‹ › ×

02.10.2019

№219.017.d0a9

Результат интеллектуальной деятельности: ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АКТИВИРУЮЩЕЙ AMPK АКТИВНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Юридическая информация Свернуть Развернуть

Авторы

Правообладатели

№ охранного документа

0002700703

Дата охранного документа

19.09.2019

Краткое описание РИД Краткое описание РИД Свернуть Развернуть

Аннотация: Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в которой L представляет собой NRR; R представляет собой водород или незамещенный алкил; R представляет собой замещенный алкил, незамещенный алкенил, незамещенный арил, замещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный карбонил или замещенный арилсульфонил; Y представляет собой замещенный гетероциклил, представляющий собой , где R представляет собой водород; R представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный С-Салкилокси или гетероциклил-окси; m обозначает целое число 0; Z представляет собой -N=; R представляет собой водород; R представляет собой водород, галоген, циано или галогеналкил; R представляет собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способу профилактики или лечения диабета, к индивидуальным соединениям, к соединениям формулы (IIIa) или (IIIb). Технический результат: получены новые соединения, обладающие активирующим аденозинмонофосфатактивированную протеинкиназу действием и могут быть использованы при лечении диабета. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 76 табл., 21 пр.

Реферат Реферат Свернуть Развернуть

[Область изобретения]

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, которое обладает активирующим аденозинмонофосфатактивированную протеинкиназу действием (указываемую далее как AMPK) и может быть использовано в качестве лекарственного препарата.

[Уровень техники]

[0002]

AMPK представляет собой серин-треонинкиназу, которая активизируется AMP и имеет три субъединицы, α, β и γ. В каждой субъединице существует множество изоформ (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2 и γ3).

AMPK участвует в различных физиологических функциях, таких как подавление глюконеогенеза и ингибирование синтеза жирных кислот в печени, а также включение сахаров и увеличение окисления жирных кислот в скелетных мышцах, является датчиком энергии в живых организмах и привлекает внимание как целевая молекула терапевтического средства при лечении диабета. Таким образом, ожидается, что активатор AMPK может быть эффективным при лечении диабета в качестве лекарственного средства, улучшающего инсулиновую резистентность, которое обладает гипогликемическим действием, не зависящим от инсулина, и улучшающего липидный эффект (непатентный документ 1).

[0003]

В патентных документах 1-15 и 26 описываются различные соединения, обладающие активирующим AMPK действием. Однако ни в одном из этих документов не были описаны такие гетероциклические производные, как соединения по настоящему изобретению.

В патентном документе 7 описаны соединения, показанные далее.

В патентных документах 16 и 17 описаны соединения, показанные далее, в качестве соединений, которые могут быть использованы для лечения диабета, но не представлено описание активирующего AMPK действия.

В патентном документе 18 описаны соединения, показанные далее, в качестве соединений, которые могут быть использованы для лечения ожирения, но не представлено описание их активирующего AMPK действия.

В патентных документах 18 и 19 описаны в качестве соединений, которые могут быть использованы для лечения ожирения, соединения, у которых в положении 5 бензимидазольного кольца имеется незамещенный этилсульфонил, такие как соединения, показанные далее, но не представлено описание их активирующего AMPK действия.

В патентном документе 20 описаны соединения, показанные далее, в качестве соединений, которые могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, но не представлено описание их активирующего AMPK действия.

В патентном документе 21 описано соединение, показанное далее, в качестве соединения, которое может быть использовано в качестве гербицида, но не представлено описание их активирующего AMPK действия.

Соединение, показанное далее, является хитом по поиску структур на SciFinder (онлайн-база данных), но нет никакой литературной информации и активирующее AMPK действие соединения не описано.

[Документы предшествующего уровня техники]

[Патентные документы]

[0004]

Патентный документ 1: WO2010/036613

Патентный документ 2: WO2010/047982

Патентный документ 3: WO2010/051176

Патентный документ 4: WO2010/051206

Патентный документ 5: WO2011/106273

Патентный документ 6: WO2012/116145

Патентный документ 7: WO2012/033149

Патентный документ 8: WO2013/011932

Патентный документ 9: WO2014/031441

Патентный документ 10: WO2014/031445

Патентный документ 11: WO2014/031468

Патентный документ 12: WO2014/031517

Патентный документ 13: WO2014/031465

Патентный документ 14: WO2014/031515

Патентный документ 15: WO2014/069426

Патентный документ 16: WO2008/096829

Патентный документ 17: WO2005/082905

Патентный документ 18: JP2012-167027 A

Патентный документ 19: WO2012/147765

Патентный документ 20: WO2006/017214

Патентный документ 21: JP05-339224 A

Патентный документ 22: WO2015/007669

Патентный документ 23: WO2015/063011

Патентный документ 24: WO2014/139388

Патентный документ 25: WO2014/175330

Патентный документ 26: WO2014/133008

[Непатентный документ]

[0005]

Непатентный документ 1: Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009

[Описание изобретения]

[Проблемы, решаемые изобретением]

[0006]

Целью настоящего изобретения является разработка превосходного активатора AMPK.

[Средства решения проблемы]

[0007]

В результате интенсивных исследований авторам настоящего изобретения удалось синтезировать превосходное соединение, обладающее активирующим AMPK действием.

Настоящее изобретение относится к следующему.

(1)

Соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

L представляет собой NR²R³, SR⁷, SO₂R⁸, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкенил;

R² представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил или замещенный или незамещенный сульфамоил;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил или замещенный или незамещенный сульфамоил;

R⁷ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный ацил или замещенный или незамещенный карбамоил;

R⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил или замещенный или незамещенный амино, при условии, что R⁸ не представляет собой незамещенный метил или незамещенный этил;

Y представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил, при условии, что Y не представляет собой незамещенный метил или незамещенный этил;

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R⁴, R⁵ и R⁶, каждый, независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный арилтио, замещенный или незамещенный гетероарилтио, замещенный или незамещенный циклоалкилтио, замещенный или незамещенный циклоалкенилтио, замещенный или незамещенный гетероциклилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино;

где R¹ представляет собой водород, когда Z представляет собой -CR⁶=, и L представляет собой SO₂R⁸;

при условии, что исключены:

соединения, где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, Z представляет собой -CR⁶=, L представляет собой NR²R³, и один из R² и R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилсульфонил;

соединения, где Z представляет собой -CR⁶=, и L представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкенил; и

соединения, показанные далее:

(2)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(3)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(4)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.

(5)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (4) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, и замещенный или незамещенный гетероциклил представляет собой

R¹¹, каждый, независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино;

m обозначает целое число от 0 до 6.

(6)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (5) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N=.

(7)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (5) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -CR⁶=.

(8)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (7) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³, SR⁷, или SO₂R⁸.

(9)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (8) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³.

(10)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

(11)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (9) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(12)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (11) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный алкил, и где заместитель в замещенном алкиле представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила и/или замещенного или незамещенного гетероциклила.

(13)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (11) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(14)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (13) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

(15)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (14) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород.

(16)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (15) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород, галоген, циано или замещенный или незамещенный алкил.

(17)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (16) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой галоген.

(18)

Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу действием, которая содержит соединение, представленное формулой (II):

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

X представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR¹²-, -C(=O)-, -C(=O)‐NR¹³-, -NR¹⁴C(=O)-, -NR¹⁵-SO₂-, -SO₂-NR¹⁶- или -C(=O)-O-;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

при условии, что исключены:

соединения, где X представляет собой -O-, Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, Z представляет собой -CR⁶=, L представляет собой NR²R³, и один из R² и R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилсульфонил; и

соединения, показанные далее,

(19)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (17) или его фармацевтически приемлемую соль.

(20)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (19), которая обладает активирующим аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу действием.

(21)

Способ профилактики или лечения диабета, включающий введение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (18) или его фармацевтически приемлемой соли.

(22)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1) до (18) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения и/или профилактики диабета.

(23)

Соединение, выбранное из соединения (I-1-1), (I-1-4), (I-1-6), (I-1-8), (I-1-10), (I-1-11), (I-1-13), (I-1-14), (I-1-15), (I-1-36), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-52), (I-1-80), (I-1-109), (I-1-116), (I-1-119), (I-1-126), (I-2-1), (I-2-19), (I-2-22), (I-2-62), (I-2-75), (I-2-91), (I-2-93), (I-2-119), (I-2-147), (I-2-153), (I-2-185), (I-2-188), (I-2-192), (I-2-209), (I-2-217), (I-2-220), (I-2-222), (I-2-223), (I-2-228), (I-2-233), (I-2-238), (I-2-239) или (I-2-244), или его фармацевтически приемлемая соль.

(24)

Соединение, представленное формулой (IIIa) или (IIIb):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

Z представляет собой -CR⁶=, или -N=;

P¹ и P², каждый, независимо, представляют собой защитную группу;

(25)

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (18) до (20) для лечения и/или профилактики диабета.

(26)

Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

(27)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (26), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, суспензию, эликсир, сироп, лимонад, спиртной напиток, ароматическую воду, экстракт, отвар или настойку.

(28)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (27), которая представляет собой таблетку, покрытую сахаром, таблетку, покрытую пленкой, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку пролонгированного действия, таблетку пастилку, подъязычная таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с замедленным высвобождением.

(29)

Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

(30)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (29) для кожного, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, трансмукозального, ингаляционного, трансназального, офтальмологического, внутриушного или вагинального введения.

(31)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (29) или (30), которая представляет собой инъекцию, инфузию, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоль, ингаляцию, лосьон, пропитку, линимент, жидкость для полоскания рта, клизму, мазь, пластырь, гель, крем, повязку, катаплазму, внешний порошок или суппозиторий.

(32)

Фармацевтическая композиция для педиатрического или гериатрического пациента, содержащая соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

(33)

Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и стимулятора секреции инсулина, быстродействующего стимулятора секреции инсулина, ингибитора поглощения глюкозы, лекарственного средства, улучшающего инсулиновую резистентность, производного тиазолидина, препарата инсулина, ингибитора дипептидилпептидазы IV, агониста рецептора GLP-1, натрий-зависимого ингибитора транспортера глюкозы типа 1 или натрий-зависимого ингибитора транспортера глюкозы типа 2.

(34)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, для комбинационной терапии с использованием стимулятора секреции инсулина, быстродействующего стимулятора секреции инсулина, ингибитора поглощения глюкозы, лекарственного средства, улучшающего инсулиновую резистентность, производного тиазолидина, препарата инсулина, ингибитора дипептидилпептидазы IV, агониста рецептора GLP-1, натрий-зависимого ингибитора транспортера глюкозы типа 1 или натрий-зависимого ингибитора транспортера глюкозы типа 2.

(1A)

Соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

L представляет собой NR²R³, SR⁷, SO₂R⁸ или замещенный или незамещенный алкил;

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

где R¹ представляет собой водород, когда Z представляет собой -CR⁶= и L представляет собой SO₂R⁸;

при условии, что исключены:

соединение, где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, Z представляет собой -CR⁶=, L представляет собой NR²R³, и один из R² и R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилсульфонил;

соединение, где Z представляет собой -CR⁶=, и L представляет собой замещенный или незамещенный алкил;

и соединения, показанные далее:

(2A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(3A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(4A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.

(5A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (4A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, где замещенный или незамещенный гетероциклил представляет собой

где R⁹ и R¹⁰, каждый, независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино; R¹¹, каждый, независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино; m обозначает целое число от 0 до 6.

(6A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (5A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N=.

(7A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (5A) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -CR⁶=.

(8A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (7A) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³, SR⁷ или SO₂R⁸.

(9A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (8A) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³.

(10A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (9A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

(11A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (10A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(12A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (11A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный алкил, и где заместитель в замещенном алкиле представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила и замещенного или незамещенного гетероциклила.

(13A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (11A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(14A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (13A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

(15A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (14A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород.

(16A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (15A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил.

(17A)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (16A) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой галоген.

(18A)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

L представляет собой NR²R³, SR⁷, SO₂R⁸ или замещенный или незамещенный алкил;

X представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR¹²-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹³-, -NR¹⁴C(=O)-, -NR¹⁵-SO₂-, -SO₂-NR¹⁶- или -C(=O)-O-;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

при условии, что исключены:

соединение, где X представляет собой -O-, Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, Z представляет собой -CR⁶=, L представляет собой NR²R³, и один из R² и R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилсульфонил;

и соединения, показанные далее:

(19A)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (17A) или его фармацевтически приемлемую соль.

(20A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (19A), которая обладает активирующим аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу действием.

(21A)

Соединение, представленное формулой (IIIa) или (IIIb):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

P¹ и P², каждый, независимо, представляют собой защитную группу;

(22A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (18A) до (20A) для лечения и/или профилактики диабета.

(23A)

Способ профилактики или лечения диабета, включающий введение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (18A) или его фармацевтически приемлемой соли.

(24A)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1A) до (18A) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения и/или профилактики диабета.

(25A)

(26A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (25A), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, суспензию, эликсир, сироп, лимонад, спиртной напиток, ароматическую воду, экстракт, отвар или настойку.

(27A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (26A), которая представляет собой таблетку, покрытую сахаром, таблетку, покрытую пленкой, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку пролонгированного действия, таблетку пастилку, подъязычную таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с замедленным высвобождением.

(28A)

(29A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (28A) для кожного, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, трансмукозального, ингаляционного, трансназального, офтальмологического, внутриушного или вагинального введения.

(30A)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (28A) или (29A), которая представляет собой инъекцию, инфузию, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоль, ингаляцию, лосьон, пропитку, линимент, жидкость для полоскания рта, клизму, мазь, пластырь, гель, крем, повязку, катаплазму, внешний порошок или суппозиторий.

(31A)

(32A)

(33A)

(1B)

Соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

где R¹ представляет собой водород, когда Z представляет собой -CR⁶=, и L представляет собой SO₂R⁸;

при условии, что исключены:

соединение, где Z представляет собой -CR⁶=, и L представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкенил;

и соединения, показанные далее,

and
(2B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(3B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(4B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (1B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.

(5B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (4B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, где замещенный или незамещенный гетероциклил представляет собой

(6B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (5B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -N=.

(7B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (5B) или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой -CR⁶=.

(8B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (7B) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³, SR⁷ или SO₂R⁸.

(9B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (8B) или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой NR²R³.

(10B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (9B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

(11B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (10B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(12B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (11B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный алкил, и где заместитель в замещенном алкиле представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила и замещенного или незамещенного гетероциклила.

(13B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (11B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

(14B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (13B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой водород.

(15B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (14B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород.

(16B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (15B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, замещенный или незамещенный алкил.

(17B)

Соединение в соответствии с вышеуказанным пунктом (16B) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой галоген.

(18B)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

X представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR¹²-, -C(=O)-, -C(=O)-NR¹³-, -NR¹⁴C(=O)-, -NR¹⁵-SO₂-, -SO₂-NR¹⁶- или -C(=O)-O-;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, каждый, независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

при условии, что исключены:

и соединения, показанные далее,

(19B)

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (17B) или его фармацевтически приемлемую соль.

(20B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (19B), которая обладает активирующим аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу действием.

(21B)

Соединение, представленное формулой (IIIa) или (IIIb):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

Z представляет собой -CR⁶= или -N=;

P¹ и P², каждый, независимо, представляют собой защитную группу;

(22B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (18B) до (20B) для лечения и/или профилактики диабета.

(23B)

Способ профилактики или лечения диабета, включающий введение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (18B) или его фармацевтически приемлемой соли.

(24B)

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от (1B) до (18B) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения и/или профилактики диабета.

(25B)

(26B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (25B), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, суспензию, эликсир, сироп, лимонад, спиртной напиток, ароматическую воду, экстракт, отвар или настойку.

(27B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (26B), которая представляет собой таблетку, покрытую сахаром, таблетку, покрытую пленкой, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку пролонгированного действия, таблетку пастилку, подъязычную таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с замедленным высвобождением.

(28B)

(29B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (28B), для кожного, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, трансмукозального, ингаляционного, трансназального, офтальмологического, внутриушного или вагинального введения.

(30B)

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом (28B) или (29B), которая представляет собой инъекцию, инфузию, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоль, ингаляцию, лосьон, пропитку, линимент, жидкость для полоскания рта, клизму, мазь, пластырь, гель, крем, повязку, катаплазму, внешний порошок или суппозиторий.

(31B)

(32B)

(33B)

[Эффект изобретения]

[0008]

Соединение по настоящему изобретению обладает активирующим AMPK действием, и поэтому фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, является очень полезной в качестве медицинского продукта, в частности, лекарственного препарата для лечения и/или профилактики диабета II типа, гипергликемии, метаболического синдрома, ожирения, гиперхолестеринемии и/или гипертензии. Кроме того, соединение по настоящему изобретению является соединением, которое обладает полезностью в качестве лекарственного препарата. Полезность в качестве лекарственного препарата в данном случае включает хорошую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего лекарственное средство, незначительное ингибирование ферментов, метаболизирующих лекарственное средство, которые метаболизируют другие лекарственные средства, высокую пероральную абсорбцию, низкий клиренс, достаточно длительный период полувыведения для проявления эффективности лекарственного средства, высокую ферментативную активность, высокую максимальную скорость активации, низкую скорость связывания белка, высокую степень проникновения в мишеневую ткань, высокую растворимость, высокую безопасность, эффект повышения инсулинорезистентности, основанный на увеличении расходования энергии, эффект снижения гемоглобина A1C (HbA1c), эффект улучшения состояния при жировой печени или тому подобное.

[Способ осуществления изобретения]

[0009]

Каждый термин, используемый в этом описании, описан далее. В этом описании термин имеет одно и то же значение, независимо от того, используется ли каждый термин отдельно или он используется с другими терминами.

[0010]

Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.

[0011]

Термин «алкил» означает C1-C10 прямую или разветвленную алкильную группу, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное. Предпочтительным является C1-C6 или C1-C4 алкил, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.

[0012]

Термин «алкенил» означает C2-C8 прямой или разветвленный алкенил, содержащий одну или несколько двойных связей в вышеуказанном «алкиле», и его примеры включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил и тому подобное.

[0013]

Термин «алкинил» означает C2-C8 прямой или разветвленный алкинил, содержащий одну или несколько тройных связей в вышеуказанном «алкиле», и его примеры включают этинил, пропинил, бутинил и тому подобное. Более того, «алкинил» может содержать двойную связь.

[0014]

Термин «циклоалкил» означает C3-C15 циклическую насыщенную углеводородную группу, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, мостиковую циклическую углеводородную группу, спиро углеводородную группу и тому подобное. Предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или мостиковая циклическая углеводородная группа.

[0015]

Термин «мостиковая циклическая углеводородная группа» включает группу, которая образуется при удалении одного атома водорода на C5-C8 алифатическом цикле, и которая состоит из двух или более колец, разделенных двумя или более атомами. Конкретные примеры включают бицикло[2,1,0]пентил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил, трицикло[2,2,1,0]гептил или тому подобное.

[0016]

Термин «спиро углеводородная группа» включает группу, которая образуется при удалении одного атома водорода на цикле, и которая состоит из двух углеводородных колец, имеющих один общий атом углерода. Конкретные примеры включают спиро[3,4]октил или тому подобное.

[0017]

Термин «циклоалкенил» означает C3-C10 циклическую ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, и его примеры включают циклопропенил (например, 1-циклопропенил), циклобутенил (например, 1-циклобутенил), циклопентенил (например, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил), циклогептенил (например, 1-циклогептенил), циклооктенил (например, 1-циклооктенил) и тому подобное. Предпочтительными являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил. Циклоалкенилы включают также мостиковую циклическую углеводородную группу и спиро углеводородную группу, которые обе содержат ненасыщенную связь в кольце. Циклоалкенилы также включают циклическую группу, в которой циклоалкеновое или бензольное кольцо конденсировано с описанным выше циклоалкилом. Например, циклоалкенилы включают группы, показанные далее:

[0018]

Термин «арил» означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например, фенил) и полициклическую ароматическую углеводородную группу (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил и т.д.). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил, 2-нафтил).

[0019]

Термин «гетероарил» означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.

Термин «моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа» означает группу, которая является производной 5-8-членного ароматического кольца, содержащего в кольце один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, необязательно выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где группа может иметь связь в любом замещаемом положении.

Термин «конденсированная ароматическая гетероциклическая группа» означает группу, в которой 5-8-членное ароматическое кольцо, содержащее в кольце один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, необязательно выбранных из атомов кислорода, серы и азота, конденсировано с от одного до четырех 5-8-членными ароматическими карбоциклическими кольцами или иными 5-8-членными ароматическими гетерокольцами, где группа может иметь связь в любом замещаемом положении.

[0020]

Примеры «гетероарила» включают фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), фуразанил (например, 3-фуразанил), пиразинил (например, 2-пиразинил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, 2-бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил, 7-бензо[b]фурил), бензотиенил (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 4-бензо[b]тиенил, 5-бензо[b]тиенил, 6-бензо[b]тиенил, 7-бензо[b]тиенил), бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил), бензопиразолил, дибензофурил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалинил (например, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил), циннолинил (например, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), фталазинил (например, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), пурил, птеридинил (например, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), изоиндолил, феназинил (например, 1-феназинил, 2-феназинил), фенотиазинил (например, 1-фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил) или тому подобное.

[0021]

Термин «гетероциклил» означает неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь связь в любом замещаемом положении кольца, содержащем в кольце, по меньшей мере, один или несколько атомов азота, кислорода или серы, или в кольце, где такое кольцо конденсировано с циклоалканом (предпочтительно 5-6-членным), бензольным кольцом и/или кольцом, которое имеет в кольце по меньшей мере, один или несколько атомов азота, кислорода или серы.

«Неароматическая гетероциклическая группа» может быть насыщенной или ненасыщенной, при этом не являясь ароматической. Предпочтительным является 5-10-членное кольцо. Примеры включают 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-5-ил, представленную далее группу или тому подобное:

Далее, примеры «гетероциклильной» группы также включают группу, образующую мостиковую группу или спиро кольцо, показанную далее:

[0022]

«Ацил» означает формил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилкарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилкарбонил, замещенный или незамещенный арилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилкарбонил или замещенный или незамещенный гетероциклилкарбонил. Алкильная часть «алкилкарбонила», алкенильная часть «алкенилкарбонила», циклоалкильная часть «циклоалкилкарбонила», циклоалкенильная часть «циклоалкенилкарбонила», арильная часть «арилкарбонила», гетероарильная часть «гетероарилкарбонила» и гетероциклильная часть «гетероциклилкарбонила» означают вышеуказанный «алкил», вышеуказанный «алкенил», вышеуказанный «циклоалкил», вышеуказанный «циклоалкенил», вышеуказанный «арил», вышеуказанный «гетероарил» и вышеуказанный «гетероциклил», соответственно.

[0023]

Алкильные части «алкилокси», «алкилтио» и «алкилсульфонила» означают вышеуказанный «алкил».

Алкенильная часть «алкенилсульфонила» означает вышеуказанный «алкенил».

Алкинильная часть «алкинилсульфонила» означает вышеуказанный «алкинил».

Арильные части «арилокси», «арилтио» и «арилсульфонила» означают вышеуказанный «арил».

Гетероарильные части «гетероарилокси», «гетероарилтио» и «гетероарилсульфонила» означают вышеуказанный «гетероарил».

Циклоалкильные части «циклоалкилокси», «циклоалкилтио» и «циклоалкилсульфонила» означают вышеуказанный «циклоалкил».

Циклоалкенильные части «циклоалкенилокси», «циклоалкенилтио» и «циклоалкенилсульфонила» означают вышеуказанный «циклоалкенил».

Гетероциклильные части «гетероциклилокси», «гетероциклилтио» и «гетероциклилсульфонила» означают вышеуказанный «гетероциклил».

[0024]

Примеры заместителей «замещенного алкила», «замещенного алкенила», «замещенного алкинила», «замещенного арила», «замещенного гетероарила», «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенного гетероциклила», «замещенного ацила», «замещенного алкилсульфонила», «замещенного алкенилсульфонила», «замещенного алкинилсульфонила», «замещенного арилсульфонила», «замещенного гетероарилсульфонила», «замещенного циклоалкилсульфонила», «замещенного циклоалкенилсульфонила», «замещенного гетероциклилсульфонила», «замещенного алкилокси», «замещенного арилокси», «замещенного гетероарилокси», «замещенного циклоалкилокси», «замещенного циклоалкенилокси», «замещенного гетероциклилокси», «замещенного алкилтио», «замещенного арилтио», «замещенного гетероарилтио», «замещенного циклоалкилтио», «замещенного циклоалкенилтио», «замещенного гетероциклилтио» включают группы, выбранные из группы, включающей

галоген; гидрокси; карбокси; нитро; циано;

замещенный или незамещенный алкил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, замещенный или незамещенный амино (когда замещенный, то заместители включают алкилсульфонил, алкил, или алкилкарбонил), арилокси, алкилсульфонил, ациламино или алкилоксикарбонил; например, метил, этил, изопропил, трет-бутил или CF₃);

замещенный или незамещенный алкенил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино или алкилокси; например, винил);

замещенный или незамещенный алкинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино или алкилокси; например, этинил);

замещенный или незамещенный арил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, замещенный или незамещенный алкил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, гетероциклил, гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный амино (когда замещенный, то заместители включают алкил)), замещенный или незамещенный алкенил (когда замещенный, то заместители включают гидрокси, алкилокси, амино, или карбокси), замещенный или незамещенный алкинил (когда замещенный, то заместители включают гидрокси, замещенный или незамещенный амино (когда замещенный, то заместители включают алкил), алкилокси, или карбокси), арил, циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген), замещенный или незамещенный циклоалкенил (когда замещенный, то заместители включают карбокси), замещенный или незамещенный гетероарил (когда замещенный, то заместители включают алкил, оксо, или гетероциклилалкил), замещенный или незамещенный гетероциклил (когда замещенный, то заместители включают алкил, алкилсульфонил, циклоалкилкарбонил или оксо), замещенный или незамещенный гетероциклилокси (когда замещенный, то заместители включают оксо, алкил, алкилкарбонил, или алкилоксикарбонил),

замещенный или незамещенный карбамоил (когда замещенный, то заместители включают алкил), сульфамоил, амино, алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный алкилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилокси (когда замещенный, то заместители включают алкилокси, галоген, или CF₃), замещенный или незамещенный гетероциклил (когда замещенный, то заместители включают галоген, алкил, алкилсульфонил, ацил, гидроксиалкил, алкилоксикарбонил или оксо), замещенный или незамещенный гетероарил (когда замещенный, то заместители включают алкил), алкиламино, алкилсульфонил, алкилсульфониламино, оксо, алкилкарбонил, алкилкарбониламино, карбамоил, карбамоиламино, карбокси, или циано), алкилсульфонил, алкилоксикарбонил, SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O; например, фенил или нафтил);

замещенный или незамещенный циклоалкил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино, SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O; например, циклопропил или циклобутил);

замещенный или незамещенный циклоалкенил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино, SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O; например, циклопропенил);

замещенный или незамещенный гетероарил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, замещенный или незамещенный алкил (когда замещенный, то заместители включают гидрокси, алкил, замещенный или незамещенный алкилокси (когда замещенный, то заместители включают алкилокси), арил, карбамоил, или алкилсульфониламино), алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбамоил, сульфамоил, амино, алкиламино, алкилокси, алкилоксикарбонил или гидроксиалкил),

замещенный или незамещенный гетероциклил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино; например, морфолинил, пиперидил, пирролидинил, SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O;

замещенный или незамещенный алкилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, замещенный или незамещенный амино (когда замещенный, то заместители включают алкил), алкилокси, алкилсульфониламино, алкилсульфонил, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O; например, метокси или этокси);

замещенный или незамещенный алкенилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, винилокси или арилокси);

замещенный или незамещенный арилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, фенилокси);

замещенный или незамещенный циклоалкилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкенилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероарилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероциклилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил, амино, или алкилкарбонил);

замещенный или незамещенный арилалкил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, бензил);

замещенный или незамещенный амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, или диметиламино), ариламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, гетероариламино, гетероциклиламино, ациламино (например, ацетиламино, или бензоиламино), арилалкиламино (например, бензиламино, или тритиламино), гидроксиамино, алкилоксикарбониламино, карбамоиламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, циклоалкенилсульфониламино, гетероарилсульфониламино или гетероциклилсульфониламино);

замещенный или незамещенный карбамоил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, замещенный или незамещенный алкил (когда замещенный, то заместители включают гетероциклил), алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, или гетероциклил; например, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, фенилэтилкарбамоил, диметиламиноэтилкарбамоил, изопропилкарбамоил, или гидроксиэтилкарбамоил), алкилсульфонилкарбамоил, гетероарилалкилкарбамоил или алкилоксикарбамоил);

замещенный или незамещенный карбамоилокси (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил);

замещенный или незамещенный ацил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, гидроксиалкил, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкенилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероциклилкарбонил, формил или ацетил);

замещенный или незамещенный алкилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, метансульфонил или этансульфонил);

замещенный или незамещенный арилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный алкилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный арилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкенилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероарилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероциклилтио (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный сульфамоил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, или гетероциклил);

замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, или трет-бутоксикарбонил);

замещенный или незамещенный арилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероциклилоксикарбонил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный алкилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный арилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероарилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный гетероциклилсульфинил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

нитрозо;

азидо;

изоциано; изоцианато; тиоцианато; изотиоцианато; меркапто;

формилокси; галогенформил; оксало; тиоформил; тиокарбокси; дитиокарбокси; тиокарбамоил; сульфино; сульфо; сульфоамино; гидразино; уреидо; амидино; гуанидино; фталимидо; оксо; SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O.

Вышеуказанные замещенные группы могут быть замещены от одного до четырех указанными заместителями.

[0025]

Предпочтительные примеры заместителей «замещенного карбамоила», «замещенного сульфамоила» или «замещенного амино» включают

замещенный или незамещенный арил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, фенил или нафтил);

замещенный или незамещенный циклоалкил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино; например, циклопропил или циклобутил);

замещенный или незамещенный гетероарил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный ацил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, карбамоил, сульфамоил или амино);

замещенный или незамещенный карбамоил (когда замещенный, то заместители включают галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил);

галоген, гидрокси, карбокси, нитро, циано, алкилсульфинил, циклоалкилсульфинил, циклоалкенилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, гетероциклилсульфинил, амино, SF₅, -N=S(=O)R^SR^S', -R^2f-N=S(=O)R^SR^S', -C(=O)-N=S(=O)R^SR^S', -S(=O)(R^S)(=N-R^N), -R^2f-S(=O)(R^S)(=N-R^N), -N=S(=N-R^N')R^SR^S', -S(R^S)(=N-R^N)₂, -O-C(=O)-N(R^N)R^N', -N(R^N)-C(=O)-O-R^O или -O-C(=O)-OR^O.

[0026]

Алкильные части «алкиламино», «арилалкиламино», «алкилоксикарбониламино», «алкилсульфониламино», «алкилкарбамоила», «алкилсульфонилкарбамоила», «гетероарилалкилкарбамоила», «алкилоксикарбамоила», «алкилоксикарбонила» и «арилалкила» означают вышеописанный «алкил».

Алкенильная часть «алкенилокси» означает вышеописанный «алкенил».

Арильные части «арилалкила», «ариламино», «арилалкиламино», «арилсульфониламино», «арилоксикарбонила» и «арилсульфинила» означают вышеописанный «арил».

Гетероарильные части «гетероариламино», «гетероарилсульфониламино», «гетероарилалкилкарбамоила», «гетероарилоксикарбонила» и «гетероарилсульфинила» означают вышеописанный «гетероарил».

Циклоалкильные части «циклоалкиламино», «циклоалкилсульфониламино», «циклоалкилоксикарбонила» и «циклоалкилсульфинила» означают вышеописанный «циклоалкил».

Циклоалкенильные части «циклоалкениламино», «циклоалкенилсульфониламино», «циклоалкенилоксикарбонила» и «циклоалкенилсульфинила» означают вышеописанный «циклоалкенил».

Гетероциклильные части «гетероциклиламино», «гетероциклилсульфониламино», «гетероциклилоксикарбонила» и «гетероциклилсульфинил» означают вышеописанный «гетероциклил».

[0027]

Из соединений по настоящему изобретению предпочтительными являются соединения следующих вариантов осуществления.

[0028]

L представляет собой NR²R³, SR⁷, SO₂R⁸ или замещенный или незамещенный алкил.

Предпочтительно, L представляет собой NR²R³, SR⁷ или SO₂R⁸.

Более предпочтительно, L представляет собой NR²R³.

[0029]

Предпочтительно, R² представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

Более предпочтительно, R² представляет собой водород.

[0030]

Предпочтительно, R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[0031]

R⁷ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный ацил, или замещенный или незамещенный карбамоил.

Предпочтительно, R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[0032]

Предпочтительно, R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[0033]

Предпочтительно, Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

Более предпочтительно, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

Более предпочтительно, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.

Особенно предпочтительно, Y представляет собой

[0034]

R⁹ и R¹⁰, каждый, независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино.

Предпочтительно, один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой гидрокси, и другой представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино.

Более предпочтительно, один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой гидрокси, и другой представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

Особенно предпочтительно, один из R⁹ и R¹⁰ представляет собой гидрокси, и другой представляет собой водород.

[0035]

m обозначает целое число от 0 до 6. Предпочтительно, m обозначает 0 или 1. Более предпочтительно, m обозначает 0.

[0036]

Z представляет собой -CR⁶= или -N=.

Предпочтительно, Z представляет собой -N=.

[0037]

R¹ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

Предпочтительно, R¹ представляет собой водород.

[0038]

[0039]

Предпочтительно, R⁴ представляет собой водород, галоген, циано или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительно, R⁴ представляет собой галоген.

[0040]

Предпочтительно, R⁵ представляет собой водород, галоген, циано или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительно, R⁵ представляет собой водород.

[0041]

Предпочтительно, R⁶ представляет собой водород, галоген, циано или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительно, R⁶ представляет собой водород или галоген.

Особенно предпочтительно, R⁶ представляет собой водород.

[0042]

X представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR¹²-, -C(=O)-, -C(=O)NR¹³-, -NR¹⁴C(=O)-, -SO₂-, -NR¹⁵-SO₂-, -SO₂-NR¹⁶- или -C(=O)-O-.

Предпочтительно, X представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR¹²- или -SO₂-.

Более предпочтительно, X представляет собой -O-.

[0043]

R¹² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[0044]

R¹³ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[0045]

R¹⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[0046]

R¹⁵ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[0047]

R¹⁶ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

[0048]

P¹ и P², каждый, независимо, представляют собой защитную группу. Предпочтительно, P¹ и P², каждый, независимо, представляют собой защитную группу в виде производного бензила (бензильную группу, пара-метоксибензильную группу и т.д.), защитную группу в виде производного ацила (ацетильную группу, бензоильную группу и т.д.), защитную группу в виде производного алкила (SEM (триметилсилилэтоксиметил), THP (тетрагидропиран) и т.д.), защитную группу в виде производного силила (TBS (трет-бутилдиметилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил) и т.д.) или тому подобное.

[0049]

R^S и R^S', каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. R^S и R^S', присоединенные к одному и тому же атому серы, могут образовывать замещенное или незамещенное кольцо вместе с указанным атомом серы.

Предпочтительно, R^S и R^S', каждый, независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил.

[0050]

Кольцо, которое образовано R^S и R^S', присоединенными к одному и тому же атому серы, вместе с этим атомом серы, представляет собой 3-15-членное насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, которое может содержать в кольце, помимо упомянутого атома серы, от одного до четырех атомов кислорода, азота и/или серы. Предпочтительным является неароматическое кольцо, и такое неароматическое кольцо может быть дополнительно связано с помощью C1-C4 алкильной цепи и может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительно, 5-6-членным) и бензольным кольцом. Примеры такого кольца включают

[0051]

R^2f представляет собой замещенный или незамещенный алкилен.

[0052]

R^N, каждый, независимо, представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилкарбонил или замещенный или незамещенный карбамоил.

В случае -S(R^S)(=N-R^N)₂, R^N вместе с соседним атомом азота может образовывать замещенное или незамещенное кольцо.

Предпочтительно, R^N представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный карбамоил.

[0053]

В случае -S(R^S)(=N-R^N)₂, примеры кольца, которое образует R^N вместе с соседними атомами азота, включают

[0054]

[0055]

R^N' представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилкарбонил или замещенный или незамещенный карбамоил.

Предпочтительно, R^N' представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0056]

R^O представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[0057]

Предпочтительные комбинации заместителей в соединении, представленного формулой (I), включают следующие пункты от 1) до 6):

1) соединение, где L представляет собой NR²R³, R² представляет собой водород, R³ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород;

2) соединение, где L представляет собой NR²R³, R² представляет собой водород, R³ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкенил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород;

3) соединение, где L представляет собой NR²R³, R² представляет собой водород, R³ представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород;

4) соединение, где L представляет собой NR²R³, R² представляет собой водород, R³ представляет собой замещенный или незамещенный ацил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород;

5) соединение, где L представляет собой SR⁷, R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород;

6) соединение, где L представляет собой SO₂R⁸, R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, Y представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, Z представляет собой -N=, R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой галоген, и R⁵ представляет собой водород.

[0058]

Один или несколько атомов водорода, углерода или иных атомов в соединениях формулы (I), формулы (II), формулы (IIIa) и формулы (IIIb) по настоящему изобретению могут быть заменены на изотоп атома водорода, углерода или иных атомов.

Например, соединения формулы (I) включают все радиомеченные формы соединений формулы (I). Такие «радиоактивно меченные», «радиомеченные формы» и тому подобное соединения формулы (I) охватываются настоящим изобретением и могут быть использованы в качестве исследовательского и/или диагностического инструмента в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах на связывание. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение формулы (I) по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Радиомеченные соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Например, меченные тритием соединения формулы (I) могут быть получены введением трития в конкретное соединение формулы (I), например, путем каталитического дегалогенирования с участием трития. Этот способ может включать взаимодействие подходящего галогензамещенного предшественника соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, в присутствии или в отсутствие основания. Другие подходящие способы получения тритированных соединений могут быть найдены в обзоре Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). ¹⁴C-меченные соединения могут быть получены при использовании исходных продуктов, содержащих углерод ¹⁴C.

[0059]

В качестве фармацевтически приемлемой соли настоящего соединения могут быть включены следующие соли.

В качестве солей с основаниями примеры включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или соли стронция; соли металлов, такие как соли бериллия или соли магния; соли переходных металлов, такие как соли цинка; соли аммония; соли алифатических аминов, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина, соли меглумина, соли диэтаноламина или соли этилендиамина; соли аралкиламина, такие как соли N,N-дибензилэтилендиамина или соли бенетамина; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как соли пиридина, соли пиколина, соли хинолина или соли изохинолина; соли четвертичного аммония, такие как соли тетраметиламмония, соли тетраэтиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли бензилтриэтиламмония, соли бензилтрибутиламмония, соли метилтриоктиламмония или соли тетрабутиламмония; соли основных аминокислот, такие как соли аргинина или соли лизина или тому подобное.

В качестве солей с кислотами примеры включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат или перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, лактат, малеат, фумарат, тартрат, малат, цитрат или аскорбат; сульфонатные соли, такие как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соли кислых аминокислот, такие как аспартат или глутамат или тому подобное.

[0060]

Соединения, представленные формулой (I) и формулой (II), по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольват (например, гидрат и т.д.), сокристалл, и/или кристаллический полиморф, и настоящее изобретение включает такие различные виды сольвата, сокристалла и кристаллического полиморфа. В «сольвате» некоторое количество молекул растворителя (например, молекулы воды и т.д.) может быть скоординировано с соединением, представленным формулой (I). При нахождении в атмосфере соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль могут поглощать воду, и может происходить присоединение адсорбируемой воды, или может происходить образование гидрата. Кроме того, путем перекристаллизации соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли может быть образован их кристаллический полиморф. «Сокристалл» означает, что соединение, представленное формулой (I), или его соль и иная молекула находятся в одной кристаллической решетке, и могут быть образованы с любым числом иных молекул.

[0061]

Соединения, представленные формулой (I) и формулой (II), по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства, и настоящее изобретение также включает такие различные типы пролекарств. Пролекарство представляет собой производное соединения по настоящему изобретению, которое имеет химически или метаболически разлагаемую группу, и является соединением, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению, являющееся фармацевтически активным, путем сольволиза или в физиологических условиях in vivo. Пролекарства содержат соединение, которое преобразуется в соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и тому подобное в физиологических условиях in vivo; соединение, которое преобразуется в соединение, представленное формулой (I) или формулой (II), путем гидролиза, например, с помощью желудочной кислоты; и тому подобное. Способ подбора и способ получения соответствующего производного пролекарства описаны, например, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Пролекарства могут быть активными сами по себе.

[0062]

Когда соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль имеет гидроксильную группу, примерами являются пролекарства, такие как ацилокси производное и сульфонилокси производное, эти производные получают, например, путем взаимодействия соединения, имеющего гидроксильную группу, и соответствующего ацил галогенида, соответствующего ангидрида кислоты, соответствующего сульфонил хлорида, соответствующего сульфонил ангидрида и смешанного ангидрида, или реакцией с использованием конденсирующего агента. Примеры включают CH₃COO-, C₂H₅COO-, трет-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (м-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, п-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃- и п-CH₃PhSO₃-.

[0063]

Термин «активирование» означает, что соединение по настоящему изобретению активирует функцию AMPK.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает профилактически или терапевтически безвредный.

[0064]

Далее проиллюстрирован общий способ получения соединения по настоящему изобретению. Для экстракции, очистки и тому подобного могут быть использованы методы, которые используются в обычных экспериментах в органической химии.

[0065]

Соединение, представленное формулой (I-1), может быть синтезировано следующим образом:

где каждый символ имеет значения, указанные выше, и в качестве соединения, представленного формулой (A-1), может быть использовано известное соединение или может быть использовано соединение, которое является производным известного соединения, полученное известным способом. «Hal» означает галоген, и Pro означает защитную группу. Pro представляет собой бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, SEM (триметилсилилэтоксиметил), THP (тетрагидропиран), TBS (трет-бутилдиметилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил) или тому подобное.

[0066]

Первая стадия

Первая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-2), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-1).

Примеры растворителя реакции включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т.д.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т.д.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.д.), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.), воду, смесь этих растворителей или тому подобное.

Предпочтительно, могут быть использованы ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т.д.), N,N-диметилформамид, простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.) или тому подобное.

Примеры основания включают гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.д.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), гидрокарбонат натрия, металлический натрий, амиды металлов, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин и т.д.), пиридин, литийалкилы (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi) или тому подобное.

Предпочтительные примеры основания включают карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.) или тому подобное.

Реакцию можно проводить в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃ и т.д.) и фосфинового лиганда (например, PPh₃, BINAP, Ruphos и т.д.).

Реакцию можно проводить при температуре от 50 до 120°C в течение от 0,5 до 24 часов.

При использовании микроволнового реактора реакцию можно проводить при температуре от 80 до 200°C в течение от 5 минут до 3 часов.

Примеры соединения, представленного формулой R²R³NH, включают бензиламин, анилин и другие.

[0067]

Вторая стадия

Вторая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-2), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (I-1).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.) или вода, а также смесь этих растворителей и тому подобное.

Реакцию можно проводить в присутствии хлористоводородной кислоты, PPTS (п-толуолсульфонат пиридиния), ТФУ (трифторуксусная кислота), TBAF (фторид тетрабутиламмония) или тому подобное, при температуре от 0 до 100°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0068]

Из соединений, представленных формулой (I), соединение, где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, может быть синтезировано, например, исходя из соединения, представленного формулой (I-1), путем реакции алкилирования с использованием гидрида натрия и алкилгалогенида.

[0069]

Соединение, представленное формулой (I-2), может быть синтезировано следующим образом:

где каждый символ имеет значения, указанные выше, и в качестве соединения, представленного формулой (A-1), может быть использовано известное соединение или может быть использовано соединение, которое является производным известного соединения, полученное известным способом. «Hal» означает галоген, Pro означает защитную группу, и LG означает удаляемую группу. Pro представляет собой бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, SEM (триметилсилилэтоксиметил), THP (тетрагидропиран), TBS (трет-бутилдиметилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил) или тому подобное. LG представляет собой пара-метоксибензиламин или тому подобное.

[0070]

Третья стадия

Третья стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-3), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-1).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т.д.), N,N-диметилформамид, простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.) или тому подобное.

В качестве основания предпочтительные примеры включают карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.) или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 50 до 120°C в течение от 0,5 до 24 часов.

Примеры соединения, представленного формулой LG-NH₂, включают пара-метоксибензиламин и другие.

[0071]

Четвертая стадия

Четвертая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-3), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (A-4).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.) или вода, а также смесь этих растворителей и тому подобное.

Реакцию можно проводить в присутствии хлористоводородной кислоты, PPTS (п-толуолсульфонат пиридиния), ТФУ (трифторуксусная кислота) или тому подобное, при температуре от 0 до 100°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0072]

Пятая стадия

Пятая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-5), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-4).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.) вода или тому подобное.

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.д.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), гидрокарбонат натрия, металлический натрий, амиды металлов, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин и т.д.), пиридин, литийалкилы (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi) или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 200°C в течение от 0,5 до 24 часов.

Примеры соединения, представленного формулой R³-Hal, включают бензил бромид и другие.

[0073]

Шестая стадия

Шестая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-5), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (I-2).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и вторую стадию.

[0074]

Соединение, представленное формулой (I-3) может быть синтезировано следующим образом:

где каждый символ имеет значения, указанные выше, и в качестве соединения, представленного формулой (A-6), может быть использовано известное соединение и может быть использовано соединение, которое является производным известного соединения, полученное известным способом. «Hal» означает галоген, и Pro означает защитную группу. Pro представляет собой бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, SEM (триметилсилилэтоксиметил), THP (тетрагидропиран), TBS (трет-бутилдиметилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил) или тому подобное.

[0075]

Седьмая стадия

Седьмая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-7), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-6).

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. В качестве основания предпочтительные примеры включают карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.) или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 50 до 120°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0076]

Восьмая стадия

Восьмая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-7), галогенируют с получением соединения, представленного формулой (A-8).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.) или нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.). Более предпочтительно, спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.).

Реакцию можно проводить при температуре от -78 до 50°C в течение от 0,5 до 24 часов.

В качестве галогенирующего агента могут быть использованы I₂, Br₂, NIS (N-йодсукцинимид), NBS (N-бромсукцинимид), NCS (N-хлорсукцинимид), CCl₃-CCl₃ (гексахлорэтан) или тому подобное.

[0077]

Девятая стадия

Девятая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-8), и соединение, представленное формулой H-O-Y, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (A-9).

В качестве соединения, представленного формулой H-O-Y, примеры включают фенол, метанол, этанол или тому подобное.

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.) или тому подобное.

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), амиды металлов, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин и т.д.), пиридин, литийалкилы (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi) или тому подобное.

Более предпочтительно, могут быть использованы гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.) или карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.).

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 100°C в течение от 0,5 до 12 часов.

(Когда Hal представляет собой бром или йод)

Реакцию можно проводить, используя условия реакции, которая известна как реакция Ульмана.

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), амиды металлов, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин и т.д.), пиридин, литийалкилы (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi) или тому подобное.

Более предпочтительно, могут быть использованы карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.).

В качестве катализатора может быть использован йодид меди.

Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до 100°C в течение от 0,5 до 12 часов.

[0078]

Десятая стадия

Десятая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-9), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (A-10).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.) или вода, а также смесь этих растворителей или тому подобное.

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. Примеры основания включают гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.д.), карбонаты металлов (например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия и т.д.), алкоксиды металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), гидрокарбонат натрия, металлический натрий, амиды металлов, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, 2,6-лутидин и т.д.), пиридин, литийалкилы (н-BuLi, втор-BuLi, трет-BuLi), гидроксиламин или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 200°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0079]

Одиннадцатая стадия

Одиннадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-11), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-10).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на пятой стадии.

[0080]

Двенадцатая стадия

Двенадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-11), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (I-3).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на второй стадии.

[0081]

Соединение, представленное формулой (I-4), может быть синтезировано следующим образом:

[0082]

Тринадцатая стадия

Тринадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-12), получают исходя из соединения, представленного формулой (A-6).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.) или сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.) или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 200°C в течение от 0,5 до 24 часов.

Примеры соединения, представленного формулой R⁷-SH, включают бензилмеркаптан и другие.

[0083]

Четырнадцатая стадия

Четырнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-12), галогенируют с получением соединения, представленного формулой (A-13).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на восьмой стадии.

[0084]

Пятнадцатая стадия

Пятнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-13), и соединение, представленное формулой H-O-Y, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (A-14).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на девятой стадии.

[0085]

Шестнадцатая стадия

Шестнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-14), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (I-4).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на второй стадии.

[0086]

Соединение, представленное формулой (I-5), может быть синтезировано следующим образом:

где каждый символ имеет значения, указанные выше, «Hal» означает галоген, и Pro означает защитную группу. Pro представляет собой бензильную группу, пара-метоксибензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, SEM (триметилсилилэтоксиметил), THP (тетрагидропиран), TBS (трет-бутилдиметилсилил), TBDPS (трет-бутилдифенилсилил) или тому подобное.

[0087]

Семнадцатая стадия

Семнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-14), подвергают окислению с получением соединения, представленного формулой (A-15).

В качестве растворителя реакции могут быть использованы растворители, указанные для первой стадии. Предпочтительно, могут быть использованы N,N-диметилформамид, галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат и т.д.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол и т.д.) или тому подобное.

Примеры окислителя включают водород пероксид, mCPBA (м-хлорпероксибензойная кислота) и тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 200°C в течение от 0,5 до 24 часов.

[0088]

Восемнадцатая стадия

Восемнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-15), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (I-5).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на второй стадии.

[0089]

Из соединений, представленных формулой (II), соединение, где X представляет собой -O-, -S- или -NR¹²-, может быть синтезировано следующим образом:

[0090]

Девятнадцатая стадия

Девятнадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-16), и соединение, представленное формулой H-X-Y, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (A-17).

Когда X представляет собой -O-, примеры соединения, представленного формулой H-O-Y, включают фенол, метанол, этанол или тому подобное.

Когда X представляет собой -S-, примеры соединения, представленного формулой H-S-Y, включают метантиол, этантиол или тому подобное.

Когда X представляет собой -NR¹²-, примеры соединения, представленного формулой H-NR¹²-Y, включают метиламин, этиламин или тому подобное.

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на девятой стадии.

[0091]

Двадцатая стадия

Двадцатая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-17), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (II-1).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на второй стадии.

[0092]

Заместители R⁴, R⁵, и R⁶ могут быть введены на любой из вышеописанных стадий, от первой до двадцатой.

[0093]

Соединение, представленное формулой (II-2) может быть синтезировано следующим образом:

где каждый символ имеет значения, указанные выше, и в качестве соединения, представленного формулой (A-18), может быть использовано известное соединение или может быть использовано соединение, которое является производным известного соединения, полученное известным способом. «Hal» означает галоген.

[0094]

Двадцать первая стадия

Двадцать первая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-18), и тиокарбонилдиимидазол или дисульфид углерод (CS₂) подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (A-19).

Когда используют дисульфид углерода (CS₂), предпочтительным является использование основания.

В качестве основания могут быть использованы основания, указанные для первой стадии. Предпочтительно, примеры включают гидриды металлов (например, гидрид натрия и т.д.), гидроксиды металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и т.д.) или тому подобное.

Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до 150°C в течение от 0,5 до 12 часов.

При использовании микроволнового реактора реакцию можно проводить при температуре от 80 до 200°C в течение от 5 минут до 1 часа.

[0095]

Двадцать вторая стадия

Двадцать вторая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-19), и соединение, представленное формулой Hal-Y, подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (II-2).

Реакцию можно проводить при температуре от 0 до 150°C в течение от 0,5 до 12 часов.

[0096]

Соединение, представленное формулой (IIIa-1), может быть синтезировано следующим образом:

[0097]

Двадцать третья стадия

Двадцать третья стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-20), и соединение, представленное формулой (A-21), подвергают взаимодействию с получением соединения, представленного формулой (A-22).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на девятой стадии.

[0098]

Двадцать четвертая стадия

Двадцать четвертая стадия представляет собой стадию, в которой соединение, представленное формулой (A-22), подвергают удалению защитных групп с получением соединения, представленного формулой (IIIa-1).

Реакцию можно проводить таким же образом, как и на десятой стадии.

[0099]

В соединения по настоящему изобретению могут быть введены различные типы заместителей, как описано в работах (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, и тому подобное.

[0100]

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным активирующим AMPK действием. Таким образом, соединение может быть использовано для лечения или профилактики заболеваний, связанных с AMPK, особенно таких заболеваний, как диабет I типа, диабет II типа, гипергликемия, метаболический синдром, ожирение, гиперхолестеринемия и/или гипертензия. В частности, соединение может быть использовано для лечения или профилактики диабета типа II, гипергликемии, метаболического синдрома или ожирения.

[0101]

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально. Методы парентерального введения включают подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, трансмукозальное, ингаляционное, трансназальное, офтальмологическое, внутриушное или вагинальное введение и тому подобное.

[0102]

В случае перорального введения могут быть получены обычным способом и введены любые формы, которые обычно используются, такие как твердые пероральные препараты (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки или тому подобное), жидкие пероральные препараты (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртной напиток, ароматическая вода, экстракт, отвар, настойка или тому подобное) и тому подобное. Таблетки могут представлять собой таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленкой, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки пролонгированного действия, таблетки пастилки, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или перорально распадающиеся таблетки. Порошки и гранулы могут представлять собой сухие сиропы. Капсулами могут быть мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы с замедленным высвобождением.

[0103]

В случае парентерального введения могут быть предпочтительно введены любые формы, которые обычно используются, такие как инъекции, капельницы, препараты для наружного применения (например, глазные капли, капли в нос, ушные капли, аэрозоли, ингаляции, лосьон, инфузия, линимент, жидкость для полоскания рта, клизма, мазь, пластырь, гель, крем, повязка, катаплазма, присыпка, суппозиторий или тому подобное) и тому подобное.

[0104]

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена путем смешивания эффективного количества соединения по настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, подходящими для препарата, такими как вспомогательные вещества, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества и тому подобное. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть подобрана для педиатрических больных, гериатрических больных, серьезных случаев или операций путем надлежащего изменения эффективного количества соединений по настоящему воздействию, состава и/или различных фармацевтических добавок. Педиатрические фармацевтические композиции являются предпочтительными для пациентов в возрасте до 12 или 15 лет. Кроме того, педиатрические фармацевтические композиции могут быть введены пациентам, которые имеют возраст до 27 дней от рождения, от 28 дней до 23 месяцев от рождения, от 2 до 11 лет, от 12 до 16 лет или 18 лет. Гериатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам в возрасте 65 лет и старше.

[0105]

Хотя дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению должна определяться с учетом возраста и веса тела пациента, вида и степени заболеваний, пути введения и тому подобное, обычная пероральная доза составляет от 0,05 до 100 и, предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг/день. При парентеральном введении, хотя доза сильно варьируется в зависимости от способа введения, обычная доза составляет 0,005-10 и, предпочтительно, 0,01-1 мг/кг/день. Доза может вводиться от одного до нескольких раз в день.

[0106]

Соединение по настоящему изобретению, с целью увеличения эффективности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобное, может быть использовано в комбинации со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевинное (SU) лекарственное средство), быстродействующим стимулятором секреции инсулина (например, производное фенилаланила), ингибитором поглощения глюкозы (например, ингибитор α-глюкозидазы (лекарственное средство α-GI)), лекарственным средством, улучшающим инсулиновую резистентность (например, бигуанидиновое лекарственное средство (BG лекарственное средство), производным тиазолидина (TZD лекарственное средство)), препаратом инсулина, ингибитором дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), агонистом рецептора GLP-1, натрий-зависимым ингибитором транспортера глюкозы типа 1 (SGLT1), натрий-зависимым ингибитором транспортера глюкозы типа 2 (SGLT 2) и тому подобное (далее сокращенно указываемые как сопутствующие лекарственные средства). В этом случае время введения соединения по настоящему лекарству и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и они могут быть введены субъекту введения одновременно или с интервалами. Кроме того, соединение по настоящему применению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены в виде двух видов препаратов, каждый из которых содержит активный ингредиент, и в виде единого препарата, содержащего оба активных ингредиента.

[0107]

Доза сопутствующего препарата может быть соответствующим образом подобрана на основе дозировки, которая клинически используется. Кроме того, соотношение в смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответственно подобрано в зависимости от субъекта введения, пути введения, целевого заболевания, симптомов, комбинации и тому подобное. Когда субъектом введения является человек, могут быть использованы, например, от 0,01 до 100 частей по массе сопутствующего лекарственного средства на часть по массе соединения по настоящему изобретению.

[0108]

Настоящее изобретение более подробно описано далее со ссылкой на примеры, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Представлены данные ЯМР спектроскопии для соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению. ЯМР анализ в каждом примере осуществляли при 400 MГц с использованием дейтерированного хлороформа (CDCl₃) или диметилсульфоксида (d6-ДМСО).

[0109]

Анализ ЖХ/МС проводили в следующих условиях.

(Способ A)

Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, вн. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

УФ детекция при длине волны: 254 нм

Подвижная фаза: [A], водный раствор, содержащий 0,1%-ную муравьиную кислоту, [B], ацетонитрильный раствор, содержащий 0,1%-ную муравьиную кислоту

Градиент: линейный градиент растворителя [B] от 5 до 100% осуществляли в течение 3,5 минут, и растворитель [B] при температуре 100% выдерживали в течение 0,5 минут.

(Способ B)

Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, вн. диам. 50×3,0 мм) (Shimadzu)

Скорость потока: 1,6 мл/мин

УФ детекция при длине волны: 254 нм

Градиент: линейный градиент растворителя [B] от 10 до 100% осуществляли в течение 3 минут, и растворитель [B] при температуре 100% выдерживали в течение 0,5 минут.

(Способ C)

Колонка: ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, вн. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,55 мл/минn

УФ детекция при длине волны: 254 нм

Градиент: линейный градиент растворителя [B] от 5 до 100% осуществляли в течение 3 минут, и растворитель [B] при температуре 100% выдерживали в течение 0,5 минут. [0110]

Значение каждого термина, указанного в примерах, является следующим:

Ruphos: 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий

NaOt-Bu: трет-бутоксид натрия

TBAF: фторид тетрабутиламмония

ТГФ: тетрагидрофуран

Pd(OAc)₂: ацетат палладия(II)

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

ТФУ: трифторуксусная кислота

ДМФ: N,N-диметилформамид

CPBA: хлорпероксибензойная кислота

PPTS: п-толуолсульфонат пиридиния

SEM: триметилсилилэтоксиметил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

THP: тетрагидропиран

LAH: литийалюминийгидрид

[Пример 1]

[0111]

К раствору соединения 1 (500 мг, 0,867 ммоль) и соединения 2 (161 мг, 1,13 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли Ruphos (40,5 мг, 0,087 ммоль), Pd₂(dba)₃ (39,7 мг, 0,043 ммоль) и NaOt-Bu (167 мг, 1,73 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при воздействии микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 10 минут. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 3 (274 мг, 0,400 ммоль, 46%) в виде бесцветного масла.

Соединение 3; время удерживания=3,30 мин, масс(M+H)=683,35, способ=C

[0112]

К соединению 3 (274 мг, 0,400 ммоль) добавляли раствор TBAF в ТГФ (1 M раствор, 6,00 мл, 6,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и затем отверждали с помощью смеси гексан/этилацетат с получением соединения I-1-1 (81,4 мг, 0,186 ммоль, 46%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение I-1-1; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,39-3,42 (м, 1H), 3,76-3,81 (м, 2H), 4,09-4,12 (м, 2H), 4,34 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,63 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,77 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,95 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,32-5,34 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 1H), 7,62 (с, 1H).

[Пример 2]

[0113]

К раствору соединения 1 (500 мг, 0,867 ммоль) и соединения 4 (155 мг, 1,13 ммоль) в толуоле (10 мл) последовательно добавляли Ruphos (40,5 мг, 0,087 ммоль), Pd₂(dba)₃ (39,7 мг, 0,043 ммоль) и NaOt-Bu (167 мг, 1,73 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при воздействии микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 10 минут. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 5 (274 мг, 0,404 ммоль, 47%) в виде масла желтого цвета.

Соединение 5; время удерживания=3,26 мин, масс(M+H)=677,45, способ=C

[0114]

К раствору соединения 5 (245 мг, 0,362 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл, 15,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. При охлаждении льдом реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный сырой продукт (196 мг), содержащий соединение 6, напрямую использовали на следующей стадии.

[0115]

К раствору сырого продукта (196 мг) в ТГФ (1,6 мл) добавляли пиридин (0,069 мл, 0,857 ммоль) и бензоил хлорид (0,066 мл, 0,571 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 5 часов. Получали сырой продукт (86,7 мг), содержащий соединение 7, и его напрямую использовали на следующей стадии.

[0116]

К сырому продукту (86,7 мг) добавляли раствор TBAF в ТГФ (1 M раствор, 1,97 мл, 1,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и затем отверждали с помощью смеси гексан/этилацетат с получением соединения I-1-2 (20,7 мг, 0,050 ммоль, 14% за 3 стадии) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение I-1-2; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,77-3,78 (м, 1H), 3,90-3,91 (м, 1H), 4,10-4,12 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 5,01-5,02 (м, 1H), 5,44-5,46 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 2H), 7,59-7,60 (м, 1H), 7,94-7,97 (м, 3H), 10,51 (с, 1H).

[Пример 3]

[0117]

В смесь соединения 1 (50 мг, 0,087 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,947 мг, 0,00867 ммоль), BINAP (5,40 мг, 0,00867 ммоль), K₂CO₃ (41,9 мг, 0,303 ммоль) и анилина (9,50 мкл, 0,104 ммоль) добавляли толуол (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при воздействии микроволнового излучения при температуре 150°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 8 (36 мг, 0,057 ммоль, 66%) в виде бесцветного масла.

Соединение 8; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: -0,09 (9H, с), 0,13 (6H, д, J=6,8 Гц), 0,89-0,96 (2H, м), 0,92 (9H, с), 3,61-3,72 (3H, м), 3,84 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,07-4,20 (2H, м), 4,30 (1H, дд, J=12,7, 7,4 Гц), 4,41 (1H, т, J=4,3 Гц), 4,92 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,45 (2H, с), 5,45-5,51 (1H, м), 6,96-7,05 (2H, м), 7,32 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,69 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,71 (1H, с).

Время удерживания=3,40 мин, Масс(M+H)=633,15, способ=C.

[0118]

К раствору соединения 8 (36 мг, 0,057 ммоль) в метиленхлориде (360 мкл) добавляли ТФУ (360 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После фиксации исчезновения исходного вещества в реакционную смесь добавляли ТГФ и 2 моль/л раствора гидроксида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После этого реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии на колонке с получением соединения I-1-3 (2,2 мг, 0,00566 ммоль, 10%).

Соединение I-1-3; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,40-3,47 (1H, м), 3,78 (2H, т, J=7,7 Гц), 4,12 (2H, дд, J=15,6, 8,8 Гц), 4,36 (1H, т, J=4,0 Гц), 4,78 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,88-4,96 (1H, м), 5,33 (1H, дд, J=12,0, 6,8 Гц), 6,81-6,91 (1H, м), 7,22 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,57-7,68 (1H, м), 7,58 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,73-7,90 (1H, м).

Время удерживания=1,70 мин, Масс(M+H)=389,10, способ=C.

[Пример 4]

[0119]

[0120]

Соединение 9 (203 мг, 0,928 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), затем при комнатной температуре добавляли тетрабромид углерода (462 мг, 1,39 ммоль) и трифенилфосфин (365 мг, 1,39 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 10 (248 мг, 95,2%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

[0121]

Соединение 10 (248 мг, 0,883 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,5 мл), затем добавляли тиомочевину (74,0 мг, 0,972 ммоль), и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа и 12 минут. После этого в реакционную смесь добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,530 мл, 1,06 ммоль), затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение еще 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем добавляли гидросульфат калия (241 мг, 1,77 ммоль) и экстрагировали гексаном. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 12 (193 мг, 93,0%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Соединение 12; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (1H, т, J=8,0 Гц), 3,69-3,74 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=4,0 Гц), 6,48 (2H, д, J=8,8 Гц).

[0122]

Соединение 12 (184 мг, 0,785 ммоль) и соединение 13 (184 мг, 0,785 ммоль) растворяли в ДМФ (4 мл), затем добавляли 60%-ный гидрид натрия (37,7 мг, 0,943 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 14 (247 мг, 78,7%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 14; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-1,87 (3H, м), 2,05-2,18 (3H, м), 3,44 (3H, с), 3,73 (2H, т, J=4,5 Гц), 3,78-3,87 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,19-4,22 (1H, м), 4,46-4,57 (2H, м), 5,89 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,49 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,95 (1H, с), 8,17 (1H, с).

[0123]

К раствору соединения 14 (249 мг, 0,530 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли гексахлорэтан (144 мг, 0,610 ммоль), и раствор охлаждали до температуры -45°C. К охлаждаемому раствору добавляли по каплям 1 моль/л раствор гексаметилдисилазида в толуоле (0,530 мл, 0,530 ммоль), и при этой температуре полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 15 (188 мг, 70,4%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 15; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-1,96 (4H, м), 2,13-2,16 (1H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,73-3,79 (3H, м), 4,08 (2H, т, J=4,5 Гц), 4,17-4,25 (1H, м), 4,44-4,58 (2H, м), 5,83 (1H, т, J=5,5 Гц), 6,51 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,83 (1H, с).

[0124]

К раствору соединения 15 (105 мг, 0,208 ммоль) и соединения 16 (65,1 мг, 0,250 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (26,9 мг, 0,239 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 17 (188 мг, 70,4%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 17; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,07-0,15 (6H, м), 0,84-0,97 (11H, м), 1,43-1,92 (9H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,80-3,13 (1H, м), 3,44 (3H, с), 3,61-4,54 (16H, м), 4,90-4,94 (1H, м), 5,30 (3H, с), 5,47-5,53 (1H, м), 5,62-5,76 (1H, м), 6,45-6,52 (2H, м), 7,63 (1H, с).

[0125]

К раствору соединения 17 (67,0 мг, 0,092 ммоль) в 80%-ном водном метаноле (2 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (23,1 мг, 0,092 ммоль), и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения I-1-4 (29,5 мг, 60,5%) в виде порошка белого цвета.

Соединение I-1-4; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30-3,46 (4H, м), 3,64 (2H, с), 3,72-3,85 (1H, м), 3,85-3,96 (1H, м), 4,06-4,22 (4H, м), 4,33-4,37 (1H, м), 4,41 (2H, т, J=9,7 Гц), 4,80-4,88 (1H, м), 4,97-5,06 (1H, м), 5,46 (1H, тт, J=10,4, 3,7 Гц), 6,79-6,87 (2H, м), 7,79-7,90 (1H, м), 12,59-13,06 (1H, м).

[Пример 5]

[0126]

К раствору соединения 17 (88,1 мг, 0,121 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 70%-ный mCPBA (60,5 мг, 0,242 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 18 (80,4 мг, 87,4%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 18; ЖХ-МС: RT=2,82, M+H=760,20, способ C.

[0127]

К раствору соединения 18 (80,4 мг, 0,106 ммоль) в 80%-ном водном метаноле (2,4 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (26,6 мг, 0,106 ммоль), и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения I-1-5 (45,6 мг, 76,7%) в виде порошка белого цвета.

Соединение I-1-5; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,27 (3H, с), 3,36-3,48 (1H, м), 3,59-3,66 (2H, м), 3,78 (1H, т, J=7,4 Гц), 3,95 (1H, дд, J=9,8, 5,4 Гц), 4,08-4,18 (4H, м), 4,36 (1H, т, J=4,7 Гц), 4,78-4,89 (3H, м), 5,03 (1H, д, J=6,7 Гц), 5,51 (1H, кв, J=5,6 Гц), 6,80 (2H, т, J=10,5 Гц), 8,06-8,15 (1H, м), 13,41-13,56 (1H, м).

[Пример 6]

[0128]

В дегазированный толуол (60 мл) в токе азота добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (168 мг, 0,184 ммоль) и дифенилфосфиноферроцен (306 мг, 0,551 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Далее в реакционную смесь последовательно добавляли трет-бутоксид натрия (1,41 г, 14,7 ммоль), соединение 13 (2,00 г, 7,35 ммоль) и соединение 19 (1,48 мл, 8,82 ммоль), затем перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и затем кристаллизовали из этилацетата (2 мл) и гексана (10 мл) с получением соединения 20 (29,5 мг, 60,5%) в виде кристаллов желтого цвета.

Соединение 20; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,61-1,66 (4H, м), 1,91 (1H, дд, J=12,3, 0,8 Гц), 2,03-2,13 (1H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,96-4,01 (1H, м), 5,50 (1H, д, J=10,8 Гц), 7,19 (2H, д, J=15,8 Гц), 7,29 (3H, с), 7,53 (2H, т, J=6,7 Гц), 7,58-7,65 (1H, м), 7,71-7,80 (2H, м), 8,17 (1H, с), 8,45 (1H, с).

[0129]

К раствору соединения 20 (1,00 мг, 2,40 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гексахлорэтан (596 мг, 2,52 ммоль), и раствор охлаждали до температуры -50°C. К охлаждаемому раствору в течение 10 минут добавляли по каплям 1 моль/л раствора гексаметилдисилазида в толуоле (2,64 мл, 2,64 ммоль) и при этой температуре полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, фильтровали и концентрировали, и полученный остаток очищали путем суспендирования в этилацетате (15 мл) и гексане (30 мл) с получением соединения 21 (937 мг, 82,5%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 21; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,46-1,67 (4H, м), 1,86-1,88 (1H, м), 2,52-2,55 (6H, м), 3,57-3,63 (1H, м), 3,98 (1H, д, J=11,3 Гц), 5,50 (1H, д, J=10,8 Гц), 7,16 (2H, с), 7,31 (3H, с), 7,54 (2H, т, J=7,0 Гц), 7,63 (1H, дт, J=10,0, 2,2 Гц), 7,77 (2H, д, J=7,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=5,3 Гц).

[0130]

К раствору соединения 21 (200 мг, 0,443 ммоль) и соединения 22 (150 мг, 0,576 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (64,6 мг, 0,576 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Подобным же образом, к раствору соединения 21 (727 мг, 1,61 ммоль) и соединения 22 (545 мг, 2,09 ммоль) в ТГФ (14,5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (235 мг, 2,09 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Указанные две реакционные смеси объединяли, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, фильтровали и концентрировали, и полученный остаток очищали путем суспендирования в этилацетате (2 мл) и гексане (4 мл) с получением соединения 23 (714 мг, 51,5%) в виде кристаллов белого цвета. Дополнительно концентрировали маточную жидкость, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 23 (650,8 мг, 46,9%) в виде порошка белого цвета.

Соединение 23; ¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 0,01 (3H, д, J=5,8 Гц), 0,03 (3H, с), 0,81 (9H, д, J=4,5 Гц), 0,99-1,85 (5H, м),2,26-2,49 (1H, м), 3,11 (2H, д, J=5,0 Гц),3,68-3,73 (1H, м), 3,85-3,99 (3H, м), 4,17-4,31 (2H, м), 4,71 (1H, кв, J=5,5 Гц), 5,21-5,25 (1H, м), 5,31-5,34 (1H, м),7,08 (2H, дд, J=2,5, 2,0 Гц), 7,25 (3H, д, J=0,5 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=9,2, 5,1 Гц), 7,69 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,80 (1H, с).

[0131]

К раствору соединения 23 (214 мг, 0,317 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 50%-ный водный раствор гидроксиламина (41,9 мг, 0,635 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ТГФ (4 мл) и метанолом (1 мл), затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Для дальнейшего повышения температуры реакции реакционную смесь концентрировали, затем добавляли этанол (4 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 24 (127,2 мг, 78,4%) в виде порошка желтого цвета.

Соединение 24; ЖХ-МС: RT=2,63, M+H=511,15, способ C.

[Пример 7]

[0132]

К раствору соединения 24 (100 мг, 0,196 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 2-(бромметил)-1-фтор-3-метилбензол (51,6 мг, 0,254 ммоль) и карбонат цезия (96 мг, 0,293 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили водой, и затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 25 (68,1 мг, 0,108 ммоль, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 25; время удерживания=3,18 мин, масс(M+H)=633,1, способ=C

[0133]

К раствору соединения 25 (68,1 мг, 0,108 ммоль) в смеси метанола (1 мл) и воды (0,2 мл) добавляли PPTS (54,1 мг, 0,215 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и затем очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии на колонке с получением соединения I-1-6 (36,7 мг, 0,084 ммоль, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение I-1-6; время удерживания=1,91 мин, масс(M+H)=434,95, способ=C

[Пример 8]

[0134]

К раствору соединения 24 (100 мг, 0,196 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 2-фтор-6-гидроксибензальдегид (32,9 мг, 0,254 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого в реакционную смесь добавляли комплекс 2-пиколин-боран (25,1 мг, 0,235 ммоль), затем перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта (135,9 мг), содержащего соединение 26, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Соединение 26; время удерживания=2,96 мин, масс(M+H)=635,3, способ=C

[0135]

К раствору сырого продукта 26 (135,9 мг) в смеси метанола (1 мл) и воды (0,2 мл) добавляли PPTS (108 мг, 0,428 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии на колонке с получением соединения I-2-1 (56,6 мг, 0,130 ммоль, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение I-2-1; время удерживания=1,59 мин, масс(M+H)=437,15, способ=C

[Пример 9]

[0136]

К раствору соединения 27 (500 мг, 2,97 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,307 мл, 3,27 ммоль) и карбонат калия (534 мг, 3,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 28 (530 мг, 2,34 ммоль, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 28; время удерживания=1,48 мин, масс(M+H)=226,9, способ=C

[0137]

К раствору соединения 28 (200 мг, 0,884 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидрохлорид O-метоксигидроксиламина (148 мг, 1,77 ммоль) и ацетат натрия (145 мг, 1,77 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 85°C. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток фильтровали, промывали гексаном и затем сушили с получением соединения 29 (221 мг, 0,867 ммоль, 98%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 29; время удерживания=1,87 мин, масс(M+H)=256,25, способ=C

[0138]

К соединению 29 (171 мг, 0,672 ммоль) добавляли BH₃ в ТГФ (2,92 мл, 2,69 ммоль, 0,92 M), и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 7 часов. В реакционную смесь добавляли MeOH, затем некоторое время перемешивали. После этого реакционную смесь гасили 2н водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 30 (55,4 мг, 0,244 ммоль, 36%) в виде бесцветного масла.

Соединение 30; время удерживания=0,85 мин, масс(M+H)=210,95, способ=C

[0139]

[0140]

К раствору соединения 31 (100 мг, 0,632 ммоль) в ДМФ (1 мл) при температуре 0°C добавляли 60%-ный NaH (32,9 мг, 0,882 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. После этого в реакционную смесь при температуре 0°C добавляли метил йодид (0,047 мл, 0,759 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой, фильтровали через целит и затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 32 (27 мг, 0,157 ммоль, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 32; время удерживания=1,32 мин, масс(M+H)=173,0, способ=C

[0141]

К раствору соединения 32 (27 мг, 0,157 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°C добавляли LAH (11,9 мг, 0,314 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой, фильтровали через целит и затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 33 (12,7 мг, 0,098 ммоль, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 33; время удерживания=0,63 мин, масс(M+H)=131,0, способ=C

[0142]

К раствору соединения 33 (12,7 мг, 0,098 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли диоксид марганца (85 мг, 0,976 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом с получением сырого продукта (8,4 мг), содержащего соединение 34, которое затем напрямую использовали на следующей стадии.

[0143]

К раствору соединения 24 (27,9 мг, 0,055 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли сырой продукт (8,4 мг) и уксусную кислоту (0,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого в реакционную смесь добавляли комплекс 2-пиколин-боран (7,0 мг, 0,066 ммоль), затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта (34 мг), содержащего соединение 35, затем напрямую использовали на следующей стадии.

[0144]

К раствору сырого продукта (34 мг) в смеси MeOH (1 мл) и воде (0,1 мл) добавляли PPTS (27,5 мг, 0,109 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, и затем очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии на колонке с получением соединения I-2-2 (1,7 мг, 0,004 ммоль, 7%) в виде бесцветного аморфного вещества.

Соединение I-2-2; время удерживания=1,36 мин, масс(M+H)=425,0, способ=C

Соединения, показанные далее, были синтезированы аналогичным образом. Для соответствующих соединений показаны данные ЯМР или ЖХ/МС анализа.

[0145]

[Таблица 1]

I-1-7	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,73-3,81 (м, 2H), 4,07-4,13 (м, 2H), 4,33 (т, J=4,6 Гц, 1H), 4,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,75 (т, J=4,6 Гц, 1H), 4,95 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,28-5,31 (м, 1H), 7,18-7,19 (м, 1H), 7,27-7,28 (м, 4H), 7,62 (с, 1H).	1,7	403,1	C
I-1-8	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,99-2,01 (м, 1H), 2,79-2,87 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 1H), 3,76-3,84 (м, 2H), 4,09-4,11 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 5,34 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,60-5,62 (м, 1H), 5,99 (с, 1H), 7,16-7,25 (м, 5H, 7,66 (с, 1H).	1,93	429,2	C
I-1-9		0,98	405,6	B
I-1-10		1,58	423,2	C
I-1-11	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,42 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,76-3,85 (м, 2H), 4,08-4,17 (м, 2H), 4,34-4,42 (м, 2H), 4,78-4,79 (м, 2H), 4,95 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,35-5,36 (м, 1H), 5,77-5,78 (м, 1H), 6,10 (с, 1H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,20 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H).	1,75	431,15	C

[0146]

[Таблица 2]

I-1-12	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,76-3,78 (м, 1H), 3,84-3,87 (м, 1H), 4,08-4,17 (м, 2H), 4,34-4,36 (м, 3H), 4,80 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,98 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,39 (кв, J=5,9 Гц, 1H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 4H), 7,80 (с, 1H).	1,86	417,2	C
I-1-13	¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,74 (1H, с), 3,44 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,92-4,16 (4H, м), 4,27-4,41 (2H, м), 4,54-4,75 (3H, м), 4,85-5,14 (2H, м), 5,47-5,67 (1H, м), 6,38-6,79 (2H, м), 7,33-7,67 (1H, м), 8,67-9,16 (1H, м).	1,80	531,1	C
I-1-14		1,98	472,9	C
I-1-15		1,57	499	C
I-1-16		1,95	407	C

[0147]

[Таблица 3]

I-1-17	1,25	413	C
I-1-18	1,59	413	A
I-1-19	1,93	464,95	C
I-1-20	1,96	464,95	C
I-1-21	1,31	452,95	C

[0148]

[Таблица 4]

I-1-22	1,95	431	C
I-1-23	1,47	397,05	C
I-1-24	1,91	447	C
I-1-25	1,91	447	C
I-1-26	1,54	454,9	C

[0149]

[Таблица 5]

I-1-27	1,58	430	C
I-1-28	1,95	452,95	C
I-1-29	1,87	466,95	C
I-1-30	1,87	466,95	C
I-1-31	1,72	437,95	C

[0150]

[Таблица 6]

I-1-32	1,79	456,9	C
I-1-33	1,65	381,1	C
I-1-34	1,95	452,95	C
I-1-35	1,95	452,95	C
I-1-36	1,62	513,05	C

[0151]

[Таблица 7]

I-1-37	1,55	431,1	B
I-1-38	1,85	521	C
I-1-39	1,69	519	C
I-1-40	1,32	487,05	C
I-1-41	1,41	491,15	C

[0152]

[Таблица 8]

I-1-42	1,91	497	C
I-1-43	2,03	481,15	C
I-1-44	1,45	481	A
I-1-45	1,90	493	A
I-1-46	1,91	455	A

[0153]

[Таблица 9]

I-1-47	1,78	439	A
I-1-48	1,98	471	A
I-1-49	1,75	439	A
I-1-50	0,78	422	A
I-1-51	2,04	443	A

[0154]

[Таблица 10]

I-1-52	1,59	409	A
I-1-53	0,75	404	A
I-1-54	0,74	404	A
I-1-55	0,74	404	A
I-1-56	1,49	367	A

[0155]

[Таблица 11]

I-1-57	2,09	427	C
I-1-58	1,46	367	C
I-1-59	2,03	409	C
I-1-60	1,13	407	C
I-1-61	1,16	472	C

[0156]

[Таблица 12]

I-1-62	2,29	471	A
I-1-63	1,94	458	A
I-1-64	1,49	440	A
I-1-65	1,87	433	A
I-1-66	2,00	431	A

[0157]

[Таблица 13]

I-1-67	1,87	433	A
I-1-68	2,15	445	A
I-1-69	1,89	469	A
I-1-70	2,07	519	A
I-1-71	1,86	451	A

[0158]

[Таблица 14]

I-1-72	1,45	433	A
I-1-73	1,99	471	A
I-1-74	1,88	439	A
I-1-75	0,79	430	A
I-1-76	1,33	465	A

[0159]

[Таблица 15]

I-1-77	1,37	447	A
I-1-78	1,27	435	A
I-1-79	1,48	467	A
I-1-80	1,57	467	A
I-1-81	1,25	451	A

[0160]

[Таблица 16]

I-1-82	1,91	473	A
I-1-83	1,33	485	A
I-1-84	1,46	469	A
I-1-85	1,31	460	A
I-1-86	1,47	469	A

[0161]

[Таблица 17]

I-1-87	1,55	510	A
I-1-88	1,27	447	A
I-1-89	1,25	435	A
I-1-90	2,09	487	A
I-1-91	1,60	485	A

[0162]

[Таблица 18]

I-1-92	1,36	465	A
I-1-93	1,79	448,95	C
I-1-94	1,79	448,95	C
I-1-95	1,56	518	C
I-1-96	1,56	518	C

[0163]

[Таблица 19]

I-1-97	1,82	560	A
I-1-98	1,67	510	A
I-1-99	1,95	478	A
I-1-100	1,85	453	A

[0164]

[Таблица 20]

I-1-101	1,96	467	A
I-1-102	1,90	525	A
I-1-103	1,69	496	A
I-1-104	1,59	409	A
I-1-105	1,70	407	A

[0165]

[Таблица 21]

I-1-106	1,72	469	A
I-1-107	1,63	446	A
I-1-108	2,02	487	A
I-1-109	1,72	421	A
I-1-110	1,60	456	A

[0166]

[Таблица 22]

I-1-111		1,92	501	C
I-1-112		1,87	455	C
I-1-113		1,58	466	C
I-1-114	(CDCl₃) δ: 3,69-3,77 (1H, м), 3,79 (3H, с) 3,99-4,05 (2H, м), 4,26-4,50 (4H, м), 4,59-4,62 (1H, м), 4,94 (1H, дт, J=16,1 Гц, 5,0 Гц), 5,54-5,71 (1H, м), 6,79-6,87 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 7,47-7,65 (1H, м), 8,71-8,88 (1H, м).	1,94	450,05	C
I-1-115	(ДМСО-D₆) δ: 3,47-3,64 (1H, м), 3,83-3,91 (4H, м), 4,04-4,29 (3H, м), 4,47 (1H, т, J=4,6 Гц), 4,96 (3H, т, J=5,1 Гц), 5,14 (1H, д, J=6,5 Гц), 5,63 (1H, дт, J=12,4, 2,9 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,17 (1H,с).	1,50	482,05	C

[0167]

[Таблица 23]

I-1-116	1,09	430	C
I-1-117	1,35	485	A
I-1-118	1,52	510	A
I-1-119	1,70	483	A

[0168]

[Таблица 24]

I-1-120	1,82	511	A
I-1-121	1,74	497	A
I-1-122	1,96	511	A
I-1-123	2,02	503	A
I-1-124	1,76	495	A

[0169]

[Таблица 25]

I-1-125		1,83	559	A
I-1-126	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,56 (с, 6H), 1,85 (с, 3H), 4,65 (д, J=5,4 Гц, 2H), 6,23 (шир. с, 1H), 7,06 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,74-7,77 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 12,7 (шир. с, 1H).	1,95	487	C
I-1-127		1,52	431,95	C
I-1-128	¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 1,17 (с, 6H), 1,60-1,67 (м, 2H), 2,05-2,08 (м, 2H), 3,29-3,34 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 3,87-3,97 (м, 2H), 4,63 (д, J=5,4 Гц, 2H), 5,15 (шир. с, 1H), 7,02-7,12 (м, 2H), 7,32-7,39 (м, 1H), 7,63 (шир. с, 1H), 12,19 (шир. с, 1H).	2,00	494,05	C
I-1-129		2,23	479,05	C

[0170]

[Таблица 26]

I-1-130		¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 3,73 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,39 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,63 (д, J=5,5 Гц, 2H), 6,05 (шир с, 1H), 7,03-7,09 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,60 (с, 1H).	1,73	354,95	C
I-1-131			1,74	527,05	C
I-2-239	1,63	527,25	B
I-1-132		¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,36 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 7,12 (д, J=31,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 9,71 (шир с, 1H), 12,58 (шир с, 1H), 13,08 (шир с, 1H).
I-1-133		¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,55 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,65 (м, 6H), 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H), 9,99 (д, J=10,1 Гц, 1H), 12,63 (с, 1H), 13,08 (с, 1H).
I-1-134		¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,54 (с, 3H), 7,13-7,44 (м, 7H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1H), 12,68 (с, 1H), 13,09 (с, 1H).
I-1-135		¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 2,55 (с, 3H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 3H), 7,69 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,86-7,92 (м, 2H), 8,26 (с, 1H) 13,18 (с, 1H).

[0171]

[Таблица 27]

[0172]

[Таблица 28]

[0173]

[Таблица 29]

[0174]

[Таблица 30]

[0175]

[Таблица 31]

[0176]

[Таблица 32]

[0177]

[Таблица 33]

[0178]

[Таблица 34]

[0179]

[Таблица 35]

[0180]

[Таблица 36]

[0181]

[Таблица 37]

[0182]

[Таблица 38]

[0183]

[Таблица 39]

[0184]

[Таблица 40]

[0185]

[Таблица 41]

[0186]

[Таблица 42]

[0187]

[Таблица 43]

[0188]

[Таблица 44]

[0189]

[Таблица 45]

[0190]

[Таблица 46]

[0191]

[Таблица 47]

[0192]

[Таблица 48]

[0193]

[Таблица 49]

[0194]

[Таблица 50]

[0195]

[Таблица 51]

[0196]

[Таблица 52]

[0197]

[Таблица 53]

[0198]

[Таблица 54]

[0199]

[Таблица 55]

[0200]

[Таблица 56]

[0201]

[Таблица 57]

[0202]

[Таблица 58]

[0203]

[Таблица 59]

[0204]

[Таблица 60]

[0205]

[Таблица 61]

[0206]

[Таблица 62]

[0207]

[Таблица 63]

[0208]

[Таблица 64]

[0209]

[Таблица 65]

[0210]

[Таблица 66]

[0211]

[Таблица 67]

[0212]

[Таблица 68]

[0213]

[Таблица 69]

[0214]

[Таблица 70]

[0215]

[Таблица 71]

[0216]

[Таблица 72]

[0217]

[Таблица 73]

[0218]

[Таблица 74]

[0219]

[Таблица 75]

[0220]

[Таблица 76]

[0221]

В качестве соединений по настоящему изобретению, в соответствии с вышеуказанными примерами также могут быть синтезированы соединения, показанные далее:

[0222]

Способ оценки активатора AMP-активированной протеинкиназы (AMPK)

(Тестовый пример 1)

В буферный раствор, состоящий из 50 мМ буфера HEPES-NaOH (рН 7,0), 100 мМ NaCl, 10 мМ хлорида магния, 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 0,2 мМ ортованадата(V) натрия, 1 мМ этиленгликоль-бис (2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 5 мМ динатрия β-глицерофосфата и 2 мМ дитиотреитола добавляли AMPK α1β1γ1 человека (от компании Carna Biosciences, Inc.) в количестве, обеспечивающем скорость превращения приблизительно 10% при проведении реакции в течение 2 часов, и добавляли соединение, растворенное в ДМСО, так, чтобы концентрация ДМСО составляла 1%. Полученную жидкость оставляли отстаиваться в течение 10 минут.

К жидкости добавляли раствор субстрата, состоящего из 50 мМ HEPES-NaOH буферного раствора (рН 7,0), 100 мМ NaCl, 10 мМ хлорида магния, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 0,2 мМ ортованадата(V) натрия, 1 мМ этиленгликоля бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 5 мМ динатрий β-глицерофосфата, 2 мМ дитиотреитола, 0,4 мМ АТФ и 3 мкM FL-пептида 7 (от компании Caliper Life Sciences, Inc.), в равном количестве (всего 10 мкл). Полученную жидкость оставляли реагировать при 25°C в течение 2 часов и затем для остановки реакции добавляли 10 мкл 20 мМ EDTA.

Для детекции фосфорилированных флуоресцентных субстратов реакционную жидкость наносили на измерительное устройство LabChip EZ Reader II, производство компании Caliper Life Science, Inc., для детекции флуоресценции, используя различие в подвижности из-за разной нагрузки. Установками устройства были: давление, -1,5 фунта на квадратный дюйм; напряжение на входе, -2250 В; напряжение на выходе, -400 В; время простоя буфера после поступления в пробу, 40 секунд; заключительная задержка 120 секунд; и последовательность пиков, сначала идет продукт.

Скорость превращения рассчитывали по высоте пиков полученного субстрата и продукта. В качестве контроля использовали скорость превращения в отсутствие соединения, а кривую, зависящую от концентрации, получали путем нанесения на график скорости увеличения активности по сравнению контролем при каждой концентрации соединения. Концентрацию соединения, показывающую 150% по сравнению с контролем (100%), использовали как значение ЕС150, а максимальную скорость увеличения активности в пределах диапазона измерения использовали как Emax.

[0223]

Способ получения AMPK α2β2γ1 человека

Полноразмерные кДНК AMPK β2 человека (NM_005399.3) и AMPK α2 человека (NM_006252.3) вставляли в MCS1 и MCS2 вектора pETDuet-1 с получением плазмиды, экспрессирующей AMPK β2 человека и AMPK α2 человека (6× His таг на 5'-конце). Плазмида была трансфецирована вместе с экспрессионной плазмидой, в которой полноразмерная кДНК AMPK γ1 человека (NM_002733.3) была введена в pET28b(+), в BL21 CodonPlus (DE3)-RIL с получением экспрессирующего штамма. Экспрессирующий штамм культивировали в среде TB, а затем индуцировали 0,5 мМ IPTG и культивировали при 25°С в течение 3 часов и затем собирали. После ультразвуковой обработки супернатант собирали и наносили на колонку Histrap FF (GE) и колонку RESOUECE Q (GE) с получением 12,5 мг очищенного образца, содержащего три типа субъединиц из 1,8 л бульона.

[0224]

Способ получения CaMKK2 человека, используемого для придания активности AMPK

Вектор экспрессии, в который встраивали полноразмерную кДНК CAMKK β человека (NM_172226.1) в pGEX-6P-3, трансфицировали в BL21 Star (DE3). Экспрессирующий штамм культивировали в среде TB, а затем индуцировали 0,5 мМ IPTG и культивировали при 25°С в течение 3 часов и затем собирали. После ультразвуковой обработки супернатант собирали и наносили на колонку GSTrap FF (GE) с получением 14 мг GST-слитого CAMKK β из 720 мл бульона.

[0225]

Способ оценки активатора AMP-активированной протеинкиназы (AMPK)

(Тестовый пример 2)

AMPK α2β2γ1 человека, полученный в Escherichia coli, не фосфорилировался и не проявлял активности. Таким образом, фосфорилирование проводили в качестве предварительной обработки.

AMPK α2β2γ1 человека в количестве, обеспечивающем скорость превращения приблизительно 10% при реакции в течение 2 часов и CaMKK2 в количестве, достаточном для обеспечения достаточной активности AMPK в течение одного часа, смешивают в буферном растворе, состоящем из 50 мМ HEPES-NaOH буферного раствора (рН 7,0), 100 мМ NaCl, 5 мМ хлорида магния, 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 0,2 мМ ортованадата(V) натрия, 1 мМ этиленгликоль-бис (2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N' (EGTA), 5 мМ динатрий-β-глицерофосфата, 1 мМ дитиотреитола и 0,2 мМ АТФ, и полученную жидкость оставляли отстаиваться при 25°C в течение 1-1,5 часов для достаточного фосфорилирования AMPK.

После этого к ферментной жидкости, которая подвергалась фосфорилированию, добавляли соединение, растворенное в ДМСО, так, что концентрация ДМСО составляла 1%. Полученную жидкость оставляли отстаиваться в течение 10 минут.

К жидкости добавляли раствор субстрата, состоящий из 50 мМ HEPES-NaOH буферного раствора (рН 7,0), 100 мМ NaCl, 10 мМ магния хлорид, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 0,2 мМ ортованадата(V) натрия, 1 мМ этиленгликоля бис(2-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 5 мМ динатрий β-глицерофосфата, 2мМ дитиотреитола, 0,4 мМ АТФ и 3 мкM FL-пептида 7 (от компании Caliper Life Sciences, Inc.), в равном количестве (всего 10 мкл). Полученную жидкость оставляли реагировать при 25°C в течение 2 часов и затем для остановки реакции добавляли 10 мкл 20 мМ EDTA.

Скорость превращения рассчитывали по высоте пиков полученного субстрата и продукта. В качестве контроля использовали скорость превращения в отсутствии соединения, а кривую, зависящую от концентрации, получали путем нанесения на график скорости увеличения активности по сравнению контролем при каждой концентрации соединения. Концентрацию соединения, показывающую 150% по сравнению с контролем (100%), использовали как значение ЕС150, а максимальную скорость увеличения активности в пределах диапазона измерения использовали как Emax.

[0226]

Результаты тестового примера 2 показаны далее.

Соединение (I-1-1): EC150=29 нМ, Emax=484%

Соединение (I-1-4): EC150=40 нМ, Emax=766%

Соединение (I-1-6): EC150=21 нМ, Emax=496%

Соединение (I-1-8): EC150=67 нМ, Emax=617%

Соединение (I-1-10): EC150=740 нМ, Emax=406%

Соединение (I-1-11): EC150=170 нМ, Emax=512%

Соединение (I-1-13): EC150=17 нМ, Emax=838%

Соединение (I-1-14): EC150=42 нМ, Emax=750%

Соединение (I-1-15): EC150=5,8 нМ, Emax=894%

Соединение (I-1-36): EC150=16 нМ, Emax=475%

Соединение (I-1-38): EC150=1,2 нМ, Emax=568%

Соединение (I-1-39): EC150=26 нМ, Emax=506%

Соединение (I-1-52): EC150=100 нМ, Emax=407%

Соединение (I-1-80): EC150=880 нМ, Emax=397%

Соединение (I-1-109): EC150=48 нМ, Emax=499%

Соединение (I-1-116): EC150=94 нМ, Emax=450%

Соединение (I-1-119): EC150=84 нМ, Emax=432%

Соединение (I-1-126): EC150=170 нМ, Emax=332%

Соединение (I-2-1): EC150=30 нМ, Emax=588%

Соединение (I-2-19): EC150=74 нМ, Emax=506%

Соединение (I-2-22): EC150=130 нМ, Emax=480%

Соединение (I-2-62): EC150=94 нМ, Emax=388%

Соединение (I-2-75): EC150=26 нМ, Emax=542%

Соединение (I-2-91): EC150=5,4 нМ, Emax=532%

Соединение (I-2-93): EC150=9,9 нМ, Emax=602%

Соединение (I-2-119): EC150=13 нМ, Emax=581%

Соединение (I-2-147): EC150=4,5 нМ, Emax=532%

Соединение (I-2-153): EC150=5,2 нМ, Emax=546%

Соединение (I-2-185): EC150=6 нМ, Emax=569%

Соединение (I-2-188): EC150=15 нМ, Emax=603%

Соединение (I-2-192): EC150=7,6 нМ, Emax=568%

Соединение (I-2-209): EC150=22 нМ, Emax=558%

Соединение (I-2-217): EC150=47 нМ, Emax=637%

Соединение (I-2-220): EC150=1,1 нМ, Emax=669%

Соединение (I-2-222): EC150=16 нМ, Emax=532%

Соединение (I-2-223): EC150=2,8 нМ, Emax=649%

Соединение (I-2-228): EC150=8,5 нМ, Emax=528%

Соединение (I-2-233): EC150=9,3 нМ, Emax=507%

Соединение (I-2-238): EC150=4,1 нМ, Emax=553%

Соединение (I-2-239): EC150=5,6 нМ, Emax=535%

Соединение (I-2-244): EC150=92 нМ, Emax=517%

[0227]

Соединения по настоящему изобретению обладают превосходным активирующим действием на тримерную AMPK α1 и/или тримерную AMPK α2.

[0228]

Полезность в качестве лекарственного средства может быть проверена в следующих тестах и тому подобное.

Флуоресцентный тест MBI CYP3A4

Флуоресцентный тест MBI CYP3A4 является испытанием по изучению усиления ингибирования CYP3A4 соединения по метаболической реакции, и тест проводили, используя фермент CYP3A4, экспрессированный в Escherichia coli, и используя в качестве показателя реакцию, в которой 7-бензилокситрифторметилкумарин (7-BFC) дебензилируют ферментом CYP3A4 с получением метаболита, 7-гидрокситрифторметилкумарина (HFC), испускающего флуоресцентный свет.

[0229]

Условия реакции были следующими: субстрат, 5,6 мкмоль/л 7-BFC; время предварительной реакции 0 или 30 минут; время реакции 15 минут; температура реакции, 25°С (комнатная температура); содержание CYP3A4 (фермент, экспрессированный в Escherichia coli), при предварительной реакции 62,5 пмоль/мл, при реакции 6,25 пмоль/мл (при 10-кратном разведении); концентрация тестируемого лекарственного средства, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкмоль/л (шесть точек).

[0230]

Фермент в буфере K-Pi (рН 7,4) и раствор испытуемого лекарственного средства в виде раствора для предварительной реакции добавляли в 96-луночный планшет в составе для предварительной реакции, часть которого переносили в другой 96-луночный планшет так, чтобы он был разведен 1/10 субстратом и буфером K-Pi, добавляли NADPH в качестве кофермента для инициирования реакции в качестве показателя (без предварительной реакции) и через определенное время протекания реакции добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Трис (трисидроксиаминометан)=4/1 для прекращения реакции. Кроме того, NADPH добавляли в оставшийся раствор для предварительной реакции для инициирования предварительной реакции (для предварительной реакции) и после заранее определенного времени предварительной реакции часть переносили на другой планшет так, что он был разбавлен 1/10 субстратом и буфером K-Pi для инициирования реакции в качестве показателя. По истечении заранее определенного времени реакции добавляли ацетонитрил/0,5 моль/л Трис (трисгидроксиаминометан)=4/1 для остановки реакции. Для планшета, в котором проводили каждую показательную реакцию, значение флуоресценции 7-HFC, который является метаболитом, измеряли с помощью флуоресцентного планшет-ридера. (Ex=420 нм, Em=535 нм).

[0231]

В качестве контроля (100%) принимали добавление только ДМСО, растворителя, в котором растворяли лекарственное средство в реакционной системе, а оставшуюся активность (%) рассчитывали при каждой концентрации тестируемого лекарственного средства, добавляемого в виде раствора, и IC₅₀ вычисляли с помощью обратной вероятности с помощью логистической модели с использованием концентрации и скорости ингибирования. Когда разница между значениями IC₅₀ составляла 5 мкM или больше, то она была определена как (+), а когда разница составляла 3 мкM или меньше, то была определена как (-).

[0232]

Тест на ингибирование CYP

Используя коммерчески доступные объединенные в пул микросомы печени человека и используя в качестве маркеров 7-этоксирезоруфин-O-деэтилирование (CYP1A2), толбутамид метилгидроксилирование (CYP2C9), мефенитоин 4'-гидроксилирование (CYP2C19), декстрометорфан О-деметилирование (CYP2D6) и терфанадин гидроксилирование (CYP3A4) в качестве типичных реакций метаболизма субстрата основных пяти ферментов CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), оценивали степень ингибирования каждого количества продуцируемого метаболита тестируемым соединением.

[0233]

Условия реакции были следующими: субстрат, 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфина (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенадина (CYP3A4); время реакции 15 минут; температура реакции 37°С; фермент, объединенные в пул микросомы печени человека 0,2 мг/мл; концентрация тестируемого лекарственного средства, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

[0234]

Каждые пять видов субстратов, микросомы печени человека или тестируемое лекарственное средство в 50 мМ буфере Hepes в качестве реакционного раствора добавляли к 96-луночному планшету в составе композиции, как описано выше, NADPH, в качестве кофермента для инициирования метаболических реакций в качестве маркеров и после инкубации при 37°С в течение 15 минут добавляли раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут определяли количество ресорфина (метаболит CYP1A2) в супернатанте после центрифугирования с помощью флуоресцентного многоканального счетчика и оценивали количество гидроксида толбутамида (метаболит CYP2C9), 4'-гидроксида мефенитоина (метаболит CYP2C19), декстрометорфана (метаболит CYP2D6) и терфенадинового спирта (метаболит CYP3A4) с помощью ЖХ/МС/МС.

[0235]

[0236]

Тест FAT

Каждые 20 мкл хранящейся при замораживании Salmonella typhimurium (штаммы TA98 и TA100) инокулировали в 10 мл жидкой питательной среды (2,5% Oxoid nutrient broth No.2), и культуры предварительно инкубировали при 37°C при встряхивании в течение 10 часов. 9 мл культуры TA98 центрифугировали (2000×g, 10 минут) для удаления среды, и бактерии суспендировали в 9 мл буфера Micro F (K₂HPO₄: 3,5 г/л, КН₂PO₄: 1 г/л, (NH₄)₂SO₄: 1 г/л, дигидрат тринатрийцитрата: 0,25 г/л, MgSO₄·7H₂O: 0,1 г/л), и суспензию добавляли в 110 мл среды для экспозиции (буфер Micro F, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, глюкоза: 8 мг/мл). К 120 мл среды для экспозиции добавляли 3,16 мл культуры TA100 для получения тестируемого бактериального раствора. 588 мкл тестируемого бактериального раствора (или смешанного раствора 498 мкл тестируемого бактериального раствора и 90 мкл смеси S9 в случае условий для метаболической активации) смешивали с 12 мкл каждого раствора ниже: Раствор ДМСО тестируемого вещества (восемь уровней доз от максимальной дозы 50 мг/мл при 2-кратном соотношении); ДМСО в качестве отрицательного контроля; 50 мкг/мл раствора 4-нитрохинолин-1-оксид ДМСО в качестве положительного контроля для штамма TA98 без условий для метаболической активации; 0,25 мкг/мл 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида в качестве положительного контроля для штамма TA100 без условий для метаболической активации; 40 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена ДМСО в качестве положительного контроля для штамма ТА98 в условиях для метаболической активации; или 20 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена ДМСО в качестве положительного контроля для штамма TA100 в условиях для метаболической активации. 12 мкл раствора и 588 мкл тестируемого бактериального раствора (смешанный раствор 498 мкл тестируемого бактериального раствора и 90 мк смеси S9 в условиях для метаболической активации) смешивали и инкубировали при 37°С при встряхивании в течение 90 минут. 460 мкл бактериального раствора, подверженного воздействию тестируемого вещества, смешивали с 2300 мкл индикаторной среды (буфер Micro F, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, Бром Крезол пурпурный: 37,5 мкг/мл), каждые 50 мкл распределяли в 48 лунок на дозу в планшетах с микролунками и подвергали стационарному культивированию при 37°С в течение 3 дней. Цвет лунки, содержащей бактерии, которые получили способность к пролиферации благодаря мутации в гене, кодирующем аминокислоту (гистидин) синтетазу, менялся от пурпурного до желтого вследствие изменения рН. Таким образом, подсчитывали количество желтых лунок в 48 лунках на дозу для оценки мутагенности по сравнению с отрицательной контрольной группой.

[0237]

Тест на растворимость

Растворимость соединения определяли в условиях, при которых добавляли 1% ДМСО. Получали 10 мМ раствора соединения, используя ДМСО, а затем 6 мкл раствора соединения добавляли к 594 мкл искусственного кишечного сока при pH 6,8 (в 250 мл 0,2 моль/л раствора дигидрофосфата калия добавляли 118 мл 0,2 моль/л раствора NaOH и воды с получением конечного объема 1000 мл). После выдерживания при 25°С в течение 16 часов смешанный раствор фильтровали с отсасыванием. Фильтрат разбавляли дважды смесью метанол/вода (1/1), а затем измеряли концентрацию в фильтрате с помощью ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС методом абсолютной калибровки.

[0238]

Тест на метаболическую стабильность

Используя коммерчески доступные объединенные в пулы микросомы печени человека тестируемое соединение подвергали взаимодействию в течение постоянного времени, оставшийся уровень вычисляли путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом оценивая степень метаболизма в печени.

[0239]

Реакцию осуществляли (окислительная реакция) при температуре 37°C в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Трис-HCl pH 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорид магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После осуществления реакции к 100 мкл смеси метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) добавляли 50 мкл реакционного раствора, и смесь перемешивали и центрифугировали при 3000 об. в мин в течение 15 минут. Определяли количественное содержание тестируемого соединения в супернатанте с помощью ЖХ/МС/МС, и вычисляли остающееся после протекания реакции количество тестируемого соединения, принимая количество соединения при времени реакции 0 минут за 100%. Реакцию гидролиза проводили в отсутствие NADPH, и реакцию глюкуронирования проводили в присутствии 5 мМ UDP-глюкуроновой кислоты вместо NADPH с последующими аналогичными операциями.

[0240]

Тест hERG

Для оценки риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме был изучен эффект на задержанное выпрямление K⁺ тока (I_Kr), который играет важную роль в процессе реполяризации желудочков, используя клетки НЕК293, экспрессирующие ген hERG, кодирующий калиевые каналы (ether-a-go-go) (hERG).

После того как клетку сохраняли при мембранном потенциале -80 мВ с помощью метода фиксации потенциала в цельной клетке, используя автоматизированную систему фиксации потенциала (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), I_Kr индуцировали импульсной стимуляцией деполяризации при +40 мВ в течение 2 секунд и, кроме того, регистрировали реполяризацию импульсной стимуляции при -50 мВ в течение 2 секунд. После того, как созданный ток стабилизировался, внеклеточный раствор (NaCl: 135 ммоль/л, KCl: 5,4 ммоль/л, NaH₂PO₄: 0,3 ммоль/л, CaCl₂·2H₂O: 1,8 ммоль/л, MgCl₂·6H₂O: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH=7,4), в котором растворяли тестируемое соединение в заданной концентрации, вводили в клетки в условиях комнатной температуры в течение 10 минут. Из записи I_Kr измеряли абсолютное значение на конце пикового тока на основе текущего значения при потенциале покоящейся мембраны, используя аналитическое программное обеспечение (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Кроме того, вычисляли % ингибирования относительно конца пикового тока перед нанесением тестируемого вещества и сравнивали с группой, где применялся наполнитель (0,1% раствор диметилсульфоксида) для оценки влияния тестируемого вещества на I_Kr.

[0241]

Тест на растворимость порошка

Соответствующие количества тестируемых веществ помещали в соответствующие контейнеры. В контейнеры добавляли 200 мкл жидкости JP-1 (хлорид натрия 2,0 г, соляная кислота 7,0 мл и вода до достижения 1000 мл), 200 мкл жидкости JP-2 (фосфатный буфер (pH 6,8) 500 мл и вода 500 мл) и 200 мкл 20 ммоль/л TCA (натрия таурохолат)/JP-2 (TCA 1,08 г и вода до достижения 100 мл). В случае, когда тестируемое соединение растворяли после добавления тестируемой жидкости, тогда добавляли основной объем порошка, если необходимо. Контейнеры герметизировали и встряхивали в течение 1 часа при 37°C. Смеси фильтровали и добавляли 100 мкл метанола к каждому фильтрату (100 мкл), так что фильтраты были дважды разведены. При необходимости коэффициент разбавления меняли. После подтверждения отсутствия пузырей и осадка контейнеры герметизировали и встряхивали. Количественную оценку проводили с помощью ВЭЖХ с методом абсолютной калибровки.

[0242]

Тест BA

Материалы и методы для исследования поглощения в ротовой полости

(1) животные: мыши или крысы

(2) условия для содержания животных: мыши и крысы имели свободный доступ к твердой пище и стерилизованной водопроводной воде из бутылок

(3) доза и составы группы: перорально или внутривенно в заранее определенной дозе; состав групп был таким, как показано ниже (доза зависит от соединения)

перорально: 1-30 мг/кг (n=2-3)

внутривенно: 0,5-10 мг/кг (n=2-3)

(4) получение дозированного состава: для перорального введения в виде раствора или суспензии; для внутривенного введения в солюбилизированном виде

(5) процедура дозирования: при исследовании с пероральным введением тестируемое вещество принудительно вводили в желудок крыс, используя зонд. При исследовании с внутривенным введением тестируемое вещество вводили крысам через хвостовую вену, используя шприц с иглой

(6) элементы оценки: кровь собирали в каждый момент времени, и определяли концентрации тестируемого вещества с помощью LC/МС/МС

(7) анализ данных: в отношении перехода концентрации в плазме, рассчитывали площадь под кривой «концентрация в плазме-время» (AUC)) с помощью программы WinNonlin®, соответственно. Биодоступность (BA) была рассчитана с использованием значений AUC группы с пероральным введением и группы с внутривенным введением.

[0243]

Примеры препаратов показаны далее.

Пример препарата 1: Таблетки

Соединение по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция смешивают. Смесь измельчают, гранулируют и сушат, получая гранулы подходящего размера. Затем к гранулам добавляют стеарат кальция, и смесь прессуют и формуют с получением таблеток.

[0244]

Пример препарата 2: Капсулы

Соединение по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция равномерно смешивают, получая порошкообразные лекарственные средства в виде порошков или мелких гранул. Порошковые лекарственные средства заполняют в контейнеры для капсул, чтобы получить капсулы.

[0245]

Пример препарата 3: Гранулы

Соединение по настоящему изобретению, лактозу и стеарат кальция равномерно смешивают, и смесь прессуют и формуют. Затем ее измельчают, гранулируют и просеивают, получая подходящие размеры гранул.

[0246]

Пример препарата 4: Перорально распадающиеся таблетки

Соединение по настоящему изобретению и кристаллическую целлюлозу смешивают и гранулируют, затем таблетируют с получением перорально распадающихся таблеток.

[0247]

Пример препарата 5: Сухие сиропы

Соединение по настоящему изобретению и лактозу смешивают, измельчают, гранулируют и просеивают, получая сухие сиропы подходящих размеров.

[0248]

Пример препарата 6: Инъекции

Соединение по настоящему изобретению и фосфатный буфер смешивают с получением инъекционного препарата.

[0249]

Пример препарата 7: Инфузии

Соединение по настоящему изобретению и фосфатный буфер смешивают для получения препарата для инфузии.

[0250]

Пример препарата 8: Ингаляции

Соединение по настоящему изобретению и лактозу смешивают и тонко измельчают с получением препаратов для ингаляции.

[0251]

Пример препарата 9: Мази

Соединение по настоящему изобретению и вазелин смешивают с получением мазей.

[0252]

Пример рецептуры 10: Пластыри

Соединение по настоящему изобретению и основу, такую как лейкопластырь или тому подобное, смешивают с получением пластырей.

[Промышленная применимость]

[0253]

Как видно из приведенных выше примеров исследований, соединения по настоящему изобретению проявляют активирующее AMPK действие. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются очень полезными в качестве терапевтического средства для лечения диабета типа I, диабета типа II, гипергликемии, метаболического синдрома, ожирения, гиперхолестеринемии и гипертензии.

Источник поступления информации: Роспатент

Правообладатели

Показаны записи 1-4 из 4.

25.08.2017

№217.015.c75f

Устройство контроля батареи, система аккумулирования электроэнергии и система управления

Изобретение относится к контролю батареи. Сущность: устройство контроля батареи содержит получатель информации об электрическом токе, вытекающем из батареи или втекающем в батарею, расположенную внутри контейнера, имеющего впуск воздуха и выпуск воздуха; вычислитель количества выделившегося...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002618773

Дата охранного документа: 11.05.2017

Показать авторов и правообладателей

20.01.2018

№218.016.1721

Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где группа, представленная формулой: является группой, представленной формулой:

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002635662

Дата охранного документа: 15.11.2017

Показать авторов и правообладателей

29.04.2019

№219.017.4368

Новые производные пиперидина

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R и R, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): где R представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002417985

Дата охранного документа: 10.05.2011

Показать авторов и правообладателей

12.10.2019

№219.017.d50b

Производные бензимидазола или имидазопиридина, полезные для лечения или профилактики болезней, ассоциированных с асс2

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным бензимидазола, структуры которых указаны ниже. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного производного бензимидазола и его применению. Технический результат: получены новые...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002702637

Дата охранного документа: 09.10.2019

Показать авторов и правообладателей