ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИКОЛИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных патентных заявок США с сериальными №№ 62/098120, поданной 30 декабря 2014 года, и 62/098122, поданной 30 декабря 2014 года, которые явно включены в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Фунгициды представляют собой соединения природного или синтетического происхождения, которые защищают и/или лечат растения от повреждений, вызываемых имеющими отношение к сельскому хозяйству грибами. Вообще говоря, ни один фунгицид не используется во всех ситуациях. Поэтому продолжаются исследования по получению фунгицидов, которые могут иметь лучшую производительность, проще в использовании и дешевле.

[0003] Настоящее раскрытие относится к пиколинамидам и их применению в качестве фунгицидов. Соединения настоящего раскрытия могут обеспечивать защиту от аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.

[0004] Один вариант осуществления настоящего раскрытия может включать в себя соединения формулы I:

I

где: X представляет собой водород или C(O)R₅;

Y представляет собой водород, C(O)R₅ или Q;

Q представляет собой

;

где: Z представляет собой N или CH;

R₁ представляет собой водород или алкил, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈;

R₂ представляет собой метил;

R₃ выбран из арила или гетероарила, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈;

R₄ выбран из водорода, галогена, гидроксила, алкила или алкокси;

R₅ выбран из алкокси или бензилокси, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈;

R₆ выбран из водорода, алкокси или галогена, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈;

R₇ выбран из водорода, -C(O)R₉ или -CH₂OC(O)R₉;

R₈ выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкинила, алкокси, циано или гетероциклила, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R_10;

R₉ выбран из алкила, алкокси или арила, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈;

R₁₀ выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила;

R₁₁ выбран из водорода или алкила, замещенного на 0, 1 или несколько R₈;

R₁₂ выбран из арила или гетероарила, причем каждый необязательно замещен на 0, 1 или несколько R₈.

[0005] Другой вариант осуществления настоящего раскрытия может включать в себя фунгицидную композицию для контроля или предотвращения поражения грибами, содержащую соединения, описанные выше, и фитологически приемлемый материал носителя.

[0006] Еще один вариант осуществления настоящего раскрытия может включать в себя способ контроля или предотвращения поражения растения грибами, причем данный способ включает в себя этапы нанесения фунгицидно эффективного количества одного или нескольких из соединений, описанных выше, на по меньшей мере одно из гриба, растения и области, прилегающей к растению.

[0007] Специалистам в данной области техники будет понятно, что следующие термины могут включать в себя общие "R"-группы в пределах их определений, например "термин алкокси относится к заместителю -OR". Следует также понимать, что в пределах определений следующих терминов эти "R"-группы включены для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие или ограниченные заместителями в отношении формулы I.

[0008] Термин "алкил" относится к разветвленной, неразветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

[0009] Термин "алкенил" относится к разветвленной, неразветвленной или циклический углеродной цепи, содержащей одну или несколько двойных связей, включая, но без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное.

[0010] Термин "алкинил" относится к разветвленной или неразветвленной углеродной цепи, содержащей одну или несколько тройных связей, включая, но без ограничения, пропинил, бутинил и тому подобное.

[0011] Термины "арил" и "Ar" относятся к любому ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему 0 гетероатомов.

[0012] Термин "гетероциклил" относится к любому ароматическому или неароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему один или несколько гетероатомов.

[0013] Термин "алкокси" относится к заместителю -OR.

[0014] Термин "ацилокси" относится к заместителю -OC(O)R.

[0015] Термин "циано" относится к заместителю -C≡N.

[0016] Термин "гидроксил" относится к заместителю -OH.

[0017] Термин "амино" относится к заместителю -N(R)₂.

[0018] Термин "арилалкокси" относится к -O(CH₂)_nAr, где n представляет собой целое число, выбранное из списка 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0019] Термин "галогеналкокси" относится к заместителю -OR-X, где X представляет собой Cl, F, Br или I или любую их комбинацию.

[0020] Термин "галогеналкил" относится к алкилу, который замещен на Cl, F, I или Br или любую их комбинация.

[0021] Термин "галоген" или "галогено" относится к одному или нескольким атомам галогенов, определенным как F, Cl, Br и I.

[0022] Термин "нитро" относится к заместителю -NO₂.

[0023] Термин тиоалкил относится к заместителю -SR.

[0024] На протяжении всего раскрытия ссылку на соединения формулы I следует рассматривать как включающую в себя также все стереоизомеры, например диастереомеры, энантиомеры, и их смеси. В другом варианте осуществления формулу I следует рассматривать как включающую в себя также их соли или гидраты. Типичные соли включают, но без ограничения: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, трифторацетат и трифторметансульфонат.

[0025] Специалистам в данной области техники также понятно, что дополнительное замещение допустимо, если не указано иначе, при условии, что соблюдены правила химической связи и энергии деформации, и что продукт продолжает проявлять фунгицидную активность.

[0026] Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом или лечения растения, инфицированного фитопатогенным организмом, содержащее нанесение соединения формулы I или композиции, содержащей данное соединение, на грунт, растение, часть растения, листву и/или корни.

[0027] Кроме того, другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является композиция, полезная для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом и/или лечения растения, инфицированного фитопатогенным организмом, содержащая соединение формулы I и фитологически приемлемый материал носителя.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0028] Соединения настоящего раскрытия могут быть нанесены с помощью любого из множества известных методов, или в виде соединений, или в виде композиций, содержащих данные соединения. Например, соединения могут быть нанесены для контроля различных грибов на корни или листву растений без ущерба для коммерческой ценности растений. Материалы могут быть нанесены в форме любого из обычно используемых типов композиций, например в виде растворов, пылевидных препаратов, смачиваемых порошков, текучего концентрата или эмульгируемых концентратов.

[0029] Предпочтительно, соединения настоящего раскрытия наносят в форме композиции, содержащей одно или несколько из соединений формулы I с фитологически приемлемым носителем. Концентрированные композиции могут быть диспергированы в воде или других жидкостях для нанесения, или композиции могут быть пылевидными или гранулированными, и затем могут быть нанесены без дальнейшей обработки. Композиции могут быть подготовлены в соответствии с процедурами, которые являются обычными в области техники агрохимических препаратов.

[0030] Настоящее раскрытие предусматривает все носители, с помощью которых одно или несколько из соединений могут быть составлены для доставки и применения в качестве фунгицида. Как правило, композиции наносят в виде водных суспензий или эмульсий. Такие суспензии или эмульсии могут быть получены из водорастворимых суспендируемых или эмульгируемых в воде композиций, которые представляют собой твердые вещества, обычно известные как смачиваемые порошки; или жидкостей, обычно известных как эмульгируемые концентраты, водные суспензии или концентраты суспензий. Как легко понять, можно использовать любой материал, к которому эти соединения могут быть добавлены, при условии, что он дает желаемую полезность без значительного влияния на активность этих соединений как противогрибковых средств.

[0031] Смачиваемые порошки, которые уплотнены с образованием диспергируемых в воде гранул, содержат плотную смесь одного или нескольких из соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от приблизительно 10 процентов до приблизительно 90 процентов по весу в пересчете на общий вес смачиваемого порошка, более предпочтительно, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 75 весовых процентов. При получении композиций со смачиваемым порошком соединения могут быть соединены с любым тонкоизмельченным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, земля Фуллера, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или тому подобные. В таких операциях тонкоизмельченный носитель и поверхностно-активные вещества, как правило, смешивают с соединением(ами) и измельчают.

[0032] Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут иметь удобную концентрацию, такую как от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 50 весовых процентов соединения в подходящей жидкости в пересчете на общий вес концентрата. Соединения могут быть растворены в инертном носителе, который представляет собой или смешивающийся с водой растворитель, или смесь несмешивающихся с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты могут быть разведены водой и маслом с образованием смесей для опрыскивания в форме эмульсий масло-в-воде. Подходящие органические растворители включают ароматические соединения, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелая ароматическая нафта. Можно также использовать другие органические растворители, например терпенные растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.

[0033] Эмульгаторы, которые могут быть преимущественно использованы в настоящем изобретении, могут быть легко определены специалистами в данной области техники и включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, полезных для получения эмульгируемых концентратов, включают эфиры полиалкиленгликоля и продукты конденсации алкильных и арильных фенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с этиленоксидом, пропиленоксидами, такие как этоксилированные алкильные фенолы и сложные эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные полиолом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают соединения четвертичного аммония и соли жирных аминов. Анионные эмульгаторы включают маслорастворимые соли (например, кальциевые) алкиларилсульфоновых кислот, маслорастворимые соли или сульфатированные полигликолевые эфиры и соответствующие соли фосфатированного полигликолевого эфира.

[0034] Типичными органическими жидкостями, которые могут быть использованы для получения эмульгируемых концентратов соединений настоящего раскрытия, являются ароматические жидкости, такие как ксилол, пропилбензольные фракции; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, замещенные ароматические органические жидкости, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиламиды различных жирных кислот, в частности диметиламиды жирных гликолей и производных гликолей, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, нефтяные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и тому подобное; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и тому подобное; эфиры вышеуказанных растительных масел; и тому подобное. Смеси двух или более органических жидкостей также можно использовать для получения эмульгируемого концентрата. Органические жидкости включают ксилол и пропилбензольные фракции, причем ксилол является наиболее предпочтительным в некоторых случаях. Поверхностно-активные диспергирующие средства обычно используют в жидких композициях и в количестве от 0,1 до 20 процентов по весу в пересчете на объединенный вес диспергирующего средства с одним или несколькими соединениями. Композиции могут также содержать другие совместимые добавки, например регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, используемые в сельском хозяйстве.

[0035] Водные суспензии содержат суспензии одного или нескольких водонерастворимых соединений формулы I, диспергированных в водном носителе в концентрации в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 весовых процентов в пересчете на общий вес водной суспензии. Суспензии получают путем тонкого измельчения одного или нескольких соединений и энергичного смешивания исходного материала с носителем, состоящим из воды и поверхностно-активных веществ, выбранных из тех же типов, которые обсуждались выше. Также для увеличения плотности и вязкости водного носителя могут быть добавлены другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или натуральные смолы.

[0036] Соединения формулы I могут также быть нанесены в виде гранулированных композиций, которые особенно подходят для нанесения на грунт. Гранулированные композиции обычно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 весовых процентов в пересчете на общий вес гранулированной композиции соединения(й), диспергированного в инертном носителе, который состоит полностью или в значительной части из крупно измельченного инертного материала, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или аналогичное недорогое вещество. Такие композиции обычно получают путем растворения соединения в подходящем растворителе и его нанесения на гранулированный носитель, из которого были предварительно сформированы частицы соответствующего размера в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение является по существу или полностью растворимым. Такие композиции также могут быть получены путем приготовления теста или пасты из носителя и соединения и растворителя и измельчения и сушки для получения желаемой гранулированной частицы.

[0037] Пылевидные препараты, содержащие соединения формулы I, могут быть получены путем тщательного смешивания одного или нескольких соединений в порошкообразной форме с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, измельченная вулканическая порода и тому подобное. Пылевидные препараты могут, соответственно, содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 весовых процентов соединений в пересчете на общий вес пылевидного препарата.

[0038] Композиции могут дополнительно содержать адъювантные поверхностно-активные вещества для улучшения осаждения, смачивания и проникновения соединений в целевую культуру и организм. Эти адъювантные поверхностно-активные вещества могут, необязательно, использоваться в качестве компонента композиции или в виде баковой смеси. Количество адъювантного поверхностно-активного вещества будет, как правило, варьировать от 0,01 до 1,0 процентов по объему в пересчете на объем распыления воды, предпочтительно от 0,05 до 0,5 объемных процентов. Подходящие адъювантные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли сложных эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные органосиликоны, этоксилированные жирные амины, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, масляный концентрат для культур (минеральное масло (85%)+эмульгаторы (15%)); этоксилат нонилфенола; четвертичную аммониевую соль бензилкокоалкилдиметила; смесь нефтяного углеводорода, алкиловых эфиров, органической кислоты и анионного поверхностно-активного вещества; C₉-C₁₁ алкилполигликозид; этоксилат фосфатированного спирта; этоксилат естественного первичного спирта (C₁₂-C₁₆); блок-сополимер ди-втор-бутилфенола EO-PO; полисилоксан с концевыми метильными группами; этоксилат нонилфенола+мочевино-аммониевый нитрат; эмульгированное метилированное масло из семян; этоксилат тридецилового спирта (синтетического) (8EO); этоксилат таллового амина (15 EO); PEG(400)-диолеат-99. Композиции могут также включать эмульсии масло-в-воде, такие как раскрытые в патентной заявке США сериальный № 11/495228, раскрытие которой явно включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0039] Композиции могут, необязательно, включать комбинации, которые содержат другие пестицидные соединения. Такие дополнительные пестицидные соединения могут представлять собой фунгициды, инсектициды, гербициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями настоящего раскрытия в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений настоящего изобретения. Соответственно, в таких вариантах осуществления другое пестицидное соединение используют в качестве дополнительного токсиканта для того же или для другого пестицидного применения. Соединения формулы I и пестицидное соединение в комбинации могут обычно присутствовать в весовом соотношении от 1:100 до 100:1.

[0040] Соединения настоящего раскрытия также могут быть объединены с другими фунгицидами с образованием фунгицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения настоящего раскрытия часто наносят в сочетании с одним или несколькими другими фунгицидами для контроля более широкого спектра нежелательных заболеваний. При использовании в сочетании с другим фунгицидом(ами) предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть составлены с другим фунгицидом(ами), приготовлены в виде баковой смеси с другим фунгицидом(ами) или нанесены последовательно с другим фунгицидом(ами). Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)-бензотиазол, 2-фенилфенол, 8-гидроксихинолинсульфат, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, штамм QST713 Bacillus subtilis, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензоиндифлупир, соль бензиламинобензолсульфоната (BABS), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, биксафен, бластицидин-S, буру, бордосскую жидкость, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлазафенон, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), кумоксистробин, оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, диаммония этиленбис-(дитиокарбамат), дихлофлуанид, дихлорфен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокватный ион, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-M, динобутон, динокап, дифениламин, дипиметитрон, дитианон, додеморф, додеморф ацетат, додин, свободное основание додина, эдифенфос, энестробин, энестробурин, эноксастробин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксихин, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, Фенаминостробин, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклопил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, фентина ацетат, фентина гидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуфеноксистробин, флуморф, флуопиколид, флуопирам, фторимид, флуоксастробин, флухинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флуксапироксад, фолпет, формальдегид, фозетил, фозетил-алюминий, фиберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гуазатина ацетаты, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалила сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадина триацетат, иминоктадина трис(албесилат), йодокарб, ипконазол, ипфенпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изофетамид, изопротиолан, изопиразам, изотианил, касугамицин, касугамицин гидрохлорид гидрат, крезоксим-метил, ламинарин, манкоппер, манкозеб, мандестробин, мандипропамид, манеб, мефеноксам, мепанипирим, мепронил, мептил-динокап, хлорид ртути (II), оксид ртути (II), хлорид ртути (I), металаксил, металаксил-M, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилиодид, метилизотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурац, олеиновую кислоту (жирные кислоты), орисастробин, оксадиксил, оксатиапипролин, оксин-медь, окспоконазол фумарат, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, пентахлорфенил лаурат, пентиопирад, фенилртути ацетат, фосфоновую кислоту, фталид, пикарбутразокс, пикоксистробин, полиоксин B, полиоксины, полиоксорим, калия бикарбонат, калия гидроксихинолинсульфат, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, пропиконазол, пропинеб, прохиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразифлумид, пиразофос, пирибенкарб, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пиразофос, пирибенкарб, пирибутикарб, пирифенокс, пиризоксазол, пирохилон, хинокламин, хиноксифен, хинтозен, экстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтиофам, симеконазол, натрия 2-фенилфеноксид, натрия бикарбонат, натрий пентахлорфеноксид, спироксамин, серу, SYP-Z048, дегтярные масла, тебуконазол, тебуфлохин, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толпрокарб, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, триклопирикарб, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналят, валифенал, винклозин, цинеб, цирам, зоксамид, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)-сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетона гидрат, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиина 1,1,4,4-тетраоксид, 2-метоксиэтилртути ацетат, 2-метоксиэтилртути хлорид, 2-метоксиэтилртути силикат, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенила тиоцианатем, ампропилфос, анилазин, азитирам, бария полисульфид, Bayer 32394, беноданил, бенхинокс, бенталурон, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, бис(метилртуть)сульфат, бис(трибутилолово)оксид, бутиобат, сульфат-хромат кадмия, кальция, меди и цинка, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорхинокс, климбазол, бис(3-фенилсалицилат) меди, хромат меди и цинка, куфранеб, медь гидразинийсульфат, гидразиний-сульфат меди, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, N-3,5-дихлорфенилсукцинимид, N-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, N-этилмеркурио-4-толуолсульфонанилид, бис(диметилдитиокарбамат) никеля, OCH, диметилдитиокарбамат фенилртути, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб, гидрохлорид протиокарба, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, хинацетол; сульфат хинацетола, хиназамид, хинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, текорам, тиадифтор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиохинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, зариламид и любые их комбинации.

[0041] Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть объединены с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями настоящего раскрытия в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений настоящего изобретения, с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения настоящего раскрытия могут быть нанесены в сочетании с одним или несколькими другими пестицидами для контроля более широкого спектра нежелательных вредителей. При использовании в сочетании с другими пестицидами предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть составлены с другим пестицидом(ами), приготовлены в виде баковой смеси с другим пестицидом(ами) или нанесены последовательно с другим пестицидом(ами). Типичные инсектициды включают, но без ограничения: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацитоин, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, афидопироп, аланикарб, альдикарб, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллосамидин, алликсикарб, альфа-циперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, амитона оксалат, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, буру, борную кислоту, броманилид, бромфенвинфос, бромоциклен, бром-ДДТ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, картап, картапа гидрохлорид, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформа гидрохлорид, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлорпикрин, хлрфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клацифос, клоэтокарб, клосантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, цикланилипрол, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ДДТ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-O, деметон-O-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовая земля, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дихлормезотиаз, дикрезил, дикротофос, дицикланил, диэльдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефокс, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диклексин, динопроп, диносам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитикрофос, d-лимонен, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, эмамектина бензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, EPN, эпофенонан, эприномектин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этипрол, этоат-метил, этопрофос, этилформат, этил-ДДД, этилендибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этофенпрокс, этримфос, EXD, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенэтакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, фенотиокарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, фенвалерат, фипронил, флометохин, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфипрол, флугексафон, флупирадифурон, флувалинат, фонофос, форметанат, форметаната гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпараната гидрохлорид, фосметилан, фоспират, фостиетан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галогенфенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептафлутрин, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гидраметилнон, цианид водорода, гидропрен, гихинкарб, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, иодметан, IPSP, изазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, жасмолин I, жасмолин II, джодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, каппа-бифентрин, каппа-тефлутрин, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, мефосфолан, хлорид ртути, месульфенфос, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метилбромид, метилизотиоцианат, метилхлороформ, метиленхлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин-оксим, мипафокс, мирекс, молосультап, момфлуоротрин, монокротофос, мономегипо, моносультап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратион, паратион-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фосалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, pp'-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протрифенбут, пифлубумид, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пириминостробин, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, квассия, хиналфос, хиналфос-метил, хинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, риания, сабадилла, шрадан, селамектин, силафлуофен, силикагель, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромезифен, спиротетрамат, сулкофурон, сулкофурон-натрий, сулфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфурилфторид, сулпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, тиоциклама оксалат, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосултап, тиосултап-динатрий, тиосултап-мононатрий, турингиенсин, тиоксазафен, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триатен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлорнат, трифенофос, трифлумезопирим, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, XMC, ксилилкарб, зета-циперметрин, золапрофос и любые их комбинации.

[0042] Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть объединены с гербицидами, которые совместимы с соединениями настоящего раскрытия в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений настоящего изобретения, с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения настоящего раскрытия могут быть нанесены в сочетании с одним или несколькими гербицидами для контроля широкого спектра нежелательных растений. При использовании в сочетании с гербицидами предлагаемые в настоящем изобретении соединения могут быть составлены с гербицидом(ами), приготовлены в виде баковой смеси с гербицидом(ами) или нанесены последовательно с гербицидом(ами). Типичные гербициды включают, но без ограничения: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифторфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, аммонийсульфамат, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфуресат, бенсульфурон, бенсулид, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофтор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, буру, бромацил, бромбонил, бромбутид, бромфеноксим, бромксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловая кислота, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол, хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлоропон, хлоротолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, CMA, сульфат меди, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклопириморат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даимурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, диаллат, дикамба, дихлобенил, дихлоралмочевина, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-P, диклофоп, диклосулам, диэтамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дисул, дитиопир, диурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, эглиназин, эндотал, эпроназ, EPTC, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметсульфурон, этидимурон, етиолат, этофумесат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, EXD, фенасулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-P, феноксасульфон, фенхинотрион, фентеракол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-M, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-P, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, фтордифен, фторгликофен, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомезафен, форамсульфурон, фосамин, фурилоксифен, глуфосинат, глуфосинат-P, глифосат, галауксифен, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-P, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазахин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, иодобонил, иодметан, иодсульфурон, иофенсульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-тиоэтил, MCPB, мекопроп, мекопроп-P, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метилбромид, метилизотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монисоурон, монохлоруксусная кислота, монолинурон, монурон, морфамкват, MSMA, напроанилид, напропамид, напропамид-M, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофторфен, норфлуразон, норурон, OCH, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифторфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновая кислота, пендиметалин, пенокссулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, ацетат фенилртути, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, пиримсульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пирокссулам, хинклорак, хинмерак, хинокламин, хинонамид, квизалофоп, квизалофоп-P, родэтанил, римсульфурон, сафлуфенацил, S-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, SMA, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сулфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серную кислоту, сулгликапин, свеп, TCA, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тиадиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиафенацил, тиокарбазил, тиоклорим, толпиралат, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, триаллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамба, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлудимоксазин, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.

[0043] Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является способ для контроля или предотвращения поражения грибами. Данный способ содержит нанесение на грунт, растение, корни, листву или местоположение гриба или на местоположение, в котором должно быть предотвращено заражение (например, нанесение на зерновые или виноградные или растения), фунгицидно эффективного количества одного или нескольких из соединений формулы I. Соединения подходят для лечения различных растений на фунгицидном уровне и при этом проявляют низкую фитотоксичность. Соединения могут быть использованы защитным и/или эрадикантным образом.

[0044] Было обнаружено, что соединения имеют значительный фунгицидный эффект, особенно для сельскохозяйственного применения. Многие из соединений особенно эффективны для применения с сельскохозяйственными культурами и садоводческими растениями.

[0045] Специалистам в данной области техники будет понятно, что эффективность соединений в отношении вышеупомянутых грибов определяет общую полезность соединений в качестве фунгицидов.

[0046] Соединения обладают широким спектром активности против грибковых патогенов. Типичные патогены могут включать, но без ограничения, вызывающие пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), желтую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблок (Venturia inaequalis), мучнистую росу виноградной лозы (Uncinula necator), пятнистость ячменя (Rhynchosporium secalis), пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae), ржавчину сои (Phakopsora pachyrhizi), пятнистость колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистую росу пшеницы (Blumeria graminis f. sp.tritici), мучнистую росу ячменя (Blumeria graminis f. sp. hordei), мучнистую росу тыквенных (Erysiphe cichoracearum), антракноз тыквенных (Colletotrichum lagenarium), пятнистость листьев свеклы (Cercospora beticola), сухую пятнистость томата (Alternaria solani) и темно-бурую пятнистость ячменя (Cochliobolus sativus). Точное количество активного материала, подлежащее применению, зависит не только от конкретного применяемого активного материала, но также от конкретного желательного воздействия, вида грибов, подлежащего контролю и стадии их роста, а также части растения или другого продукта, подлежащей приведению в контакт с соединением. Таким образом, все соединения и содержащие их композиции могут быть не в равной степени эффективны в одинаковых концентрациях или против одного итого же вида грибов.

[0047] Соединения эффективны при использовании с растениями в ингибирующем заболевание и фитологически приемлемом количестве. Термин "ингибирующее заболевание и фитологически приемлемое количество" относится к количеству соединения, которое уничтожает или ингибирует заболевание растения, контроль которого желателен, но не является значительно токсичным для растения. Данное количество обычно будет составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 ч/млн (частей на миллион), причем предпочтительным является от 1 до 500 ч/млн. Точная необходимая концентрация соединения изменяется с грибковым заболеванием, подлежащим контролю, типом используемой композиции, способом нанесения, конкретным видом растения, климатическими условиями и тому подобным. Подходящий уровень нанесения находится, как правило, в диапазоне от приблизительно 0,10 до приблизительно 4 фунтов на акр (приблизительно от 0,01 до 0,45 грамм на квадратный метр, г/м²).

[0048] Любой диапазон или желаемое значение, заданные в настоящем документе, могут быть расширены или изменены при отсутствии потери наблюдаемого эффекта, что очевидно для специалиста при понимании идей настоящего документа.

[0049] Соединения формулы I могут быть получены с использованием хорошо известных химических процедур. Интермедиаты, конкретно не упомянутые в настоящем раскрытии, являются коммерчески доступными, могут быть получены с посредством способов, раскрытых в химической литературе, или могут быть легко синтезированы из коммерческих исходных материалов с использованием стандартных процедур.

ОБЩИЕ СХЕМЫ

[0050] Приведенные ниже схемы иллюстрируют подходы к получению пиколинамидных соединений формулы I. Нижеследующие описания и примеры приведены в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие в отношении заместителей или схем замещения.

[0051] Соединения формулы 1.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и эквивалентны, могут быть получены с помощью способов, показанных на схеме 1, этап a. Соединение формулы 1.0 может быть обработано металлоорганическим нуклеофилом, таким как фенилмагнийбромид (PhMgBr), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре от приблизительно 0°C до 23°C с получением соединений формулы 1.1, причем R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, как показано в a.

Схема 1

[0052] Соединения формулы 2.2, в которых R₃ соответствует первоначальному определению и может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, могут быть получены с помощью способов, показанных на схеме 2, этапы a-c. Соединения формулы 2.2, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, но не представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены посредством обработки соединений формулы 2.0, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, но не представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, смесью гидридного реагента, такого как триэтилсилан (Et₃SiH), и кислоты, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота (ТФУ), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), при температуре от приблизительно 0°C до 23°C, как изображено в a. Альтернативно, соединения формулы 2.1, в которых R₃ и R₁₂ представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены посредством обработки соединений формулы 2.0, в которых R₃ и R₁₂ представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, основанием, таким как гидрид натрия (NaH), и катализатором, таким как имидазол, в полярном апротонном растворителе, таком как TFIF, при температуре приблизительно 23°C, с последующим последовательным добавлением дисульфида углерода (CS₂) и алкилиодида, такого как йодметан (MeI), как изображено в b. Соединения формулы 2.2, в которых R₃ и R₁₂ представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены посредством обработки соединений формулы 2.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, реагентом с оловом, таким как гидрид трибутилолова, и инициатором радикалов, таким как азобисизобутиронитрил (AIBN), в неполярном растворителе, таком как толуол, при температуре приблизительно 115°C, как изображено в c.

Схема 2

[0053] Соединения формулы 3.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 3, этап a. Соединения формулы 3.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены из соединений формулы 3.0, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, посредством обработки основанием, таким как NaH, и алкилгалогенидом, таким как MeI, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при температуре от приблизительно 0°C до 23°C, как изображено в a.

Схема 3

[0054] Соединения формулы 4.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 4, этап a. Соединения формулы 4.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, могут быть получены из соединений формулы 4.0, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, посредством обработки реагентом фторирования, таким как трифторид (диэтиламино)серы (DAST), в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, при температуре от приблизительно 0°C до 23°C, как изображено в a.

Схема 4

[0055] Соединения формулы 5.3, в которых R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, и R₃ может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, могут быть получены в соответствии со способами, приведенными на схеме 5, этапы a-c. Соединения формулы 5.3, в которых R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и R₃ может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, могут быть получены из соединений формулы 5.0, в которых R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, и R₃ может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, посредством обработки катализатором, таким как палладий на угле (Pd/C), в смеси ненасыщенного углеводородного растворителя, такого как циклогексен, и полярного протонного растворителя, такого как этанол (EtOH), при повышенной температуре приблизительно 65°C, как показано в a. Альтернативно, соединения формулы 5.3, в которых R₃ и R₁₂ представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, и R₄ представляет собой гидроксил (OH) или алкоксигруппу, могут быть получены посредством обработки соединений формулы 5.1, в которых R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, и R₃ может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, смесью гидридного реагента, такого как Et₃SiH, и кислоты, такой как ТФУ, в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, при температуре от приблизительно 0°C до 23°C, как показано в b. Кроме того, соединения формулы 5.3, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, но не представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и могут быть эквивалентными или не эквивалентными, и R₄ представляет собой протон (H), могут быть получены посредством обработки соединений формулы 5.2, в которых R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, и R₃ может быть эквивалентным или не эквивалентным R₁₂, смесью гидридного реагента, такого как Et₃SiH, и кислоты, такой как ТФУ, в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, при температуре от приблизительно 0°C до 23°C, как изображено в c.

Схема 5

[0056] Соединения формулы 6.2, в которых R₃ и R₁₂ представляют собой электрон-дефицитную арильную или гетероарильную группу и эквивалентны, могут быть получены в соответствии со способами, приведенными на схеме 6, этапы a-b. Соединения формулы 6.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, могут быть получены из соединения формулы 6.0 посредством обработки арилбромидом, таким как 4-бромбензонитрил, в присутствии Pd катализатора, такого как XPhos Pd G3 (CAS #1445085-55-1, коммерчески доступен от Sigma-Aldrich), в полярном апротонном растворителе, таком как TFIF, при температуре приблизительно 55°C, как показано в a. Соединения формулы 6.2, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, могут быть получены из соединения формулы 6.1, в котором R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, посредством обработки гидридным реагентом, таким как борандиметилсульфидный комплекс, в присутствии катализатора, такого как (R)-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, в полярном протонном растворителе, таком как метанол (MeOH), при температуре приблизительно 0°C, как показано в b.

Схема 6

[0057] Соединения формулы 7.2, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению и эквивалентны, могут быть получены в соответствии со способами, приведенными на схеме 7, этапы a-b. Соединения формулы 7.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, могут быть получены из соединений формулы 7.0, посредством обработки катализатором, таким как SbCl₅, в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, при температуре приблизительно 23°C, как показано в a. Соединения формулы 7.2, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, могут быть получены из соединения формулы 7.1, в котором R₃ и R₁₂ соответствуют предшествующему описанию, посредством обработки гидридным реагентом, таким как борандиметилсульфидный комплекс, в присутствии катализатора, такого как (R)-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, в полярном протонном растворителе, таком как метанол (MeOH), при температуре приблизительно 23°C, как показано в b.

Схема 7

[0058] Соединения формулы 8.1, в которых n представляет собой или 0, или 1, и W представляет собой или CH₂, или O, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 8, этап a. Соединения формулы 8.1, в которых n представляет собой или 0, или 1, и W представляет собой или CH₂, или O, могут быть получены из соединений формулы 8.0, в которых n представляет собой или 0, или 1, и W представляет собой или CH₂ или O, посредством обработки основанием, таким как н-бутиллитий (n-BuLi), и альдегидом, таким как ацетальдегид, в полярном апротонном растворителе, таком как TFIF, при температуре от приблизительно -78°C до 23°C, как показано в a.

Схема 8

[0059] Соединения формулы 9.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 9, этап a. Соединения формулы 9.1, в которых R₃ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, могут быть получены из соединений формулы 9.0, в которых R₃ соответствуют первоначальному определению (формула 9.0 или является коммерчески доступной, или может быть получена посредством асимметричного эпоксидирования Ши соответствующего предшественника E-олефина, как сообщалось в документе Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M; Zhang, J.-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224), посредством обработки предварительно смешанной суспензией соли меди (I), такой как йодид меди (CuI), и металлоорганическим нуклеофилом, таким как 4-(трифторметил)фенилмагнийбромид, в полярном апротонном растворителе, таком как TFIF, при температуре от приблизительно -78°C до 23°C, как показано в a.

Схема 9

[0060] Соединения формулы 10.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 10, этап a. Соединения формулы 10.0, в которых R₁ соответствует первоначальному определению, могут быть обработаны спиртами формулы 10.1, в которых R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, и связывающим реагентом, таким как 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (EDC), и катализатором, таким как N,N-диметилпиридин-4-амин (DMAP), в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, с получением соединений формулы 10.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют приведенному выше определению, как показано в a.

Схема 10

[0061] Соединения формулы 11.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₂ и Z соответствуют первоначальному определению, могут быть получены в соответствии со способами, приведенными на схеме 11, этапы a-b. Как показано в a, соединения формулы 11.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, могут быть подвергнуты воздействию кислоты, такой как 4-нормальный (н) раствор хлорида водорода (HCl) в диоксане, в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, с получением соединений формулы 9.0, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, как показано в a.

[0062] Соединения формулы 11.0, в которых R₁, R₂, R₃, R₄ и R₁₂ соответствуют первоначальному определению, могут быть обработаны соединениями формулы 11.1, в которых R₆ и Z соответствуют первоначальному определению, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), и связывающего пептиды реагента, такого как бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат (PyBOP), в галогенированном растворителе, таком как ДХМ, с получением соединений формулы 11.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₂ и Z соответствуют первоначальному определению, как показано в b.

Схема 11

[0063] Соединения формулы 12.0, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₂ и Z соответствуют первоначальному определению, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на схеме 12, этап a. Как показано в a, соединения формулы 11.2, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₂ и Z соответствуют первоначальному определению, могут быть обработаны соответствующим алкилгалогенидом с реагентом, таким как йодид натрия (NaI), или без него и щелочно-карбонатным основанием, таким как карбонат натрия (Na₂CO₃) или карбонат калия (K₂CO₃), в растворителе, таком как ацетон, при температуре приблизительно 55°C, или обработаны ацилгалогенидом в присутствии аминного основания, такого как пиридин, триэтиламин (Et₃N), DMAP или их смеси, в апротонном растворителе, таком как ДХМ, при температуре приблизительно 23°C, с получением соединений формулы 12.0, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₂ и Z соответствуют первоначальному определению.

Схема 12

ПРИМЕРЫ

[0050] Химия в следующих примерах может быть проведена с использованием или энантиомера 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (Boc-Ala-OH), или имеющего защитную группу (PMB или Bn) или не имеющего защитной группы энантиомера этиллактата.

[0051] Пример 1: Получение (S)-2-(бензилокси)-1,1-бис(4-фторфенил)пропан-1-ола.

[0052] К раствору (S)-этил-2-(бензилокси)пропаноата (2,08 грамма (г), 10,0 миллимоля (ммоль)) в тетрагидрофуране (ТГФ; 20 миллилитров (мл)) при 0°C медленно добавляли (4-фторфенил)магния бромид (31,3 мл, 25,0 ммоль, 0,8 молярный (M) в ТГФ) в течение периода 10 минут (мин). Реакционный сосуд оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов (ч), и реакцию в реакционной смеси останавливали осторожным добавлением насыщенного (насыщ.) водного (водн.) хлорида аммония (NH₄Cl; 50 мл). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (Et₂O; 50 мл), фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью Et₂O (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали с насыщ. водн. хлоридом натрия (NaCl, рассол; 100 мл), сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель (SiO₂), 0→5% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,28 г, 93%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,47-7,38 (м, 2H), 7,38-7,27 (м, 5H), 7,17-7,09 (м, 2H), 7,04-6,89 (м, 4H), 4,64 (дд, J=11,4, 0,7 Гц, 1H), 4,51-4,38 (м, 2H), 3,12 (с, 1H), 1,11 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -116,19, -116,41; ESIMS m/z 377 ([M+Na]⁺).

[0053] Пример 2A: Получение (S)-4,4'-(2-(бензилокси)пропан-1,1-диил)бис(фторбензола).

[0054] К раствору (S)-2-(бензилокси)-1,1-бис(4-фторфенил)пропан-1-ола (709 миллиграмм (мг), 2,00 ммоль) в дихлорметане (ДХМ; 20 мл) при 0°C добавляли триэтилсилан (Et₃SiH; 3,19 мл, 20,0 ммоль), а затем 2,2,2-трифторуксусную кислоту (ТФУ; 1,53 мл, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. бикарбоната натрия (NaHCO₃; 20 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (627 мг, 92%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,22 (м, 5H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 4H), 4,54 (дд, J=11,5, 0,7 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=11,6, 0,8 Гц, 1H), 4,14 (дкв, J=8,1, 6,1 Гц, 1H), 3,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,0 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -116,60, -117,10; ESIMS (m/z) 361 ([M+Na]⁺).

[0055] Пример 2B: Получение (S)-(2-(бензилокси)-1-метоксипропан-1,1-диил)дибензола.

[0056] К суспензии гидрида натрия (NaH; 52,0 мг, 1,30 ммоль, 60% по весу (вес/вес) в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (ДМФ; 3 мл) при 0°C добавляли раствор (S)-2-(бензилокси)-1,1-дифенилпропан-1-ола (318 мг, 1 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°C. Добавляли йодметан (MeI; 93,0 микролитров (мкл), 1,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (Et₂O; 10 мл), фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью Et₂O (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→5% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (295 мг, 89%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,47-7,41 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,33-7,18 (м, 11H), 4,69 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,54 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,50 (кв, J=6,1 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 142,96, 141,31, 138,79, 129,13, 128,54, 128,14, 127,61, 127,16, 127,08, 126,95, 126,69, 99,99, 85,35, 78,13, 70,80, 52,46, 13,65; ESIMS (m/z) 333 ([M+H]⁺).

[0057] Пример 2C: Получение (S)-(2-(бензилокси)-1-фторпропан-1,1-диил)дибензола.

[0058] К раствору (S)-2-(бензилокси)-1,1-дифенилпропан-1-ола (300 мг, 0,942 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST; 1,88 мл, 1,88 ммоль, 1 M в ДХМ). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (5 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,49 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,36-7,20 (м, 9H), 7,09-6,99 (м, 2H), 4,47 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,37-4,25 (м, 2H), 1,26 (дд, J=6,3, 1,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 142,23 (д, J=22,7 Гц), 141,00 (д, J=23,5 Гц), 138,03, 128,21, 128,16, 127,90 (д, J=1,5 Гц), 127,80, 127,72 (д, J=1,7 Гц), 127,52, 127,42 (д, J=1,3 Гц), 126,23 (д, J=9,6 Гц), 125,93 (д, J=8,7 Гц), 99,96 (д, J=180,8 Гц), 78,91 (д, J=26,9 Гц), 71,68, 14,47 (д, J=3,6 Гц); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -159,80.

[0059] Пример 2D, этап 1: Получение (S)-O-(2-(бензилокси)-1,1-бис(3,4,5-трифторфенил)пропил)-S-метилкарбонодитиоата.

[0060] К раствору (S)-2-(бензилокси)-1,1-бис(3,4,5-трифторфенил)пропан-1-ола (496 мг, 1,16 ммоль) в безводном ТГФ (5,8 мл) добавляли NaH (93,0 мг, 2,33 ммоль), а затем имидазол (3,96 мг, 0,0580 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дисульфида углерода (562 мкл, 9,30 ммоль) с помощью шприца в виде одной порции, а затем MeI (579 мкл, 9,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (5 мл) и останавливали реакцию насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Слои разделяли, и водн. слой экстрагировали с помощью Et₂O (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением оранжевого/коричневого масла. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→50% этилацетата (EtOAc) в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (627 мг, 94%) в виде прозрачного масла ярко-желтого цвета: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,27 (м, 3H), 7,24-7,16 (м, 2H), 7,02 (дд, J=9,1, 6,6 Гц, 2H), 6,96 (дд, J=8,8, 6,5 Гц, 2H), 5,44 (кв, J=6,1 Гц, 1H), 4,66 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -133,89 (д, J=20,7 Гц), -134,73 (д, J=20,6 Гц), -159,83 (т, J=20,6 Гц), -160,56 (т, J=20,7 Гц); (В тонкой пленке) 2922, 1721, 1622, 1595, 1526, 1436, 1344, 1241, 1217, 1197, 1119, 1088, 1040, 965, 908, 861, 822, 730, 712, 697, 672 см^-1.

[0061] Пример 2D, этап 2: Получение (S)-5,5'-(2-(бензилокси)пропан-1,1-диил)бис(1,2,3-трифторбензола).

[0062] Раствор (S)-O-(2-(бензилокси)-1,1-бис(3,4,5-трифторфенил)пропил)-S-метилкарбонодитиоата (598 мг, 1,16 ммоль) в толуоле (200 мл) дегазировали с помощью процедуры замораживания-откачки-нагревания (3 цикла с использованием жидкого азота (N₂)) в атмосфере N₂. Затем добавляли гидрид трибутилолова (3,12 мл, 11,6 ммоль), реакционную колбу снабжали обратным холодильником, и реакционную смесь нагревали до слабого рефлюкса (115°C). Через обратный холодильник с помощью шприца добавляли раствор азобисизобутиронитрила (AIBN; 0,200 г, 1,22 ммоль) в дагзированном толуоле (3 цикла через жидкий N₂; 32 мл) в течение 3 ч. После завершения медленного добавления AIBN реакционную смесь перемешивали при рефлюксе в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением бледно-желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→30% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг, 72%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 7,17-7,06 (м, 2H), 6,92 (дд, J=8,5, 6,5 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=8,3, 6,4 Гц, 2H), 4,59 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,31 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,02 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,76 (д, J=6,8 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -133,80 (д, J=20,5 Гц), -134,34 (д, J=20,5 Гц), -162,54 (т, J=20,5 Гц), -162,84 (т, J=20,5 Гц); (В тонкой пленке) 2871, 1621, 1526, 1445, 1345, 1262, 1235, 1116, 1096, 1043, 859, 802, 728, 698, 679 см^-1.

[0063] Пример 3A: Получение (S)-1,1-бис(4-фторфенил)пропан-2-ола.

[0064] К раствору (S)-4,4'-(2-(бензилокси)пропан-1,1-диил)бис(фторбензола) (575 мг, 1,70 ммоль) в этаноле (EtOH; 11 мл) и циклогексене (5,5 мл) при комнатной температуре добавляли палладий на угле (Pd/C; 362 мг, 0,0850 ммоль, 2,5% вес/вес Pd). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через пробку из Celite^®, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (415 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,29 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,09-6,93 (м, 4H), 4,47 (дквд, J=8,2, 6,1, 3,3 Гц, 1H), 3,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) 5 162,90 (д, J=23,3 Гц), 160,46 (д, J=23,1 Гц), 138,15 (д, J=3,1 Гц), 136,94 (д, J=3,6 Гц), 130,14 (д, J=7,8 Гц), 129,55 (д, J=7,8 Гц), 115,70 (д, J=18,8 Гц), 115,49 (д, J=18,8 Гц), 70,07, 58,61, 21,63; ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -115,84, -116,19.

[0065] Пример 3B: Получение (S)-1,1-бис(2-фторфенил)пропан-1,2-диола.

[0066] К раствору (S)-1,1-бис(2-фторфенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пропан-1-ола (790 мг, 2,06 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляли Et₃SiH (3,28 мл, 20,6 ммоль), а затем ТФУ (1,57 мл, 20,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (388 мг, 71%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90-7,77 (м, 1H), 7,70 (тт, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,10 (м, 4H), 6,97 (ддд, J=12,7, 8,1, 1,3 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=11,8, 8,0, 1,4 Гц, 1H), 5,11 (квд, J=6,3, 2,3 Гц, 1H), 3,49 (с, 1H), 2,27 (с, 1H), 1,09 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -112,90 (д, J=8,3 Гц), -113,92 (д, J=8,4 Гц); ESIMS (m/z) 551 ([2M+Na]⁺).

[0067] Пример 3C: Получение (S)-1,1-бис(4-бромфенил)пропан-2-ола.

[0068] К раствору (S)-1,1-бис(4-бромфенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пропан-1-ола (1,80 г, 3,56 ммоль) в ДХМ (18 мл) при 0°C добавляли Et₃SiH (5,68 мл, 35,6 ммоль), а затем ТФУ (2,72 мл, 35,6 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (742 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,51-7,36 (м, 4H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,18-7,06 (м, 2H), 4,48 (дкв, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 3,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,80 (с, 1H), 1,19 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 140,94, 139,85, 131,98, 131,85, 130,39, 129,84, 121,06, 120,72, 69,82, 58,91, 21,65; (В тонкой пленке) 3390, 3024, 2969, 2900, 1486, 1072 см^-1.

[0069] Пример 3D, этап 1: Получение (S)-1,1-бис(4-((триметилсилил)этинил)фенил)пропан-2-ола.

[0070] К раствору (S)-1,1-бис(4-бромфенил)пропан-2-ола (1,01 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (0,095 г, 0,136 ммоль) и йодид меди (I) (CuI; 0,026 г, 0,136 ммоль). Смесь продували N₂ в течение 20 мин, и по каплям добавляли триэтиламин (Et₃N; 4,53 мл). К полученной смеси по каплям добавляли этинилтриметилсилан (1,15 мл, 8,15 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и реакцию останавливали насыщ. водн. NaHCO₃. Продукты экстрагировали EtOAc (2x), и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→20% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (495 мг, 45%) в виде коричневой пены: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,48-7,42 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 2H), 4,51 (дквд, J=12,2, 6,1, 3,5 Гц, 1H), 3,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,60 (д, J=3,8 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,26 (с, 9H), 0,26 (с, 9H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 142,55, 141,48, 132,42, 132,29, 128,69, 128,15, 121,90, 121,57, 104,76, 104,71, 94,49, 94,33, 69,76, 59,96, 21,55, 0,00; (В тонкой пленке) 3397, 2960, 2156, 1501, 1248, 861, 840 см^-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₂₅H₃₃OSi₂ 405,2064; обнаружено 405,2070.

[0071] Пример 3D, этап 2: Получение (S)-1,1-бис(4-этинилфенил)пропан-2-ола.

[0072] К раствору (S)-1,1-бис(4-((триметилсилил)этинил)фенил)пропан-2-ола (0,470 г, 1,16 ммоль) в метаноле (MeOH; 5,8 мл) добавляли карбонат калия (K₂CO₃; 0,482 г, 3,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем фильтровали через Celite^®. Осадок на фильтре промывали MeOH, и фильтрат концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→20% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (288 мг, 95%) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,48-7,43 (м, 2H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 4,51 (дквд, J=8,3, 6,1, 3,7 Гц, 1H), 3,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,05 (с, 1H), 3,04 (с, 1H), 1,63-1,55 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 142,84, 141,82, 132,60, 132,48, 128,74, 128,22, 120,87, 120,57, 83,31, 83,29, 77,39, 77,29, 69,73, 59,96, 21,66; (В тонкой пленке) 3436, 3280, 2968, 2106, 1499, 1075, 825 см^-1; HRMS-ESI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₁₉H₁₇O 261,1274; обнаружено 261,1272.

[0073] Пример 3D, этап 3: Получение (S)-1,1-бис(4-этилфенил)пропан-2-ола.

[0074] К раствору (S)-1,1-бис(4-этинилфенил)пропан-2-ола (0,144 г, 0,553 ммоль) в EtOAc (2,8 мл) добавляли палладий (5 вес.% (вес) на угле, сухое вещество; 0,235 г, 0,055 ммоль). Смесь перемешивали под водородом из баллона в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite^®, и осадок на фильтре промывали EtOAc. Затем объединенный фильтрат концентрировали, и неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→25% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (97,0 мг, 65%) в виде прозрачного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,25 (м, 2H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,51 (дквд, J=8,7, 6,1, 2,5 Гц, 1H), 3,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,65-2,53 (м, 4H), 1,68 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,23-1,14 (м, 9H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 142,74, 142,33, 139,94, 138,91, 128,48, 128,40, 128,07, 128,02, 70,19, 60,02, 28,41, 28,39, 21,37, 15,47, 15,46; (В тонкой пленке) 3421, 2963, 1510, 1110, 821 см^-1; HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]⁺) рассчитано для C₁₉H₂₄NaO 291,1719; обнаружено 291,1725.

[0075] Пример 3E: Получение 1-(9H-ксантен-9-ил)этанола.

[0076] К раствору 9H-ксантена (364 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах; 0,880 мл, 2,20 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли ацетальдегид (0,226 мл, 4,00 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью Et₂O (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (216 мг, 48%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,22 (м, 4H), 7,17-7,04 (м, 4H), 3,99 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,96-3,82 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,0 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 152,94, 152,65, 129,54, 129,30, 128,19, 128,17, 123,18, 123,14, 122,48, 121,73, 116,59, 116,41, 73,07, 47,06, 18,81; ESIMS (m/z) 475 ([2M+Na]⁺).

[0077] Пример 3F: Получение (1S,2S)-1-фенил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ола.

[0078] К смеси магниевых стружек (102 мг, 4,20 ммоль) в Et₂O (4 мл) добавляли 1-бром-4-(трифторметил)бензол (0,588 мл, 4,20 ммоль) при комнатной температуре, а затем MeI (5 мкл). После нагревания до слабого кипения с помощью тепловой пушки смесь принимала желтый/коричневый цвет. Затем реакционную смесь перемешивали в водяной бане при комнатной температуре в течение 30 мин, пока не был израсходован почти весь магний. Ее добавляли к суспензии йодида меди (I) (CuI; 400 мг, 2,10 ммоль) в Et₂O (4 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 30 мин, затем охлаждали до -78°C, и добавляли (2S,3S)-2-метил-3-фенилоксиран (0,201 мл, 1,50 ммоль). Полученную смесь нагревали медленно до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию в полученном растворе останавливали осторожным добавлением насыщ. водн. HCl (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали с помощью Et₂O (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 94%) в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,60-7,50 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,38-7,33 (м, 4H), 7,30-7,23 (м, 1H), 4,58 (дквд, J=8,4, 6,1, 3,5 Гц, 1H), 3,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 1,65 (д, J=3,6 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -62,49; ESIMS (m/z) 263 ([M-OH]⁺).

[0079] Пример 3G, этап 1: Получение 4,4'-(2-оксопропан-1,1-диил)дибензонитрила.

[0080] К суспензии 4-бромбензонитрила (546 мг, 3,00 ммоль) и карбоната цезия (977 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ добавляли ацетон (1,10 мл, 15,00 ммоль), а затем X-Phos Pd G3 (50,8 мг, 0,060 ммоль). Затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 55°C в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали насыщ. H₄Cl (3×10 мл), водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Затем органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→40% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, 22%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 4H), 5,21 (с, 1H), 2,29 (с, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 203,68, 142,15, 132,75, 129,64, 118,21, 112,00, 64,25, 30,43; ESIMS m/z 261 ([M+H]+).

[0081] Пример 3G, этап 2: Получение (S)-4,4'-(2-гидроксипропан-1,1-диил)дибензонитрила.

[0082] К раствору 4,4'-(2-оксопропан-1,1-диил)дибензонитрила (174 мг, 0,668 ммоль) в толуоле (4,5 мл) добавляли (R)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло[1,2-c][1,3,2]оксазаборол (1 M раствор в толуоле, 66,8 мкл, 0,067 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли раствор BH₃-DMS (69,8 мкл, 0,735 ммоль) в 0,5 мл толуола в течение 2 мин. Колбу оставляли для перемешивания при 0°C. Через 2 ч реакцию останавливали метанолом (0,5 мл), разбавляли EtOAc и добавляли воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc ×2. Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (99,7 мг, 57%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 4H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,43-7,37 (м, 2H), 4,63-4,47 (м, 1H), 3,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 1,97 (д, J=3,8 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 146,91, 145,86, 132,60, 132,45, 129,90, 129,19, 118,58, 118,51, 110,96, 110,92, 69,19, 59,56, 22,27; ESIMS m/z 263 ([M+H]⁺).

[0083] Пример 3H, этап 1: Получение 3,3-дифенилбутан-2-она.

[0084] К перемешиваемой магнитной мешалкой смеси 2,3-дифенилбутан-2,3-диола (500 мг, 2,06 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли пентахлорид сурьмы (26,5 мкл, 0,206 ммоль) в атмосфере воздуха. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, и затем реакцию останавливали медленным добавлением насыщ. водн. NaHCO₃. Полученную смесь разбавляли водой и дополнительным ДХМ, и органический слой отделяли путем пропускания через фазовый разделитель. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→5% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 71%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,31 (м, 4H), 7,30-7,25 (м, 2H), 7,23-7,15 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 1,87 (с, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 209,16, 143,59, 128,36, 126,91, 62,32, 27,62, 26,42; ESIMS m/z 225 ([M+H]⁺).

[0085] Пример 3H, этап 2: Получение (S)-3,3-дифенилбутан-2-ола.

[0086] К раствору 3,3-дифенилбутан-2-она (150 мг, 0,669 ммоль) в толуоле (4,5 мл) добавляли (R)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло[1,2-c][1,3,2]оксазаборол (1 M раствор в толуоле, 134 мкл, 0,134 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляли раствор BH₃-DMS (70,2 мкл, 0,702 ммоль) в 0,5 мл толуола в течение 2 мин. Колбу оставляли для перемешивания при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию останавливали метанолом (0,5 мл). Добавляли ДХМ и воду, и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2x). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→20% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 99%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ д 7,39-7,17 (м, 10H), 4,70-4,61 (м, 1H), 1,67 (с, 3H), 1,51 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 147,30, 145,86, 128,40, 128,15, 128,05, 127,79, 126,20, 126,01, 72,28, 51,77, 23,26, 18,39; ESIMS m/z 227 ([M+H]⁺).

[0087] Пример 3I, этап 1: Получение (S)-1,1-бис(2,3-диметоксифенил)пропан-1,2-диола.

[0088] К раствору хлорида изопропилмагния-лития (1,3 M в ТГФ, 6,1 мл, 8,00 ммоль) добавляли ТГФ (2 мл) и 1-бром-2,3-диметоксибензол (1,74 г, 8,00 ммоль). Полученный коричневый раствор нагревали до слабого кипения (внешняя температура 75°C) в течение 2,5 ч, затем охлаждали до 0°C в бане с ледяной водой. Затем по каплям с помощью шприца добавляли (S)-метил-2-гидроксипропаноат (0,191 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем удали из холодной бани и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C в бане с ледяной водой, разбавляли водой (20 мл), рассолом (20 мл) и Et₂O (40 мл), и останавливали с помощью 1 н HCl (8 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью Et₂O (20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением масла. Очисткой с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (568 мг, 82%) в виде желтого кристаллического твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 2H), 7,11 (тд, J=8,1, 4,9 Гц, 2H), 6,83 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 2H), 5,06-4,82 (м, 1H), 4,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,86 (д, J=9,5 Гц, 1H), 0,97 (д, 7=6,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 152,89, 152,82, 146,94, 145,53, 139,56, 138,92, 123,32, 123,26, 122,01, 1 19,01, 111,30, 79,20, 77,22, 60,07, 59,26, 55,77, 55,64, 18,34; HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]⁺) рассчитано для C₁₉H₂₄O₆Na 371,1465; обнаружено 371,1456.

[0089] Пример 3I, этап 2: Получение 1,1-бис(2,3-диметоксифенил)пропан-2-она.

[0090] К раствору (S)-1,1-бис(2,3-диметоксифенил)пропан-1,2-диола (560 мг, 1,61 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (8 мл) при 0°C добавляли триэтилсилан (770 мкл, 4,82 ммоль) и трифторуксусную кислоту (ТФУ, 124 мкл, 1,61 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем удали из холодной бани и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли ТФУ (248 мкл, 3,2 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3×25 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением масла. Очисткой с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле (5-25% ацетона в гексанах) получали указанное в заголовке соединение (396 мг, 75%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,99 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 2H), 6,67-6,54 (м, 2H), 5,86 (с, 1H), 3,87 (с, 6H), 3,75 (с, 6H), 2,25 (с, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 207,18, 152,69, 147,02, 132,23, 123,74, 121,61, 111,64, 60,36, 55,74, 51,96, 29,80; HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]⁺) рассчитано для C₁₉H₂₂O₅Na 353,1359; обнаружено 353,1353.

[0091] Пример 3I, этап 3: Получение 1,1-бис(2,3-диметоксифенил)пропан-2-ола.

[0092] К раствору 1,1-бис(2,3-диметоксифенил)пропан-2-она (356 мг, 1,08 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляли боргидрид натрия (61 мг, 1,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем останавливали реакцию насыщ. NH₄Cl (1 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 100%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16-6,88 (м, 4H), 6,79 (ддд, J=9,6, 7,8, 1,9 Гц, 2H), 4,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,53-4,32 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 2,04 (д, J=4,2 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 152,98, 152,83, 147,71, 147,04, 136,17, 135,33, 123,94, 123,62, 120,96, 120,84, 110,76, 110,48, 70,32, 60,26, 60,20, 55,66, 55,63, 45,11, 21,80; ИК (в чистой пленке) 3451, 2935, 2833, 1582, 1473, 1428, 1266, 1215, 1167, 1125, 1088, 1068, 1004, 964, 908, 835, 809, 787, 748, 728.

[0093] Пример 4A: Получение (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-пропаноата.

[0094] К раствору (S)-1,1-дифенилпропан-2-ола (317 мг, 1,493 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C добавляли (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (Boc-Ala-OH; 311 мг, 1,64 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (DMAP; 18,2 мг, 0,149 ммоль), а затем N^l-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (EDC; 573 мг, 2,99 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 1→10% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (433 мг, 75%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,07 (м, 10H), 5,80 (дкв, J=10,1, 6,1 Гц, 1H), 4,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,19-4,06 (м, 1H), 4,03 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H), 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,76 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172,83, 154,96, 141,52, 141,26, 128,79, 128,50, 128,10, 128,08, 126,91, 126,67, 79,62, 73,10, 57,98, 49,21, 28,33, 19,31, 17,98; ESIMS m/z 384 ([M+H]⁺).

[0095] Пример 5, этап 1: Получение (S)-1-(((S)-1,1-дифенилпропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия хлорида.

[0096] К раствору (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соед. 2; 433 мг, 1,13 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли 4 н раствор HCl в диоксане (2,8 мл, 11,3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в потоке N₂ с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 100%) в виде белого твердого вещества: ESIMS (m/z) 284 ([M+H]⁺).

[0097] Пример 5, этап 2: Получение (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата.

[0098] К раствору (S)-1-(((S)-1,1-дифенилпропан-2-ил)окси)- 1 -оксопропан-2-аминия хлорида (соед. 46; 361 мг, 1,13 ммоль) и 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (210 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (11 мл) добавляли бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гескафторфосфат (PyBOP; 646 мг, 1,24 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (DIPEA; 0,651 мл, 3,72 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 1→50% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 70%) в виде белой пены: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,10 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,06 (м, 10H), 6,86 (д, J=5,3, 1H), 5,83 (дкв, J=10,1, 6,1 Гц, 1H), 4,52 (дкв, J=8,1, 7,2 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,97 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,67, 168,53, 155,34, 148,72, 141,38, 141,13, 140,40, 130,48, 128,80, 128,50, 128,10, 128,03, 126,95, 126,70, 109,39, 73,57, 57,93, 56,07, 47,85, 19,24, 17,61; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) рассчитано для C₂₅H₂₇N₂O₅ 435,1920; обнаружено 435,1925.

[0099] Пример 6A: Получение (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-ацетокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата.

[00100] К раствору (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соед. 90; 70,0 мг, 0,161 ммоль), Et₃N (44,9 мкл, 0,332 ммоль) и DMAP (3,94 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (3,2 мл) добавляли ацетилхлорид (17,2 мкл, 0,242 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, и полученное неочищенное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 1→40% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг, 97%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,38-7,10 (м, 10H), 6,97 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,82 (дкв, J=10,0, 6,2 Гц, 1H), 4,52 (дт, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 4,05 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,89 (д, J=7,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172,23, 168,89, 162,28, 159,42, 146,66, 141,55, 141,44, 141,25, 137,45, 128,77, 128,50, 128,13, 128,1 1, 126,89, 126,67, 109,73, 73,32, 57,90, 56,27, 47,85, 20,75, 19,25, 17,92; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) рассчитано для C₂₇H₂₉N₂O₆ 477,2025; обнаружено 477,2019.

[00101] Пример 6B: Получение (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата.

[00102] К суспензии (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соед. 90; 100 мг, 0,230 ммоль) и K₂CO₃ (63,6 мг, 0,460 ммоль) в ацетоне (4,6 мл) добавляли бромметила ацетат (33,9 мкл, 0,345 ммоль) при комнатной температуре, и смесь нагревали до 55°C в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали, и полученный неочищенный материал очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 1→40% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (94,0 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,34-7,09 (м, 10H), 6,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,83 (дкв, J=10,1, 6,2 Гц, 1H), 5,72 (д, J=0,7 Гц, 2H), 4,60-4,49 (м, 1H), 4,06 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,91 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172,33, 170,25, 162,88, 160,24, 145,70, 143,91, 142,54, 141,48, 141,25, 128,76, 128,49, 128,12, 128,09, 126,89, 126,65, 109,56, 89,50, 73,27, 57,92, 56,17, 48,07, 20,86, 19,25, 17,73; HRMS-ESI (m/z) [M+H]⁺ рассчитано для C₂₈H₃₁N₂O₇ 507,2131; обнаружено 507,2125.

[00103] Пример 6C: Получение (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-((изобутирилокси)метокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата.

[00104] К раствору (S)-(S)-1,1-дифенилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соед. 90; 100 мг, 0,230 ммоль) в ацетоне (4,6 мл) добавляли карбонат натрия (Na₂CO₃; 73,2 мг, 0,690 ммоль), йодид натрия (NaI; 6,90 мг, 0,046 ммоль) и хлорметил-2-этоксиацетат (62,9 мг, 0,460 ммоль). Смесь нагревали до 55°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 2→30% ацетона в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (79,0 мг, 64%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,25 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,36-7,08 (м, 10H), 6,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,83 (дкв, J=10,1, 6,2 Гц, 1H), 5,79-5,69 (м, 2H), 4,62-4,44 (м, 1H), 4,06 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,53 (гепт, J=7,0 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 6H), 0,91 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 176,22, 172,34, 162,85, 160,23, 145,55, 144,16, 142,18, 141,48, 141,26, 128,76, 128,49, 128,12, 128,09, 126,89, 126,65, 109,48, 89,90, 73,26, 57,93, 56,12, 48,07, 33,85, 19,26, 18,68, 17,74; HRMS-ESI (m/z) (|M+H]⁺) рассчитано для C₃₀H₃₅N₂O₇ 535,2444; обнаружено 535,2431.

[00105] Пример A: Оценка фунгицидной активности: пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici; код Bayer SEPTTR):

[00106] Материалы технической чистоты растворяли в ацетоне, который затем смешивали с девятью объемами воды (H₂O), содержащей 110 ч/млн Triton X-100. Фунгицидные растворы наносили на всходы пшеницы до стекания с использованием автоматизированного опрыскивателя для камеры. Всем опрысканным растениям давали высохнуть на воздухе перед дальнейшей обработкой. Все фунгициды оценивали с использованием указанного выше способа на их активность в отношении всех целевых заболеваний, если не указано иное. Активность в отношении пятнистости листьев пшеницы и бурой ржавчины также оценивали с использованием нанесения с помощью подвесного опрыскивателя, и в этом случае фунгициды были составлены в виде композиций EC, содержащих 0,1% Trycol 5941 в растворах для опрыскивания.

[00107] Растения пшеницы (сорта Юма) выращивали из семян в теплице в 50% минеральной почвы/50% беспочвенной смеси Metro до полного появления первого листа при 7-10 всходах на горшок. Эти растения заражали водной суспензией спор Zymoseptoria tritici или до, или после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали при относительной влажности 100% (один день в темной камере с росой, а затем два-три дня в освещенной камере с росой при 20°C), чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу, установленную на 20°C, для развития заболевания. Когда симптомы заболевания полностью проявлялись на 1-х листах необработанных растений, уровни инфекции оценивали по шкале тяжести заболевания от 0 до 100 процентов. Процент контроля заболевания вычисляли с использованием отношения тяжести заболевания у обработанных растений по сравнению с необработанными растениями.

[00108] Пример B: Оценка фунгицидной активности: бурая ржавчина пшеницы (Puccinia triticina; синоним: Puccinia recondita f. sp. tritici; код Bayer PUCCRT):

[00109] Растения пшеницы (сорта Юма) выращивали из семян в теплице в 50% минеральной почвы/50% беспочвенной смеси Metro до полного появления первого листа при 7-10 всходах на горшок. Эти растения заражали водной суспензией спор Puccinia triticina или до, или после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали в темной комнате с росой при 22°C при относительной влажности 100% в течение ночи, чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу, установленную на 24°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания следовали процедурам, описанным в примере A.

[00110] Пример C: Оценка фунгицидной активности: пятнистость колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum; код Bayer LEPTNO):

[00111] Растения пшеницы (сорта Юма) выращивали из семян в теплице в 50% минеральной почвы/50% беспочвенной смеси Metro до полного появления первого листа при 7-10 всходах на горшок. Эти растения заражали водной суспензией спор Leptosphaeria nodorum через 24 ч после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали при относительной влажности 100% (один день в темной камере с росой, а затем два дня в освещенной камере с росой при 20°C), чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу, установленную на 20°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания следовали процедурам, описанным в примере A.

[00112] Пример D: Оценка фунгицидной активности: парша яблок (Venturia inaequalis; код Bayer VENTIN):

[00113] Яблоневые всходы (сорта Макинтош) выращивали в беспочвенной смеси Metro с одним растением на горшок. В тесте использовали всходы с двумя распустившимися молодыми листьями сверху (старые листья в нижней части растения обрезали). Растения заражали суспензией спор Venturia inaequalis через 24 ч после обработки фунгицидами и выдерживали при 22°C в камере с росой при относительной влажности 100% в течение 48 ч, а затем перемещали в теплицу, установленную на 20°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

[00114] Пример E: Оценка фунгицидной активности: пятнистость листьев сахарной свеклы (Cercospora beticola; код Bayer CERCBE:

[00115] Растения сахарной свеклы (сорта HH88) выращивали в беспочвенной смеси Metro и регулярно обрезали для поддержания постоянного размера растений до теста. Растения заражали суспензией спор через 24 ч после обработки фунгицидами. Зараженные растения содержали в камере с росой при 22°C в течение 48 ч, затем инкубировали в теплице, установленной на 24°C, под прозрачным пластмассовом колпаком с нижней вентиляцией до тех пор, пока симптомы заболевания не становились полностью выраженными. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

[00116] Пример F: Оценка фунгицидной активности: азиатская ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi; код Bayer PHAKPA):

[00117] Материалы технической чистоты растворяли в ацетоне, который затем смешивали с девятью объемами воды (H₂O), содержащей 0,011% Tween 20. Фунгицидные растворы наносили на всходы сои до стекания с использованием автоматизированного опрыскивателя для камеры. Всем опрысканным растениям давали высохнуть на воздухе перед дальнейшей обработкой.

[00118] Растения сои (сорта Williams 82) выращивали в беспочвенной смеси Metro с одним растением на горшок. Для тестирования использовали двухнедельные всходы. Растения заражали или за 3 дня до или через 1 день после обработки фунгицидами. Растения инкубировали в течение 24 ч в темной комнате с росой при 22°C и относительной влажности 100%, затем переносили в вегетационное помещение при 23°C для развития заболевания. Тяжесть заболевания оценивали на опрысканных листьях.

[00119] Пример G: Оценка фунгицидной активности: пятнистость ячменя (Rhyncosporium secalis; код Bayer RHYNSE):

[00120] Всходы ячменя (сорта Harrington) размножали в беспочвенной смеси Metro, причем в каждом горшке было 8-12 растений, и использовали в тесте, когда полностью появлялся первый лист. Тестируемые растения заражали водной суспензией спор Rhyncosporium secalis через 24 ч после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали в комнате с росой при 22°C при относительной влажности 100% в течение 48 ч. Затем растения переносили в теплицу, установленную на 20°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

[00121] Пример H: Оценка фунгицидной активности: пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae; код Bayer PYRIOR):

[00122] Всходы риса (сорта Japonica) размножали в беспочвенной смеси Metro, причем в каждом горшке было 8-14 растений, и использовали в тесте в возрасте 12-14 дней. Тестируемые растения заражали водной суспензией спор Pyricularia oryzae через 24 ч после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали в комнате с росой при 22°C при относительной влажности 100% в течение 48 ч, чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу, установленную на 24°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

[00123] Пример I: Оценка фунгицидной активности: Сухая пятнистость томата (Alternaria solani; код Bayer ALTESO):

[00124] Растения томатов (сорта Outdoor Girl) выращивали в беспочвенной смеси Metro, причем в каждом горшке было одно растение, и использовали в возрасте 12-14 дней. Тестируемые растения заражали водной суспензией спор Alternaria solani через 24 ч после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали в комнате с росой при 22°C при относительной влажности 100% в течение 48 ч, чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу в вегетационное помещение при 22°C для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

[00125] Пример J: Оценка фунгицидной активности: антракноз огурцов (Colletotrichum lagenarium; код Bayer COLLLA):

[00126] Всходы огурцов (сорта Bush Pickle) выращивали в беспочвенной смеси Metro, причем в каждом горшке было одно растение, и использовали в тесте в возрасте 12-14 дней. Тестируемые растения заражали водной суспензией спор Colletotrichum lagenarium через 24 часа после обработки фунгицидами. После заражения растения содержали в комнате с росой при 22°C при относительной влажности 100% в течение 48 часов, чтобы позволить спорам прорасти и заразить лист. Затем растения переносили в теплицу в вегетационное помещение, установленное на 22°C, для развития заболевания. При составлении фунгицидов, нанесении и оценке заболевания на опрысканных листьях следовали процедурам, описанным в примере A.

Таблица 1. Структура, способ получения и внешний вид соединений

№ соед.* Структура Получено в соответствии с примером Внешний вид 1 пример 1; пример 3А; пример 4А белое твердое вещество 2 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 3 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 4 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 5 пример 1; пример 2B; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 6 пример 1; пример 2B; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 7 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 8 пример 1; пример 2C; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 9 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 10 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 11 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 12 пример 3E; пример 4A бесцветное масло 13 пример 3E; пример 4A бесцветное масло 14 пример 1; пример 3C; пример 4A бесцветное масло 15 пример 1; пример 3C; пример 4A бесцветное масло 16 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 18 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 19 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 20 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 21 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное масло 22 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное масло 23 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное масло 24 пример 1; пример 3C; пример 4A липкий воск 25 пример 1; пример 3C; пример 4A липкий воск 26 пример 1; пример 3C; пример 4A липкий воск 27 пример 1; пример 3C; пример 4A липкий воск 28 пример 1; пример 3C; пример 3D, этапы 1-2; пример 4A белая пена 29 пример 1; пример 3C; пример 3D, этапы 1-3; пример 4A липкий воск 31 пример 3F; пример 4A прозрачное масло 33 пример 1; пример 3B; пример 4A белое твердое вещество 34 пример 1; пример 3B; пример 4A белое твердое вещество 35 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое твердое вещество 36 пример 1; пример 3B; пример 4A белая пена 37 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 38 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 39 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 40 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 43 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое твердое вещество 44 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое твердое вещество 45 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 46 пример 5, этап 1 бесцветное масло 47 пример 5, этап 1 бесцветное масло 48 пример 5, этап 1 бледно-желтое масло 49 пример 5, этап 1 бесцветное масло 50 пример 5, этап 1 бесцветное масло 51 пример 5, этап 1 бесцветное масло 52 пример 5, этап 1 бесцветное масло 53 пример 5, этап 1 бесцветное масло 54 пример 5, этап 1 бесцветное масло 55 пример 5, этап 1 бесцветное масло 56 пример 5, этап 1 бесцветное масло 57 пример 5, этап 1 бесцветное масло 58 пример 5, этап 1 бесцветное масло 59 пример 5, этап 1 бесцветное масло 60 пример 5, этап 1 бесцветное масло 61 пример 5, этап 1 бесцветное масло 63 пример 5, этап 1 бесцветное масло 64 пример 5, этап 1 бесцветное масло 65 пример 5, этап 1 липкое масло 66 пример 5, этап 1 липкое масло 67 пример 5, этап 1 липкое масло 68 пример 5, этап 1 липкий воск 69 пример 5, этап 1 липкий воск 70 пример 5, этап 1 липкий воск 71 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 72 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 73 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 74 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 75 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 77 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 78 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 79 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 80 пример 1; пример 3B; пример 4A; пример 5, этап 1 липкое масло 81 пример 5, этап 1 липкое масло 83 пример 5, этап 1 бесцветное масло 84 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное масло 85 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное масло 86 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 87 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 88 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 89 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 90 пример 5, этап 2 белая пена 91 пример 5, этап 2 бесцветное масло 92 пример 5, этап 2 белая пена 93 пример 5, этап 2 белая пена 95 пример 5, этап 2 бесцветное масло 96 пример 5, этап 2 белая пена 97 пример 5, этап 2 бесцветное масло 98 пример 5, этап 2 бесцветное масло 99 пример 5, этап 2 бесцветное масло 100 пример 5, этап 2 бесцветное масло 101 пример 5, этап 2 бесцветное масло 102 пример 5, этап 2 бесцветное масло 103 пример 5, этап 2 бесцветное масло 104 пример 5, этап 2 бесцветное масло 105 пример 5, этап 2 бесцветное масло 106 пример 5, этап 2 бесцветный гель 107 пример 5, этап 2 бесцветный гель 109 пример 5, этап 2 бесцветное масло 110 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 111 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 112 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 113 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 114 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 115 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 116 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 117 пример 5, этап 2 белая пена 118 пример 5, этап 2 белая пена 119 пример 5, этап 2 белая пена 120 пример 5, этап 2 белая пена 121 пример 5, этап 2 белая пена 122 пример 5, этап 2 белая пена 123 пример 5, этап 2 белая пена 124 пример 5, этап 2 белая пена 125 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 127 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 128 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 129 пример 5, этап 2 белое твердое вещество 130 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 131 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 132 пример 5, этап 2 бесцветное пена 133 пример 5, этап 2 бесцветное пена 135 пример 5, этап 2 бесцветное клейкое полутвердое вещество 136 пример 5, этап 2 белая пена 137 пример 5, этап 2 белая пена 138 пример 6B бесцветное полутвердое вещество 139 пример 6A бесцветное масло 140 пример 6A белая пена 141 пример 6B белая пена 142 пример 6C белая пена 143 пример 6A бесцветное масло 144 пример 6B бесцветное масло 145 пример 6A бесцветное масло 146 пример 6B бесцветное масло 147 пример 6B бесцветное масло 148 пример 6B бесцветное масло 149 пример 6B бесцветное масло 150 пример 6A бесцветное масло 152 пример 6A бесцветное масло 153 пример 6B бесцветное масло 155 пример 6A бесцветное масло 156 пример 6A бесцветное масло 157 пример 6A бесцветное масло 158 пример 6B бесцветное масло 159 пример 6B бесцветное масло 160 пример 6B бесцветное масло 161 пример 6A бесцветное масло 162 пример 6A бесцветное масло 163 пример 6B бесцветное масло 164 пример 6B бесцветное масло 165 пример 6A бесцветное масло 166 пример 6A бесцветное масло 167 пример 6A бесцветное масло 168 пример 6A бесцветное масло 169 пример 6B бесцветное масло 170 пример 6B бесцветное масло 171 пример 6B бесцветное масло 173 пример 6A бесцветное масло 174 пример 6A бесцветное масло 175 пример 6B бесцветное масло 176 пример 6B бесцветное масло 178 пример 6B прозрачное бесцветное масло 179 пример 6B прозрачное бесцветное масло 180 пример 6B прозрачное бесцветное масло 181 пример 6B белая пена 182 пример 6A бесцветное масло 183 пример 6B белое твердое вещество 184 пример 6B белое твердое вещество 185 пример 6B белое твердое вещество 186 пример 6B белое твердое вещество 187 пример 6A белое твердое вещество 188 пример 6A белое твердое вещество 189 пример 6A белое твердое вещество 190 пример 6A белое твердое вещество 191 пример 6B белая пена 192 пример 6B белая пена 193 пример 6B липкий воск 194 пример 6B белая пена 195 пример 6B белая пена 196 пример 6B белая пена 197 пример 6B белая пена 198 пример 6B липкий воск 199 пример 6B белое твердое вещество 201 пример 6B белое твердое вещество 202 пример 6B белое твердое вещество 203 пример 6B белое твердое вещество 204 пример 6A белое твердое вещество 206 пример 6A белое твердое вещество 207 пример 6A белое твердое вещество 208 пример 6A прозрачное бесцветное масло 209 пример 6A слегка мутное бесцветное масло 210 пример 6A слегка мутное бесцветное масло 211 пример 6C прозрачное бесцветное масло 212 пример 6C бесцветная прозрачная пленка и непрозрачное масло 213 пример 6A прозрачное бесцветное вязкое масло и полутвердое вещество 214 пример 6B прозрачное бесцветное масло 215 пример 6A бледно-желтое масло 216 пример 6A бледно-желтое масло 217 пример 6A бледно-желтое масло 218 пример 6B бледно-желтое масло 219 пример 6B бледно-желтое масло 220 пример 6B бледно-желтое масло 221 пример 6B белая пена 222 пример 6B белая пена 223 пример 6A белая пена 224 пример 6A белая пена 225 пример 6B слегка непрозрачное бесцветное масло 226 пример 1; пример 2D, этапы 1-2; пример 3A; пример 4A белое полутвердое вещество 227 пример 5, этап 1 белое стекло 228 пример 5, этап 2 бесцветное пена 229 пример 6A прозрачное бесцветное масло 230 пример 6B прозрачное бесцветное масло 232 пример 5, этап 1 белое полутвердое вещество 233 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное вязкое масло 234 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 235 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 236 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 237 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 238 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A слегка мутное бесцветное вязкое масло 239 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A слегка мутное бесцветное вязкое масло 240 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 241 пример 3H, этапы 1-2; пример 4A бесцветное масло 242 пример 3G, этапы 1 и 2; пример 4A бесцветное масло 243 пример 3G, этапы 1 и 2; пример 4A бесцветное масло 244 пример 4A бесцветное масло 245 пример 1; пример 3C; пример 4A белая пена 246 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 247 пример 1; пример 3C; пример 4A белая пена 248 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 249 пример 3G, этапы 1 и 2; пример 4A белая пена 250 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое полутвердое вещество 251 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое полутвердое вещество 252 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белое полутвердое вещество 253 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 254 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 255 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 256 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 257 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A прозрачное бесцветное масло 258 пример 3I; пример 4A белая пена 259 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 260 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 261 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 262 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 263 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 264 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A белая пена 265 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 266 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A липкий воск 267 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A липкий воск 268 пример 3I; пример 4A масло 269 пример 3I; пример 4A масло 270 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 271 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 272 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 273 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 274 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 275 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 276 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 277 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 278 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 279 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 280 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 281 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 282 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 283 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 284 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 285 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 286 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 287 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 288 пример 3F; пример 4A белая пена 289 пример 3F; пример 4A желтый липкий воск 290 пример 3F; пример 4A белая пена 291 пример 3F; пример 4A желтый липкий воск 292 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 293 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 294 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бесцветное масло 295 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 296 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 297 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 298 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 299 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 300 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 301 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 302 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 303 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 304 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 305 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 306 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 307 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 308 пример 3F; пример 4A густое масло 309 пример 3F; пример 4A бесцветное масло 310 пример 5, этап 1 белый порошок 311 пример 5, этап 1 белый порошок 312 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное густое масло 313 пример 5, этап 1 белый порошок 314 пример 5, этап 1 белое полутвердое вещество 315 пример 5, этап 1 белое полутвердое вещество 316 пример 5, этап 1 прозрачное стекло 317 пример 1; пример 2A; пример 3A; пример 4A бледно-пурпурный липкий воск 318 пример 5, этап 1 бесцветное масло 319 пример 5, этап 1 белая пена 320 пример 5, этап 1 белая пена 321 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 322 пример 5, этап 1 бесцветное масло 323 пример 5, этап 1 желтое масло 324 пример 5, этап 1 желтое масло 325 пример 5, этап 1 желтое масло 326 пример 5, этап 1 желтое масло 327 пример 5, этап 1 белая пена 328 пример 5, этап 1 белая пена 329 пример 5, этап 1 белая пена 330 пример 5, этап 1 белая пена 331 пример 5, этап 1 белая пена 332 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное масло 333 пример 5, этап 1 светло-коричневое масло 334 пример 5, этап 1 бледно-желтое масло 335 пример 5, этап 1 бледно-желтое масло 336 пример 5, этап 1 белое порошкообразное твердое вещество 337 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное масло 338 пример 5, этап 1 белое порошкообразное твердое вещество 339 пример 5, этап 1 прозрачное бесцветное масло 340 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 341 пример 5, этап 1 густое масло 342 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 343 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 344 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 345 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 346 пример 5, этап 1 густое масло 347 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 348 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 349 пример 5, этап 1 масло 350 пример 5, этап 1 масло 351 пример 5, этап 1 масло 352 пример 5, этап 1 бесцветное масло 353 пример 5, этап 1 бесцветное масло 354 пример 5, этап 1 бесцветное масло 355 пример 5, этап 1 бесцветное масло 356 пример 5, этап 1 бесцветное масло 357 пример 5, этап 1 бесцветное масло 358 пример 5, этап 1 бесцветное масло 359 пример 5, этап 1 бесцветное масло 360 пример 5, этап 1 бесцветное масло 361 пример 5, этап 1 бесцветная пена 362 пример 5, этап 1 бесцветная пена 363 пример 5, этап 1 бесцветное масло 364 пример 5, этап 1 бесцветное масло 365 пример 5, этап 1 бесцветная пена 366 пример 5, этап 1 липкий воск 367 пример 5, этап 1 липкий воск 368 пример 5, этап 1 липкий воск 369 пример 5, этап 1 липкий воск 370 пример 5, этап 1 белая пена 371 пример 5, этап 1 белая пена 372 пример 5, этап 1 белая пена 373 пример 5, этап 1 белая пена 374 пример 5, этап 1 белая пена 375 пример 5, этап 1 бесцветное масло 376 пример 5, этап 1 бесцветное масло 377 пример 5, этап 1 густое масло 378 пример 5, этап 1 густое масло 379 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 380 пример 5, этап 1 густое масло 381 пример 5, этап 1 густое масло 382 пример 5, этап 1 белая пена 383 пример 5, этап 1 белое твердое вещество 384 пример 5, этап 1 белая пена 385 пример 5, этап 1 белая пена 386 пример 5, этап 2 матовое белое твердое вещество и прозрачное масло 387 пример 5, этап 2 матовое белое твердое вещество и прозрачное масло 388 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 389 пример 5, этап 2 бесцветная пена 390 пример 5, этап 2 бесцветная пена 391 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 392 пример 5, этап 2 полутвердое вещество 393 пример 5, этап 2 белая пена 394 пример 5, этап 2 бесцветное пенящееся масло 395 пример 5, этап 2 белая пена 396 пример 5, этап 2 белая пена 397 пример 5, этап 2 белая пена 398 пример 5, этап 2 белая пена 399 пример 5, этап 2 белая пена 400 пример 5, этап 2 белая пена 401 пример 5, этап 2 белая пена 402 пример 5, этап 2 белая пена 403 пример 5, этап 2 бесцветное масло 404 пример 5, этап 2 бесцветное масло 405 пример 5, этап 2 белая пена 406 пример 5, этап 2 белая пена 407 пример 5, этап 2 белая пена 408 пример 5, этап 2 белая пена 409 пример 5, этап 2 белая пена 410 пример 5, этап 2 белая пена 411 пример 5, этап 2 белая пена 412 пример 5, этап 2 масло 413 пример 5, этап 2 белая пена 414 пример 5, этап 2 густое масло 415 пример 5, этап 2 белая пена 416 пример 5, этап 2 белая пена 417 пример 5, этап 2 белая пена 418 пример 5, этап 2 белая пена 419 пример 5, этап 2 белая пена 420 пример 5, этап 2 бесцветная пена 421 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 422 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 423 пример 5, этап 2 бесцветная пена 424 пример 5, этап 2 бесцветная пена 425 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 426 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 427 пример 5, этап 2 прозрачное бесцветное масло 428 пример 5, этап 2 белая пена 429 пример 5, этап 2 липкий воск 430 пример 5, этап 2 бесцветный гель 431 пример 5, этап 2 бесцветный гель 432 пример 5, этап 2 бесцветный гель 433 пример 5, этап 2 бесцветный гель 434 пример 5, этап 2 бесцветное масло 435 пример 5, этап 2 бесцветное масло 436 пример 5, этап 2 бесцветное масло 437 пример 5, этап 2 бесцветное масло 438 пример 5, этап 2 бесцветная пена 439 пример 5, этап 2 бесцветная пена 440 пример 5, этап 2 бесцветное масло 441 пример 5, этап 2 бесцветное масло 442 пример 5, этап 2 белая пена 443 пример 5, этап 2 белая пена 444 пример 5, этап 2 белая пена 445 пример 5, этап 2 белая пена 446 пример 5, этап 2 белая пена 447 пример 5, этап 2 белая пена 448 пример 5, этап 2 белая пена 449 пример 5, этап 2 белая пена 450 пример 5, этап 2 белая пена 451 пример 5, этап 2 белая пена 452 пример 5, этап 2 бесцветное масло 453 пример 5, этап 2 бесцветное масло 454 пример 5, этап 2 белая пена 455 пример 5, этап 2 белая пена 456 пример 5, этап 2 белая пена 457 пример 5, этап 2 белая пена 458 пример 5, этап 2 белая пена 459 пример 5, этап 2 белая пена 460 пример 5, этап 2 белая пена 461 пример 5, этап 2 белая пена 462 пример 6B слегка непрозрачное бесцветное вязкое масло 463 пример 6B слегка непрозрачное бесцветное вязкое масло 464 пример 6B желтое масло 465 пример 6B прозрачное бесцветное масло 466 пример 6B бледно-желтое масло 467 пример 6B бледно-желтое масло 468 пример 6A рассыпчатый белый порошок 469 пример 6A прозрачное бесцветное масло 470 пример 6A прозрачное бесцветное масло 471 пример 6A прозрачное бесцветное масло 472 пример 6B белая пена 473 пример 6B липкий воск 474 пример 6B бесцветное масло 475 пример 6A белая пена 476 пример 6B белая пена 477 пример 6A белая пена 478 пример 6A белая пена 479 пример 6A белая пена 480 пример 6B белая пена 481 пример 6B белая пена 482 пример 6B белая пена 483 пример 6B белая пена 484 пример 6B белая пена 485 пример 6A бесцветное масло 486 пример 6A бесцветное масло 487 пример 6B бесцветное масло 488 пример 6A белая пена 489 пример 6A белая пена 490 пример 6A белый воск 491 пример 6A белая пена 492 пример 6A белая пена 493 пример 6B белая пена 494 пример 6C белая пена 495 пример 6A белая пена 496 пример 6A белая пена 497 пример 6A бесцветная пленка 498 пример 6A белая пена 499 пример 6A белая пена 500 пример 6A белая пена 501 пример 6A белая пена 502 пример 6A белая пена 503 пример 6A белая пена 504 пример 6A белая пена 505 пример 6A прозрачное бесцветное масло 506 пример 6A прозрачное бесцветное масло 507 пример 6A прозрачное бесцветное масло 508 пример 6A прозрачное бесцветное масло 509 пример 6A прозрачное бесцветное масло 510 пример 6A прозрачное бесцветное масло 511 пример 6A прозрачное бесцветное масло 512 пример 6A прозрачное бесцветное масло 513 пример 6B прозрачное бесцветное масло 514 пример 6B прозрачное бесцветное масло 515 пример 6B прозрачное бесцветное масло 516 пример 6B прозрачное бесцветное масло 517 пример 6B прозрачное бесцветное масло 518 пример 6B прозрачное бесцветное масло 519 пример 6B прозрачное бесцветное масло 520 пример 6B прозрачное бесцветное масло 521 пример 6A белая пена 522 пример 6A липкая белая пена 523 пример 6A бесцветное масло 524 пример 6A бесцветное масло 525 пример 6A бесцветное масло 526 пример 6A бесцветное масло 527 пример 6A бесцветная пена 528 пример 6A бесцветная пена 529 пример 6A бесцветная пена 530 пример 6A бесцветная пена 531 пример 6A бесцветное масло 532 пример 6A бесцветное масло 533 пример 6A бесцветное масло 534 пример 6A бесцветное масло 535 пример 6A белая пена 536 пример 6A белая пена 537 пример 6A белая пена 538 пример 6A белая пена 539 пример 6A белая пена 540 пример 6A белая пена 541 пример 6A белая пена 542 пример 6A белая пена 543 пример 6A белая пена 544 пример 6A белая пена 545 пример 6A белая пена 546 пример 6A белая пена 547 пример 6A белая пена 548 пример 6A белая пена 549 пример 6A белая пена 550 пример 6A белая пена 551 пример 6A белая пена 552 пример 6A белая пена 553 пример 6A бесцветная пена 554 пример 6A бесцветная пена

* № соед. - Номер соединения

Таблица 2. Аналитические данные