энергетических процессах внутри клетки.

Авторами изобретения были проведены клинические исследования и впервые выявлена способность лечения препаратом Ропрен тревоги и депрессии у больных с острым инфарктом миокарда.

Режим приема препарата был подобран на основе проведенного клинического исследования.

В данное рандомизированное двойное слепое плацебо - контролируемое исследование были включены 68 больных с острым коронарным синдромом, поступившие в первые сутки от начала заболевания. Все пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы: 1-я группа - основная (n=34) - получала препарат «Ропрен» по 8 капель во время еды 3 раза в день в течение 3-х недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5-ти недель; 2-я группа - контрольная (n=34) - получала плацебо (растительное масло без полипренолов) с тем же режимом приема. При начале терапии и через 2 месяца проводилось тестирование пациентов: показатели уровня тревоги по шкале самооценки Шихана [Sheehan DV (1983) The Anxiety Disease. New York: Charles Scribner & Sons. 151 p.], личностной тревоги по шкале Тейлора [Taylor, Janet. "A personality scale of manifest anxiety". The Journal of Abnormal and Social Psychology. 1953. 48 (2): 285-290. doi: 10.1037/h0056264] и уровня депрессии по шкале CES-D [Адрющенко А.В., Дробижев М.Д., Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS в диагностике депрессий общемедицинской практики, Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2003, №5, стр. 11-18].

Результаты клинических исследований приведены в таблицах. У пациентов в обеих группах уровень тревоги по шкале Шихана при поступлении в среднем оценивался как клинически значимый. Через 2 месяца терапии в обеих группах уровень тревоги снизился до нормальных значений, но в основной группе это снижение было более выражено и достигло статистической значимости и по сравнению с начальной точкой и по сравнению с контрольной группой (таблица 1).

Аналогичная динамика обнаружена по шкале Тейлора, которая нами использована для оценки вклада личностной тревожности в общий уровень тревоги. Изначально у пациентов в обеих группах уровень тревоги по шкале Тейлора оценивался как низкий. Через 2 месяца терапии в основной группе уровень тревоги стал статистически значимо ниже и по сравнению с первичной точкой, и по сравнению с контрольной группой. Уровень тревоги в контрольной группе также снизился, но статистически незначимо (таблица 2).

В начальной точке наблюдения (1-2 день заболевания) на фоне острого коронарного синдрома уровень депрессии по шкале самооценки CES-D был повышен в обеих группах (уровень легкой депрессии). В основной группе через 2 месяца терапии Ропреном этот уровень статистически значимо снизился, в то время как в контрольной группе этого не наблюдалось (таблица 3).

Таким образом, в проведенном исследовании Ропрен уменьшил частоту и выраженность развития и тревоги и депрессии у больных в постинфарктном периоде.

Клинические примеры.

Пример 1. Пациентка X. 60 лет поступила в ОНК НИИ Кардиологии 06.2017 с диагнозом острого первичного переднего Q-инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Проводилось чрескожное коронарное вмешательство, стентирована инфаркт - связанная коронарная артерия, осложнившееся дважды тромбозом стента в рамках одной госпитализации из-за выраженного спастического компонента в области резистентной атеросклеротической бляшки, проводились повторные чрескожные вмешательства. При поступлении симптомов делирия, психоза не отмечалось. Больная была рандомизирована в основную группу в исследовании «Полинкор» (пациент №60) и в дополнении к стандартной терапии острого инфаркта миокарда пациентка получала Ропрен по 8 капель 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5 недель. По результатам проведенных тестов через 3 дня от поступления, выявлена клинически значимая тревога по шкале Шихана (53 балла) и Тейлора (25 баллов); депрессия по шкале CES-D (21 балл). Через 2 месяца терапии по результатам контрольных тестов выявлена положительная динамика в виде достоверно значимого снижения уровня тревоги по шкале Шихана на 66% (18 баллов) и Тейлора на 80% (5 баллов); депрессии по шкале CES-D - на 71% (6 баллов). Жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявляла. Трудовой режим в полноценном объеме.

Пример 2. Пациентка К., 53 года, поступила в ОНК НИИ Кардиологии 03.2017 с диагнозом острого первичного нижнего Q-инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. При поступлении экстренно выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, стентирована инфаркт связанная артерия без осложнений. Назначалась стандартная терапия острого коронарного синдрома (гепарин, аспирин, клопидогрел, аторвастатин, омез) и препарат Ропрен по 8 капель во время еды 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5 недель. Стенокардия после операции не рецидивировала. При поступлении симптомов делирия, психоза не отмечалось. По результатам проведенных тестов через 3 дня от поступления, выявлена клинически значимая тревога по шкале Шихана (37 баллов) и Тейлора (26 баллов); депрессия по шкале CES-D (22 балл). В дополнении к стандартной терапии острого коронарного синдрома пациентка получала Ропрен по 8 капель 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5 недель. Через 2 месяца терапии по результатам контрольных тестов выявлена положительная динамика в виде достоверно значимого снижения уровня тревоги по шкале Шихана на 70% (11 баллов) и Тейлора на 84% (4 балла); депрессии по шкале CES-D - на 72% (6 баллов). Жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявляла. Трудовой режим в полноценном объеме.

Пример 3. Пациент К., 59 лет, поступил в ОНК НИИ Кардиологии 01.2017 с диагнозом острого первичного переднего Q-инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. При поступлении экстренно выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, стентирована инфаркт связанные артерии без осложнений. Назначалась стандартная терапия острого коронарного синдрома (гепарин, аспирин, тикагрелор, аторвастатин, омез) и препарат Ропрен по 8 капель во время еды 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5 недель. Стенокардия после операции не рецидивировала. При поступлении симптомов делирия, психоза не отмечалось. По результатам проведенных тестов через 3 дня от поступления, выявлена клинически значимая тревога по шкале Шихана (39 баллов) и Тейлора (26 баллов); депрессия по шкале CES-D (21 балл). В дополнении к стандартной терапии острого коронарного синдрома пациентка получала Ропрен по 8 капель 3 раза в день в течение 3 недель, затем по 3 капли 3 раза в день в течение 5 недель. Через 2 месяца терапии по результатам контрольных тестов выявлена положительная динамика в виде достоверно значимого снижения уровня тревоги по шкале Шихана на 67% (13 баллов) и Тейлора на 81% (5 баллов); депрессии по шкале CES-D - на 71% (6 баллов). Жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявлял. Трудовой режим в полноценном объеме

Таким образом, снижение уровня тревоги и депрессии при применении препарата «Ропрен» делает целесообразным его использование у пациентов с острым коронарным синдромом.

Промышленная применимость

Использование нового лекарственного средства Ропрен, растительного происхождения, представляющего собой принципиально новый класс соединений -смеси природных олигомеров изопренола, позволяет проводить наиболее бережное лечение тревоги и депрессии у больных острым инфарктом миокарда и обладает минимальными побочными явлениями для организма больного