БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПАРАТОНИИ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к ботулиническим токсинам для применения в лечении паратонии. В частности, настоящее изобретение относится к лечению паратонии путем местного введения ботулинического токсина в мышцу пациента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

[0002] Часто полагают, что деменция является расстройством только когнитивного нарушения, однако она часто сопровождается выраженным недостатком двигательной способности частично вследствие "паратонии", формы повышенного мышечного тонуса. Первые наблюдаемая Дюпре в 1910 году (Dupre E., Rev. Neurol. 1910; 20:54-56), она была охарактеризована как "неспособность расслаблять мышцы на фоне когнитивного нарушения". Эффекты паратонии проявляются как увеличение рефлекторной резистентности мышц при пассивном движении конечности, хотя могут изменяться по тяжести в зависимости от уровня расслабления. При деменции на поздней стадии также может присутствовать повышенный тонус в состоянии покоя и поддерживать мышцу в сокращенном состоянии длительное время, что приводит к фиксированному положению (контрактурам). Как оценивают паратония присутствуют у 5% больных с умеренными когнитивными нарушениями и у 100% больных с деменцией на поздней стадии (см., например, Hobbelen et al., Int. Psychoger. 2008, 20:840-852; Franssen et al., Arch. Neurol. 1993, 50:1029-1039; Souren et al., J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 1997, 10:93-98 и Hobbelen et al., BMC Geriatr. 2007, 7:30).

[0003] Некоторые из последствий фиксированных положений включают трудности при мытье, одевании, питании и предоставление общего ухода полностью зависимому индивидууму, увеличивая нагрузку на лицо, осуществляющее уход. Контрактуры часто приводят к повреждению кожи, инфекции и боли при движении, таким образом, снижая комфорт и качество жизни. После развития контрактур терапевтические виды лечения, как правило, бесполезными. Однако можно устранять или отсрочивать контрактуры, если распознавать и лечить паратонию.

[0004] Ботулинические токсины, в частности, ботулинический токсин типа A, широко использовали для гипертонических состояний, таких как дистония, например, краниальная дистония (например, блефароспазм, оромандибулярная дистония), дистония мышц шеи (например, спастическая кривошея) и дистония мышц гортани (например, спастическая дисфония) и спастичность (например, спастичность после инсульта). Ботулинический токсин представляет собой экзотоксин, продуцируемый бактерией Clostridium botulinum, который специфически связывается с пресинаптическими холинергическими нервными окончаниями и ингибирует высвобождение нейромедиатора ацетилхолина зависимым от дозы способом (Kao et al., Science 1976, 193:1256-1258). Это приводит к локальному параличу и, таким образом, расслаблению мышц, пораженных гипертоническим состоянием, такому как дистония и спастичность. Инъекции ботулинического токсина, как правило, хорошо переносятся, имеют минимальные побочные эффекты и являются эффективными в течение приблизительно 3 месяцев, где пиковый эффект наступает приблизительно через 4-6 недель.

[0005] В настоящее время основная терапия паратонии представляет собой терапию пассивными движениями (PMT), которая направлена на снижение высокого мышечного тонуса и на поддержание диапазона подвижности пораженных суставов. Тем не менее, существуют общие сомнения относительно положительного воздействия этой широко используемой терапии. Наблюдали, что ослабленные пожилые пациенты, у которых часто выявляют признаки дискомфорта во время лечения, подвержены повреждениям и не способны активно использовать восстановленную подвижность. Фактически, поисковое исследование с PMT даже демонстрировало повышенный мышечный тонус в группе PMT по сравнению с контролями, что указывает на возможную связь с повреждениями мышечных волокон (Hobbelen et al., Nederlands Tijdschrift voor Fysiotherapie 2003, 113:132-137). Последнее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование оценки эффективности PMT у пациентов с деменцией и паратонией демонстрировало, что PMT не оказывает положительного воздействия на мышечный тонус, а демонстрирует тенденцию в сторону ухудшения скованности в суставах и конечностях по сравнению с контролями. Таким образом, PMT не рекомендовали в качестве вмешательства при тяжелой паратонии (Hobbelen et al., Int. Psychogeriatr. 2012, 24:834-844).

[0006] Таким образом, в настоящее время эффективное лечение не является доступным для пациентов, пораженных паратонией, таким образом, чтобы можно было облегчать повседневную активность (ADL) и можно было отсрочивать и предотвращать дискомфорт и последствия неподвижности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Настоящее изобретение относится к ботулиническому токсину для применения в лечении паратонии. В определенных вариантах осуществления, например, паратония принимает форму гипертонии, которая отличается и можно отличить от паркинсонической ригидности и спастичности.

[0008] Дополнительные варианты осуществления, в частности, в отношении дозы и способа введения указаны в настоящем описании.

[0009] Настоящее раскрытие можно более полно понять, пример, по ссылке на следующее ниже подробное описание по настоящему изобретению и прилагаемые чертежи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0010] Фиг. 1 представляет собой блок-схему, схематически описывающую план исследования одноцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования с двумя циклами лечения продолжительностью 16 недель каждый.

[0011] Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий средние баллы по шкале нагрузки на лицо, осуществляющее уход, (CBS) у индивидуумов, получавших лечение инкоботулинумтоксином A (■) и плацебо (▲) в зависимости от времени. A: общие баллы CBS. B: подбаллы одевания шкалы CBS. C: баллы чистки подмышки (левой и правой) шкалы CBS. D: подбаллы чистки ладони (левая и правая) шкалы CBS.

[0012] Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий амплитуду пассивных движений (PROM), как представлено увеличенной амплитудой движения в суставе после лечения инкоботулинумтоксином A (■) и плацебо (▲) в зависимости от времени. A: PROM абдукции плеча. B: PROM разгибание локтевого сустава (левого и правого). C: PROM разгибание пальцев (левого и правого).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии, что лечение ботулиническим токсином обеспечивает безопасный и эффективный вариант лечения для уменьшения паратонии у пациента в частности у страдающих когнитивными расстройствами пожилых людей с деменцией на поздней стадии. В частности, выявлено, что введение ботулинического токсина, например, посредством внутримышечной инъекции, может увеличивать диапазон движений и снижать непроизвольные положения тела. Это облегчает повседневную активность (ADL) и уменьшает чувство дискомфорта у пациента. В частности, неожиданно было обнаружено, что лечение токсином вызывает существенное улучшение балла по шкале нагрузки на лицо, осуществляющее уход, (CBS) и, таким образом, может снижать нагрузку на лицо, осуществляющее уход, у людей с паратонической ригидностью.

[0014] В определенных вариантах осуществления подлежащие лечению индивидуумы, как правило, представляют собой индивидуумов с когнитивным нарушением (деменцией) и паратонией в частности у ослабленных пожилых индивидуумов с деменцией на поздней стадии и паратонией. Когнитивное нарушение пациентов с паратонией, получавших лечение в соответствии с настоящим изобретением, в определенных вариантах осуществления может являться результатом болезни Альцгеймера (AD), сосудистой деменции (VaD), деменции с тельцами Леви (DLB), лобно-височной деменции (FTD), подкорковой сосудистой деменции (SVD) или деменции смешанного типа, без дополнительных уточнений (NOS). В определенных вариантах осуществления подлежащая лечению паратония в настоящем изобретении можно характеризовать или определять как паратонию с баллом PAI (средство оценки паратонии) ≥3.

[0015] Ботулинический токсин, используемый для лечения паратонии, в определенных вариантах осуществления конкретно не ограничен и включает все известные серотипы (т.е. типы A, B, C, D, E, F и G) и их подтипы токсинового комплекса (т.е. нейротоксический полипептид в комплексе с дополнительными так называемыми "нетоксическими" белками) или нейротоксический компонент (т.е. нейротоксический полипептид ("150 кДа") без каких-либо "нетоксических" или "образующих комплекс" белков).

[0016] В первом аспекте настоящее изобретение относится к ботулиническому токсину для применения для лечения паратонии. Термин "лечение", как используют в контексте настоящего изобретения, в широком смысле относится к любому способу, используемому для облегчения, отсрочивания начала или уменьшения тяжести или частоты возникновения заболевания, нарушения или состояния или его симптомов.

[0017] Как используют в настоящем описании, термин "паратония", как правило относится к форме гипертонии с непроизвольным переменным сопротивлением во время пассивного движения. Например, попытка переместить конечностью у индивидуума, страдающего паратонией, как правило, приводит к тому, что индивидуум непроизвольно сопротивляется перемещению (так называемое "gegenhalten"). Степень сопротивления, как правило, изменяется в зависимости от скорости перемещения (например, более низкое сопротивление для медленного движения и высокое сопротивление дл быстрого движения), и степень паратонии, как правило, является пропорциональной количеству применяемой силы. Кроме того, сопротивление пассивному движению, как правило, существует в любом направление и, как правило, явление "складного ножа" отсутствует.

[0018] Кроме того, следует отметить, что в настоящем изобретении термин "паратония" предназначен для обозначения определенного статуса, состояния или заболевания, которое отличается и не перекрывается с другими нейродегенеративными нарушениями. В частности, паратония отличается от спастичности и паркинсонической ригидности (так называемой "по типу свинцовой трубы"). В контексте настоящего изобретения термин "спастичность" можно определять как моторное расстройство, характеризующееся зависящим от скорости увеличением тонического рефлекса растяжения с усиленными сухожильными рефлексами, и термин паркинсоническая ригидность можно определять как сопротивление пассивному движению конечностью, в результате чего степень сопротивления является постоянной, независимо от того, медленно или быстро перемещают конечность (как сгибание свинцовой трубы).

[0019] Таким образом, в объеме настоящего изобретения паратонию можно отличать от спастичности, например, в результате наблюдения отсутствия усиленных глубоких сухожильных рефлексов и/или отсутствия ответа "складного ножа". Кроме того, паратонию можно отличать от паркинсонической ригидности, например, по тому, что количество сопротивления при паркинсонической ригидности не изменяется в зависимости от скорости движения. Таким образом, ботулинический токсин, используемый в настоящем описании, как правило, предназначен для применения для лечения паратонии, которая не является связанной ни со спастичностью, но с паркинсонической ригидностью, или для введения пациенту, страдающему паратонией, но не страдающему спастичностью или паркинсонической ригидностью.

[0020] Основная причина развития паратонии остается неизвестной. Однако считают, что основная патология, как правило, отличается патологии спастичности и паркинсонической ригидности. Паратония представляет собой независимое (или отдельное) состояние, которое в частности на поздних стадиях само способствует причине снижения функциональной подвижности, наблюдаемое у людей, пораженных деменцией.

[0021] В контексте настоящего изобретения паратония, подлежащая лечению, не ограничена конкретной стадией или тяжестью. Как указано выше, паратонию, как правило, наблюдают на фоне когнитивного нарушения, такого как деменция, и ее тяжесть, как правило, увеличивается при прогрессировании деменции. Другими словами, характер паратонии, как правило, изменяется при прогрессировании деменции. В случае когда, эффекты паратонии проявляются в непроизвольном увеличение сопротивления мышц при пассивном движении конечностью при деменции на поздней стадии, повышенный тонус также может существовать в состоянии покоя и поддерживать мышцы в длительно сокращенном состоянии, приводящем к фиксированным положениям (контрактурам).

[0022] Например, активная помощь (такая как "mitgehen") является более распространенной при более раннем течении дегенеративной деменции, тогда как активное сопротивление является более распространенным при более позднем течении заболевания. Предусмотрено, что настоящее изобретение включает все эти различные стадии или степень тяжести паратонии. Однако лечение ботулиническим токсином по настоящему изобретению является особенно пригодным для лечения пациентов с деменцией от умеренной до тяжелой формы, в частности пожилых людей с деменцией от умеренной до тяжелой формы и/или пациентов (например, пожилых пациентов) с деменцией на поздней стадии и паратонией, страдающих непроизвольными положениями тела, которые нарушают способность обеспечивать уход и/или причиняют страдания пациентам.

[0023] В определенных вариантах осуществления лечение ботулиническим токсином по настоящему изобретению направлено на поздние стадии паратонии, диагностированные с использованием средства оценки паратонии (PAI). В частности, диагностируют, что подлежащая лечению паратония предпочтительно имеет оценку PAI≥3, более предпочтительно≥4. У индивидуумов с тяжестью, соответствующей PAI≥3 или≥4, паратония, как правило, приводит к непроизвольным положениям тела, препятствующим уходу, включая комфорт и/или увеличивая нагрузку на лицо, осуществляющее уход.

[0024] PAI представляет собой надежный инструмент оценки для диагностики паратонии и для отличия от ригидности при болезни Паркинсона и спастичности после инсульта (Hobbelen et al., Int. Psychogeriatr. 2008, 20:840-852). Паратонию диагностируют, когда соответствуют следующие ниже критерии: 1) существует непроизвольное переменное сопротивление; 2) степень сопротивления изменяется в зависимости от скорости движения (например, низкое сопротивление в результате медленного движения и высокое сопротивление в результате быстрого движения; 3) сопротивление пассивному движению может быть в любом направлении; 4) не существует явления "складного ножа", и 5) сопротивление ощущают в двух направлениях движения в одной конечности или в двух различных конечностях.

[0025] В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения подлежащая лечению паратония в настоящем описании может представлять собой паратонию, поражающую верхнюю и/или нижнюю конечность, особенно ноги и/или руки. В определенных вариантах осуществления, например, мышцу верхней конечности, пораженную паратонией, выбираемую для введения ботулинического токсина, наряду с другими можно выбирать из двуглавой мышцы плеча, плечелучевой мышцы, большой грудной мышцы, сгибателя пальцев кисти поверхностный, глубокого сгибателя пальцев кисти, длинного сгибателя большого пальца кисти, трехглавой мышцы, червеобразной мышцы, локтевого сгибателя запястья и мышцы, противопоставляющей большой палец кисти. В определенных вариантах осуществления, например, мышцы верхних конечностей приводят к проблемам положения тела.

[0026] В определенных вариантах осуществления, например, мышцу нижней конечности, пораженную паратонией, выбираемую для введения ботулинического токсина, наряду с другими можно выбирать из мышцы задней поверхности бедра, четырехглавой мышцы, длинной приводящей мышцы, большой приводящей мышцы, икроножной мышцы, длинного сгибателя пальцев, задней большеберцовой мышцы, длинного сгибателя большого пальца, длинного разгибателя пальцев, длинного разгибателя большого пальца стопы, передней большеберцовой мышцы, короткого сгибателя пальцев, короткого разгибателя пальцев и подвздошно-поясничной мышцы.

[0027] В соответствии с настоящим изобретением пациент, подлежащий лечению, в настоящем изобретении (целевой пациент(ы) или группа пациентов), как правило, представляет собой индивидуума, который страдает паратонией как осложнением когнитивного нарушения (т.е. деменции). Как используют в настоящем описании, термин "деменция", как правило, относиться к любой утрате умственных способностей, достаточно тяжелой для нарушения нормальной повседневной активности. В настоящем изобретении "деменцию" можно диагностировать в соответствии с критериями диагностического статистического руководства IV-TR (Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM IV, 4th ed., Washington D.C.: American Psychiatric Association, 1994). При этом паратонию также наблюдали у пациентов с легкой деменцией (т.е. на ранней стадии деменции), настоящее изобретение в определенных вариантах осуществления относится к лечению пациентов с паратонией с деменцией на стадии от умеренной до тяжелой, в частности пациентов с паратонией с деменцией тяжелой или последней стадии, и более конкретно пациентов с деменцией и паратонией, которые испытывают непроизвольные положения тела, которые нарушают способность обеспечивать уход и/или заставляют пациентов страдать.

[0028] "Деменция" в значении по настоящему изобретению также можно диагностировать с использованием шкалы глобального ухудшения когнитивных функций (GDS) Reisberg (Reisberg et al., Am. J. Psych. 1982, 139:1136-1139), где деменцию можно характеризовать баллом GDS≤6. Однако в настоящем изобретении шкала GDS, как правило, больше используется для оценки или классификации тяжести деменции (7-балльная шкала). По GDS оценивают нарушение когнитивных функций при деменции от нормальных когнитивных функций (стадия 1) до очень сильного снижения когнитивных функций (стадия 7). В настоящем описании балл GDS 3 и 4 расценивают как легкую деменцию, балл GDS 5 как умеренную деменцию, и балл GDS 6 или 7 как тяжелую деменцию.

[0029] В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к использованию ботулинического токсина для лечения паратонии у пациента, страдающего деменцией с тяжестью 3 или 4 стадии или выше, предпочтительно 5 или выше, более предпочтительно 6 или 7 по шкале GDS. Это, как правило, коррелирует с тем, что когда возникают непроизвольные положения тела, которые мешают в обеспечении ухода и приводят к дискомфорту или другим последствиям неподвижности.

[0030] Целевых пациентов или целевую группу пациентов, для которым рассматривают лечение ботулиническим токсином по настоящему изобретению, также можно охарактеризовать по тесту краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) (Folstein et al., J. Psych. Res. 1975, 12:189-198). Этот test используют для скрининга когнитивного нарушения (баллы MMSE находятся в диапазоне от 0 до 30). В соответствии с настоящим изобретением пациент с паратонией, которого лечат ботулиническим токсином, может иметь балл MMSE от 24 до 28 (т.е. очень легкую деменцию), предпочтительно балл MMSE от 19 до 23 (т.е. легкую деменцию), более предпочтительно балл MMSE от 14 до 18 (т.е. умеренно-тяжелую) и наиболее предпочтительно балл MMSE 13 или менее или 10 или менее (т.е. тяжелую деменцию).

[0031] Несмотря на то, что паратонию наблюдают при всех типах деменции, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ботулиническому токсину для применения для лечения паратонии у пациента, страдающего когнитивным нарушением в результате болезни Альцгеймера (AD), сосудистой деменции (VaD), деменции с тельцами Леви (DLB), лобно-височной деменции (FTD), подкорковой сосудистой деменции (SVD) или смешанной деменции без дополнительных уточнений (NOS).

[0032] В определенных вариантах осуществления ботулинический токсин используют для лечения паратонии у пациента, страдающего болезнью Альцгеймера. Указанную болезнь Альцгеймера можно диагностически оценивать как "вероятная болезнь Альцгеймера" в соответствии с критериями Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта/общество по изучению болезни Альцгеймера и родственных нарушений (NINCDS-ADRDA), как известно специалисту в данной области.

[0033] Тяжесть указанной болезни Альцгеймера может находиться в диапазоне от умеренной до тяжелой, что соответствует баллу 14 или менее по стандартизированной шкале краткой шкале оценки психического статуса (MMSE; шкала 0-30), и в определенных вариантах осуществления представляет собой тяжелую болезнь Альцгеймера, характеризуемую баллом по шкале MMSE менее 10. Указанную лобно-височную деменцию (FTD) можно диагностировать в соответствии с едиными критериями, описанными у Neary et al. (Neurology 1998, 51:1546-1554), и подкорковую сосудистую деменцию (SVD) в соответствии с модифицированными критериями от NINDS‐AIREN (Erkinjuntti et al., J. Neural. Transm. Suppl. 2000, 59:23-30).

[0034] В соответствии с настоящим изобретением используемый ботулинический токсин конкретно не ограничен и предназначен для обозначения любых форм и типов ботулинического токсина. В частности, ботулинический токсин можно выбирать из типов ботулинического токсина A, B, C₁, D, E, F, G или их смесей. Кроме того, как используют в настоящем описании, термин "ботулинический токсин" предназначен включать ботулинический токсинный комплекс ("токсинный комплекс") и "нейротоксичный компонент" ботулинического токсина (или ботулинического токсинного комплекса).

[0035] Как используют в настоящем описании, термин "(ботулинический) токсинный комплекс" относится к высокомолекулярному комплексу, содержащему нейротоксичный компонент приблизительно 150 кДа и кроме того нетоксические белки Clostridium botulinum, включая гемагглютинин и не относящиеся к гемагглютинину белки. В противоположность этому, термин "нейротоксичный компонент", как используют в настоящем описании, относится к нейротоксическому полипептиду токсинного комплекса (полипептид "150 кДа") без каких-либо связанных нетоксических белков. Ботулинический токсинный комплекс серотипа A является коммерчески доступным, например, как Botox® (Allergan, Inc.) или как Dysport® (Ipsen, Ltd.). Чистый нейротоксичный компонент является коммерчески доступным, например, под торговым наименованием Xeomin® (Merz Pharmaceuticals GmbH).

[0036] Кроме того, предусмотрено, что настоящее изобретение также включает изоформы, гомологи, ортологи и паралоги ботулинического токсина, которые обладают по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% и до 60%, до 70%, до 80%, до 90%, до 100% идентичностью последовательности с ботулиническим токсином дикого типа, например, ботулиническим токсином дикого типа A. Идентичность последовательности можно рассчитывать любым алгоритмом, подходящим для получения надежных результатов, например, с использованием алгоритма FASTA (W.R. Pearson and D.J. Lipman PNAS (1988) 85:2444-2448). Идентичность последовательности можно рассчитывать путем сравнения двух полипептидов или двух доменов, таких как два домена LC или их фрагментов.

[0037] В объем настоящего изобретения также входят модифицированные и рекомбинантные ботулинические токсины. В отношении подходящих мутантов можно привести ссылку на WO 2006/027207, WO 2009/015840, WO 2006/114308, WO 2007/104567, WO 2010/022979, WO 2011/000929 и WO 2013/068476, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Однако настоящее изобретение также относится к ботулиническим токсинам, которые являются химически модифицированными, например, пегилированием, гликозилированием, сульфатированием, фосфорилированием или любой другой модификацией в частности одной или более поверхностей или аминокислоты(т),подвергающихся действию растворителя. Модифицированные, рекомбинантные изоформы, гомологи, ортологи, паралоги и мутанты, пригодные для использования в настоящем изобретении, являются биологически активными, т.е. способы перемещаться в нейроны и расщеплять белки комплекса SNARE (например, SNAP25), проявлять свои парализующие мышцы эффекты.

[0038] Биологическую активность можно тестировать, например, анализом SNAP-25 с использованием протеазы, анализом LD₅₀, анализом HDA, клеточным анализом и т.п. Например, любой домен LC (легкой цепи), который обладает протеолитической активностью более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% и до 100% соответствующего домена LC дикого типа, в анализе SNAP-25 считают "биологически активным", или что он "обладает протеолитической активностью" в объем настоящего изобретения. Подходящие анализы SNAP25 включают "флуоресцентный анализ GFP-SNAP25" (WO/2006/020748) или "улучшенный иммуноанализ SNAP25 с эндопептидазой" (Jones et al., J. Immunol. Methods, 2008, 329:92-101). Клеточные анализы включают способы, описанные в WO2009/114748 или WO 2013/049508.

[0039] В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения паратонии у пациента, где способ включает местное введение терапевтически эффективного количества ботулинического токсина в мышцу пациента. Этот дополнительный аспект является близкородственным первому аспекту настоящего изобретения, и, таким образом, все комментарии, определения и объяснения, приводимые выше в отношении первого аспекта настоящего изобретения, в частности в отношении паратонии также применимы к этому дополнительному аспекту. Подобным образом все комментарии, определения и объяснения, приводимые ниже в отношении дополнительного аспекта настоящего изобретения, в частности по отношению к способу введения или схеме лечения также применимы к первому аспекту.

[0040] Как используют в настоящем описании, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству ботулинического токсина, достаточному для оказания благоприятных или желаемых терапевтических результатов. Вводимое количество или доза ботулинического токсина зависит от способа применения, типа заболевания, массы пациент, возраста, пола и состояния здоровья, и какие мышцы выбирают для инъекции в зависимости от того, какое положение тела вызывает проблему. Для различных мышц в зависимости от их размера, как правило, необходимо различное дозирование. В определенных вариантах осуществления подходящая доза может находиться в диапазоне от 10 до 700 Ед., предпочтительно от 50 до 500 Ед. и более предпочтительно от 100 до 350 Ед. ботулинического токсина. Как используют в настоящем описании, одна "единица" или "Ед." представляет собой количество ботулинического токсина, которое убивает 50% указанной популяции мышей после интраперитонеальной инъекции, т.е. и/п LD₅₀ для мыши (Schantz and Kauter, 1978). Термины "единицы" или "Ед." являются взаимозаменяемыми с термином "МЕд." или "мышиных единиц".

[0041] Введение может быть однократным или многократным по мере необходимости. В определенных вариантах осуществления, если используют (чистый) нейротоксичный компонент ботулинического токсина, введение может проводить более часто, например, каждые 4, 6, 8, 10 или 12 недель. Терапевтически эффективное количество можно вводить при одном или более введений, нанесений или дозировании, и не предполагают, что оно ограничено конкретным составом или способом введения.

[0042] В настоящем изобретении ботулинический токсин, как правило, вводят посредством местной инъекции в мышцу пациента. Как используют в настоящем описании, термин "пациент", как правило, относится к человеку, страдающему паратонией. В настоящем описании термин "пациент" можно взаимозаменяемо использовать с "объектом" или "индивидуумом", и также предполагают, что он имеет такое же значение как "люди", имеющие или страдающие или подверженные паратонии. Мышцу можно выбирать, но, не ограничиваясь ими, из, двуглавой мышцы плеча, плечелучевой мышцы, большой грудной мышцы, сгибателя пальцев кисти поверхностный, сгибателя пальцев кисти глубокий, длинного сгибателя большого пальца кисти, трехглавой мышцы, червеобразной мышцы, локтевого сгибателя запястья и мышцы, противопоставляющей большой палец кисти. Введение не ограничено какой-либо конкретной схемой, способом введения, формой, дозой и интервалом, как правило, ботулинический токсин вводят посредством местной внутримышечной инъекции.

[0043] В определенных вариантах осуществления ботулинический токсин вводят, например, посредством местной инъекции в форме жидкой композиции. Такая жидкая композиция содержит в дополнение к ботулиническому токсину по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Как используют в настоящем описании, термин "содержит" предназначен включать неограничивающий термин "включает" и ограничивающий термин "состоит (из)". Как используют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям или веществам, которые являются подходящими для контактирования с тканями млекопитающих, особенно людей. Как используют в настоящем описании, термин "носитель" относится к разбавителями или носителям, необходимым, требуемым или желательным в композиции, подходящей для предполагаемой цели, такой как внутримышечная инъекция. Как правило, носитель представляет собой воду или физиологически приемлемый буферный раствор.

[0044] Кроме того, композиция может содержать различные другие вещества, например, стабилизирующие белки (например, альбумин, желатин), сахара, углеводные полимеры, полиолы (например, глицерин, сорбит), аминокислоты, витамины (например, витамин C), цинк, магний, анестезирующие средства (например, местные анестезирующие средства, такие как лидокаин), поверхностно-активные вещества, регуляторы тоничности и т.п.

[0045] В определенных вариантах осуществления композиция содержит (чистый) нейротоксичный компонент и одно или более необязательных веществ или компонентов, указанных выше, где композиция не содержит какого-либо другого белкового компонента токсинного комплекса Clostridium botulinum.

[0046] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующим ниже неограничивающим примером.

ПРИМЕР

[0047] Представленное ниже исследование предоставляет доказательства того, что лечение ботулиническим токсином может уменьшать непроизвольные положения тела и снижать нагрузку на лицо, осуществляющее уход, у пациентов пожилого возраста с когнитивным нарушением (деменцией). В частности, было выявлено, что лечение токсином приводит к значительному улучшению по шкале нагрузки на лицо, осуществляющее уход, (CBS), первичный критерий эффективности исследования и увеличивает амплитуду движений вокруг сустава (амплитуду пассивных движений, PROM).

[0048] В целом, получаемые результаты позволяют предположить, что введение ботулинического токсина пожилым людям, нуждающимся в полном уходе в результате связанной с деменцией паратонией, представляет собой перспективную стратегию лечения для эффективного и безопасного улучшения качества жизни пациента и снижения нагрузки на лицо, осуществляющее уход, и снижения последствий неподвижного состояния, таких как пролежни, инфекция и в том числе к пролежням.

СПОСОБЫ

Индивидуумы

[0049] Исследование началось в январе 2011 года и закончилось в марте 2013 года. Индивидуумы удовлетворяли критериями участия в исследовании, если они имели тяжелое когнитивное нарушение в результате болезни Альцгеймера (AD), сосудистой деменции (VaD), лобно-височной деменции (FTD) или деменция смешанного типа без дополнительных уточнений (NOS) и балл >3 в соответствии со средством оценки паратонии (PAI) (Hobbelen et al., Int. Psychoger. 2008, 20:840-852) с последующей паратонической ригидностью в руке(ах), затрудняющей оказание ухода. Критерии исключения включали альтернативные этиологии повышенного тонуса, такие как синдромы паркинсонизма, проявляющие ригидность или дистонию, известные инсульты или другие очаговые неврологические симптомы, фиксированные контрактуры пораженной конечности (оцениваемые клинически как отсутствие подвижности в амплитуде пассивных движений) или инъекция ботулинического токсина в предшествующие 6 месяцев. Исследование было одобрено экспертным советом по этике центра по уходу за пожилыми людьми Baycrest. Все индивидуумы имели письменное информированное согласие, предоставленное по их доверенности (POA).

План исследования

[0050] Исследование представляло собой одноцентровое, рандомизированное, двойные слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование с двумя циклами лечения продолжительностью 16 недель каждый (всего 32 недели) (см. фиг. 1). После оценки оценок исходного состояния и инъекций на 0 и 16 неделях оценки проводили на 2, 6 и 12 неделях после инъекций. Вследствие того, что это был план с рассмотрением противоположных гипотез, каждый индивидуум получал активное лекарственное средство и плацебо для рандомизации распределения лечения.

[0051] Мышцы и дозы, выбираемые для инъекции, были основаны на характеристиках положения тела, вызывающего инвалидность (т.е. величине сгибания локтя, абдукции плеча, сгибания пальцев и т.д.) и размера мышцы, выбранной для инъекции. Индивидуумам случайным образом назначали до 300 Ед. инкоботулинумтоксина A (Xeomin®, Merz Pharmaceuticals GmbH; коммерческие партии 150070 и 154617), разбавленного 0,9% солевым раствором до концентрация 100 Ед/мл, или плацебо (0,9% солевой раствор). Дозы, вводимые в каждую мышцу, соответствовали дозам, используемым в исследованиях спастичности. Плацебо и активное лекарственное средство являлись идентичными в отношении упаковки и внешнего вида. Участки инъекции в мышцу определяли по поверхностные ориентиры моторных конечных точек, как указано в стандартных учебниках по нейроанатомии (Delagi et al., Anatomic Guides for the Elecromyographer. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas, 1980). Для подтверждения повышенной мышечной активности использовали электромиографию.

Критерии эффективности

[0052] Первичным критерием эффективности являлась шкала нагрузки на лицо, осуществляющее уход (CBS), где вторичные критерии эффективности включают амплитуду пассивных движений (PROM), шкалу общей оценки (GAS), визуальную аналоговую шкалу (VAS) и оценку боли при деменции на поздней стадии (PAINAD).

Первичный результат

Шкала нагрузки на лицо, осуществляющее уход (CBS)

[0053] На исходном уровне и на 2, 6, 12, 16, 18, 22, 28 и 32 неделях оценивали нагрузку на лицо, осуществляющее уход, с использованием шкалы нагрузки на лицо, осуществляющее уход (CBS), функциональной шкалы, которая относится к мытью ладоней, подрезанию ногтей на пальцах рук, одеванию и мытью области подмышкой. В ней используют 5-бальную шкалу Лайкерта от 0 (трудности отсутствуют) до 4 (не может выполнить задачу), а затем балл каждого пункта суммировали с результатом общего балла шкалы CBS (0-16) (Bhakta et al., J. Neurol., Neurosurg. and Psych. 2000, 69:217-221).

[0054] Вследствие того, что подрезание ногтей не являлось последовательно частью ежедневного утреннего ухода в этой популяции, его исключали из оценок. Каждую оценку проводили дважды в неделю проведения оценки и получали средний балл для двух суток.

[0055] Вторичные критерии эффективности

Амплитуда пассивных движений (PROM) (измерение амплитуды движения сустава)

[0056] Принимая во внимание изменяющийся характер паратонии, использование модифицированной шкалы Ашворта (MAS) (Brashear et al., New Engl. J. Med. 2002, 347:395-400; Waardenberg et al., Nederlands Tijdschrift voor Fysiotherapie 1999, 102:30-35), утвержденной шкалы для оценки повышенного тонуса вследствие спастичности, статического компонента не является подходящим. Таким образом, использовали измерения амплитуды движения сустава, отражающие амплитуду движений в качестве суррогатной оценки тяжести паратонии.

Шкала общей оценки (GAS) и визуальная аналоговая шкала (VAS)

[0057] При каждом визите последующего наблюдения лица, осуществляющие уход, оценивали общий ответ на лечение с использованием шкалы общей оценки (GAS). По этой шкале оценивают общее улучшение или ухудшение общего функционального состояния по сравнению с состоянием до лечения, и, таким образом, по шкале не проводят исходных измерений. Она начинается от -4=каждое заметное ухудшение симптомов до 0=без изменений до +4=полное устранение признаков и симптомов (Ashford S. and Turner-Stokes L., Physiother. Res. Int. 2006, 11:24-34).

[0058] Оценку по визуальной аналоговой шкале (VAS) (Waltz C. and Lenz E., Measurement in Nursing Research, 2nd ed., Philadelphia: F.A. Davis, 1991), представляющей собой восприятие простоты ухода лицом, осуществляющим уход, проводило профессиональное лицо, осуществляющее уход. Шкала VAS состоит из 100 мм линии с отметками 0 "уход за пациентами является очень трудным" и 100 "уход за пациентами является очень легким"; баллы представляют собой измеряемое расстояние от 0 до отметки, которую делает лицо, осуществляющее уход, на линии.

Оценка боли при деменции на поздней стадии (PAINAD)

[0059] Для оценки снижает ли лечение боль у пациентов при проведении утреннего ухода использовали средство оценки боли при деменции на поздней стадии (PAINAD) (Warden et al., JAMDA 2003, 4:9-15). Шкала PAINAD состоит из 5 пунктов (дыхание, отрицательный голосовой сигнал, выражение лица, язык телодвижений и спокойствия), оцениваемых по шкале от 0-2 баллов, а затем суммировали с получением общего балла. Этот балл усредняли для двух суток оценок/недели. Персонал исследования регистрировал балл PAINAD во время наблюдения утреннего ухода, проводимого обученным лицом, осуществляющим уход.

Безопасность

[0060] Проводившие исследование исследователи оценивали неблагоприятные явления при каждой оценке. Серьезное неблагоприятное явление определяли как явление, которое являлось летальным, опасным для жизни, инвалидизирующим или требующим госпитализации. Неблагоприятное явление представляло собой любое явление, о котором сообщали лица, осуществляющие уход за индивидуумом, принимающим участие в исследовании.

Статистический анализ

[0061] В этом исследовании априорно выбирали 10 индивидуумов, которые обеспечивали статистическую мощность 70-80%, для детекции изменений среднего значения в диапазоне 0,5-1,5 баллов по 5-бальной шкале Лайкерта от исходного уровня до 6 недель при различных допущениях стандартного отклонения (SD 0,5, 1, 1,5 или 2). Это обеспечивало детекцию клинически значимых изменений в оценке при лечении даже с относительно небольшим размером выборки.

[0062] Несмотря на то, что дисперсионный анализ (ANOVA) часто используют для анализа данных перекрестного исследования, в этом исследовании использовали техники смешанного моделирования для использования всей доступной информации, собираемой от участвующих в исследовании индивидуумов во время периодов вмешательства и контрольных периодов. Смешанное моделирование также использовали для решения проблемы гетерогенности в исследованиях у пациента и между пациентами в отношении тяжести паратонии, инъецируемых доз, в какие мышцы инъецировали и вариабельности лиц, осуществляющих уход, посредством введения случайных эффектов для конкретного пациента (т.е. случайных отрезков). Предполагали, что эффект лечения присутствует в течение 6 недель после инъекции в соответствии с другими исследованиями.

[0063] Для определения, являлся ли необходимым случайный эффект для получающих лечение индивидуумов, использовали критерий отношения подобия и для облегчения определения соответствия модели рассчитывали информационный критерий Байеса. Для оценки эффективности лечения с учетом факторов пациента, эффектов последовательности, взаимодействия последовательность-лечение, периода и взаимодействия периода-лечения использовали ANOVA. Для учета изменяющегося характера тяжести паратонии измерения проводили дважды (в течение периода продолжительностью двое суток), где средние значения от двух измерений использовали для оценки исходов. Это дало возможность оценить надежность измерений, которые проводили путем вычисления внутриклассовых коэффициентов корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Индивидуумы

[0064] В исследование включали десять индивидуумов. Исходные демографические данные индивидуумов приведены в таблице 1. Индивидуумов случайным образом распределяли для каждой последовательности лечения. Не наблюдали значимых отличий в характеристиках индивидуумов в двух распределениях последовательности лечения (см. таблицу 2). Один индивидуум в последовательности ботулинический токсин - плацебо (индивидуум 4) умер во время 10 недели исследования. Данные по этому индивидууму только собирали и включали до 6 недели.

Таблица 1. Демографические данные индивидуумов

* AD=болезнь Альцгеймера

FTD=лобно-височная деменция

^† токсин=инкоботулинумтоксин A

Таблица 2. Характеристики индивидуумов по распределениям лечения

* Инкоботулинумтоксин A

Дозы и инъекции

[0065] Распределение и инъецируемые дозы инкоботулинумтоксина A приведены в таблице 3.

Таблица 3. Мышцы и инъецируемые дозы

Первичный результат

Нагрузка на лицо, осуществляющее уход

[0066] Графическая оценка идентифицированных баллов CBS снижала (улучшала) средние общие баллы и подбаллов в течение интервала от 2 до 6 недель (пиковый эффект) после инъекции инкоботулинумтоксина A (см. фиг. 2). С использованием моделей регрессии смешанных эффектов, в которых оценивали эффекты лечения от 2 до 6 недель после инъекции, идентифицировали значительный эффект лечения инкоботулинумтоксина A для большей части исходов, включая CBS (см. таблицу 4).

Таблица 4. Результаты смешанной модели CBS, PROM, PAINAS, GAS и VAS после двух и шести недель после лечения инкоботулинумтоксином A

[0067] Ботулинический токсин снижал общий балл CBS на 1,11 (p=0,02); подбаллы одевания снижались на 0,36 (p=0,004), и баллы для чистки под левой и правой подмышками снижались на 0,50 (p=0,03), 0,41 (p=0,03). Наблюдали снижение балла чистки левой и правой ладоней руки 0,25 (p=0,4) и 0,05 (p=0,8), но оно не достигало уровня значимости. В отличие от этого, сравнение ANOVA эффектов от исходного уровня до 6 недель не выявляло значимых отличий между лечением и плацебо в отношении общего балла CBS (p=0,2), хотя значительное улучшение присутствовало в компоненте одевания CBS (p=0,01). Не детектировали эффектов периода или последовательности. Соответствия моделей улучшали по существу без потери экономии с введением случайных эффектов индивидуума, как демонстрируют снижениями информационного критерия Байеса, что указывает на то, что гетерогенность между индивидуума в заболевании и ответе является важным аспектом для объяснения эффектов лечения ботулиническим токсином.

[0068] В отношении вторичных исходов, детектировали значительное улучшение амплитуды пассивных движений (PROM), как представлено увеличенными амплитудами движения суставов, для большей части суставов с использованием модели смешанных эффектов (см. фиг. 3): разгибание левого и правого локтевого сустава увеличивалось на 27,67 градусов (p<0,001) и на 22,07 градусов (p<0,001), при этом разгибание левого и правого пальца увеличивалось на 19,85 градусов (p=0,02) и 23,56 градусов (p=0,02). Улучшения также наблюдали в абдукции левого и правого плеча на 11,92 градусов (p<0,001) и 8,58 градусов (p=0,001). Не выявляли значимых эффектов лечения на GAS, VAS или PAINAD.

Надежность

[0069] Все измерения, используемые в этом исследовании, оказались надежными на основании оценки внутриклассовых коэффициентов корреляции (ICC). ICC являлись выше для CBS с практически идеальной воспроизводимостью для общего балла и шкалы компонента одевания в периода от сутки 1 до сутки 2 оценок. Для баллов очистки, измерения амплитуды движения сустава, GAS, VAS и PAINAD также демонстрировали хорошую надежность (см. таблицу 5).

Таблица 5. Надежность на основании оценки ICC

Безопасность

[0070] Не выявляли неблагоприятных воздействий, о которых сообщали лица, осуществляющие уход за участниками исследования. Один индивидуум (индивидуум 4) умер на 10 недели послей первой серии инъекций (группа лечения). Индивидуум умер по естественным причинам. Считают, что это не связано с инъекциями токсин инкоботулина.

[0071] В итоге представленные выше результаты позволяют предположить, что у индивидуумов с когнитивными нарушениями с повышенным мышечным тонусом вследствие паратонии, ботулинический токсин A является безопасном вмешательством, которое обеспечивает значительное снижение нагрузки на лицо, осуществляющее уход, в результате снижения тонус и увеличения амплитуды движения пораженных конечностей. Сильно выраженные эффекты лечения уже присутствовали через 2 недели после инъекции и оставались сильно выраженными до 6 недель.

[0072] Возможность влиять на нагрузку на лицо, осуществляющее уход, является важной задачей здравоохранения и экономической задачей здравоохранения. У людей с когнитивным нарушением на поздней стадии и полной зависимостью от лиц, осуществляющих уход, во всех аспектах ухода, демонстрировали, что нагрузка на лицо, осуществляющее уход, является значимым прогностическим фактором связанного с состоянием здоровья качеством жизни (Dowding et al., Drugs & Aging 2006, 23:693-721).

[0073] Беспокойство вызвало то, что известные риски, такие как нарушение глотания или трудности с дыханием будут усиливаться в этой популяции, но в этом исследовании авторы не идентифицировали неблагоприятных явлений. Единственный случай с летальным исходом во время исследования произошел с индивидуумом в возрасте 88 лет, и тщательное расследование не выявило взаимосвязи между этой гибелью и терапией ботулиническим токсином.

[0074] В заключении настоящее исследование демонстрирует, что пациенты с паратонической регидностью испытывают благоприятное воздействие в результате введения ботулинического токсина, который облегчает обеспечение ухода путем сохранения амплитуды движений. В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, описанном выше, выявляли клинически и статистически достоверные эффекты на нагрузку на лицо, осуществляющее уход, и предполагают, что использование ботулинического токсина также обеспечивает последующее благоприятное воздействие путем отсрочивания или предотвращения контрактур. Таким образом, терапия ботулиническим токсином паратонии способна улучшать связанное с состоянием здоровья качество жизни у зависимых индивидуумов с когнитивными нарушениями и у лиц, осуществляющие уход за ними. Принимая во внимание растушую экономическую и социальную нагрузку деменции, указанные выше результаты являются перспективными.