ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ОМЕГА-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Несмотря на довольно большую номенклатуру противогистаминных препаратов, применяющихся в медицинской практике в качестве антиаллергических средств, поиск новых блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов остается актуальной задачей в связи с тем, что большинство существующих препаратов этого класса не лишены недостатков, таких как: кратковременность действия, наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и др. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, «Новая волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297). В этой связи особый интерес представляет поиск оригинальных противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств с новой химической структурой и, в частности, в ряду производных ксантина, среди которых имеется ряд высокоактивных природных соединений (теофиллин, теобромин, кофеин), обладающие ценными фармакотерапевтическими свойствами.

Целью изобретения является расширение номенклатуры противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств.

Указанная цель достигается синтезом и оценкой биологической активности оригинальных химических соединений, в основе которых лежит структура ксантина, в частности производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, а также их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, общих формул I и II:

где R=Н, Me, CH₂Ph; R¹=Me, н - С₄Н₉; n=0-3

X=Н, ОН, ОСОСН₂СН₂СООН; Y=Y¹=Н, Cl, F;

при условии, что R и R¹ одновременно не означают Me

которые обладают противогистаминной и антиаллергической активностью и могут быть использованы в медицине для изготовления на их основе новых высокоактивных и малотоксичных антиаллергических лекарственных средств.

Заявляемые соединения синтезируют следующими методами:

Метод А.

Производные ксантина общих формул III и IV, где R=H, Me, CH₂Ph; R¹=Me, н -С₄Н₉;

которые получают по классическому методу Траубе (К.В.Вацуро, Г.Л.Мищенко, Именные реакции в органической химии, Москва, Из-во «Химия», 1976, с.400; П.М.Кочергин и сотр., ХГС, 1995 г., №9, с.388), алкилируют в виде соли со щелочным металлом (Na, К) α,ω-дибромалканами общей формулы V:

Br(CH₂)_nBr (V, где n=2-5).

Образующиеся ω-бромалкилксантины общих формул VI и VII, где R=H, Me, CH₂Ph; R¹=СН₃, н-С₄Н₉; n=2-5,

обрабатывают в присутствии иодистого калия замещенными бензгидрилпиперазинами общей формулы VIII:

где Y и Y¹=H, Cl, F.

при этом получают заявляемые соединения I и II, где Х=Н (таблица 1).

Метод Б.

Согласно этому методу производные ксантина III и IV, где R=H, Me, CH₂Ph; R¹=Me, н-С₄Н₉; обрабатывают эпихлоргидрином. При этом в зависимости от условий реакции (безводная или водная среда) образуются замещенные 1- или 7-(2,3-эпоксипропил)ксантины (IX и X, где ) или 1- и 7- (3-хлор-2-оксипропил)-ксантины (IX и X, где Z=-СН(ОН)-СН₂Cl)

(H.J.Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J.Med. Chem., 1985, 28, №5, 652).

При взаимодействии IX и Х с бензгидрилпиперазином и его производными получают заявляемые соединения I и II, где Х=ОН; n=1 (Таблица 1).

Биологическая активность производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II)

Исследование антигистаминной активности заявляемых соединений проводили по известным методикам (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.489) на изолированной подвздошной кишке морских свинок (подавление спазмогенного эффекта гистамина) и на наркотизированных морских свинках (антагонизм в отношении бронхоконстрикторного эффекта гистамина). В опытах на целых животных вещества вводили внутривенно (за 5 минут до введения гистамина) и внутрь (за 2 часа до начала исследования).

При оценке длительности противогистаминного действия соединения вводили внутрь за 24-72 часа до начала исследования.

Наиболее активное соединение IIж (где R=H; R¹=СН₃; n=2; X=H; Y=Y¹=H) изучено также на бодрствующих морских свинках с использованием модели зуда, вызываемого инстилляцией в глаз животного раствора гистамина (противогистаминное действие), а также у крыс на модели пассивной кожной анафилаксии (противоаллергический эффект); (Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2005 г., с.511)

Заявляемые соединения I и II изучали в сравнении с близкими по фармакологическому действию и широко использующимися в медицинской практике препаратами: цетиризином, лоратадином и азеластином (Машковский М.Д., Лекарственные средства, «Новая Волна», 2005 г., 15 издание, с.285-297)

Результаты исследования противогистаминной активности и токсичности заявляемых соединений I и II представлены в таблице 2.

Как следует из представленных данных, большинство заявляемых соединений в условиях in vitro и in vivo по противогистаминной активности (показатели ИК₅₀ и ЭД₅₀ соответственно) не уступают цетиризину и лоратадину, но менее активны в сравнении с азеластином. Исключением является соединение IIж, которое на изолированной кишке морских свинок существенно превосходит по активности цетиризин и лоратадин, хотя несколько уступает азеластину. Вместе с тем, в условиях in vivo при внутривенном введении соединение IIж активнее всех указанных выше препаратов сравнения; при введении внутрь (за 2 часа до начала исследования) соединение IIж по силе действия превосходит цетиризин и лоратадин и сходно с азеластином.

Следует подчеркнуть, что по длительности противогистаминного действия соединение IIж превосходит все препараты сравнения, включая азеластин. Так, на модели гистаминового бронхоспазма, соединение IIж, цетиризин, лоратадин и азеластин после введения внутрь в дозе 3 мг/кг обеспечивают эффективную блокаду H₁-гистаминовых рецепторов бронхов в течение 72, 48, 18 и 48 часов соответственно. На модели зуда, вызываемого гистамином, защитный эффект соединения IIж в дозе 3 мг/кг внутрь сохраняется на стабильном уровне в течение 2 суток и уменьшается лишь через 72 часа, тогда как аналогичный эффект цетиризина и азеластина в такой же дозе уже через 48 часов существенно уменьшается, а через 72 часа полностью исчезает. На модели пассивной кожной анафилаксии соединение IIж и цетиризин в дозах 1 и 3 мг/кг соответственно оказывают умеренное и сходное антиаллергическое действие.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что соединение IIж менее токсично, чем азеластин и цетиризин. Соединение IIж термически устойчиво, легко растворимо в воде и в отличие от лоратадина может быть использовано для приготовления как твердых лекарственных форм, так и глазных капель.

Полученные результаты позволяют заключить, что найденный и изученный нами ряд производных 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов (I и II), среди которых обнаружены вещества, обладающие высокой антигистаминной и антиаллергической активностью, открывает новые перспективы в лечении аллергических заболеваний (Таблица 2).

Пример 1.

Получение 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина (VIк, R=CH₂Ph; R¹=СН₃, n=4).

К 60 мл абс. СН₃ОН, содержащего 2,79 г (0,0517 моль) метилата натрия, прибавляют 10,0 г (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантина (III. R=СН₂Ph, R¹=СН₃).

Суспензию кипятят при перемешивании 30 минут; реакционную массу упаривают досуха; в конце процесса остатки метанола удаляют с отгонкой толуола, получают 10,86 г 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина.

К раствору 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дибромбутана в 100 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 10,86 г (0,039 моль) 1-натриевой соли 3-метил-7-бензилксантина и кипятят (-150°) при пермешивании 3,5 часа. Массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и бензол, перемешивают, бензольный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой окиси алюминия. Фильтрат упаривают до объема ~30 мл и прибавляют равное количество гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 12,16 г (79,6%), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантина, т.пл. 90-92° (из метанола), М^+. 91.

Пример 2.

Получение 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VIIк, R=H, R¹=СН₃, n=4).

К раствору 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10,0 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина. Суспензию кипятят при перемешивании 28 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 (61%) технического 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, R=H, R¹=СН₃, n=4), после двукратной очистки технического образца кристаллизацией из смеси бензола и метанола, а затем диметисульфоксида, т.пл. 218-220°, М^+. 301.

Аналогично синтезируют другие VI и VII (см. таблицу 3).

Пример 3.

Получение 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина (IX, где , R=R¹=СН₃). Суспензию 3 г (0,148 моль) натриевой соли 3,7-диметилксантина (III, 1-Na соль; R=R¹=СН₃) и 20 мл эпихлоргидрина нагревают при перемешивании при 65-70° в течение 20 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученный раствор IX в хлористом метилене упаривают, маслообразный остаток растирают в абсолютном эфире, получают 2,7 (77%) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, т.пл. 115-119°, M^+. 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, т.пл. 116-117°).

Аналогично из Na-соли 3-метил-7-бензилксантина (III, 1-Na-соль, R=CH₂Ph; R¹=СН₃) синтезируют 1-(2,3-эпоксипропил)-3-метил-7-бензилксантин (IX, где , R=CH₂Ph; R¹=СН₃), выход 80%, т.пл. 90-95°, М^+. 312.

Пример 4.

Получение 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R¹=СН₃, Х=Н, n=2, Y=Y¹=H).

Смесь 2,0 г (0,006 моль) 90%-ного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=H, R¹=Me, n=4), 1,5 г (0,006 моль) бензгидрилпиперазина VIII (где Y=Y¹=H) и 0,05 г йодистого калия в 40 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 30 часов. Реакционную массу упаривают, к остатку добавляют 25 мл 5%-ной соляной кислоты;

нерастворившийся осадок отфильтровывают, а раствор экстрагируют хлороформом. Полученный после экстракции солянокислый раствор подщелачивают до рН 8 твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. К высушенному хлороформному раствору прибавляют до рН~2 насыщенный раствор хлористого водорода в метаноле, массу упаривают и остаток кристаллизуют из этанола с добавлением воды, получают 1,95 г (56,7%) 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=H, R¹=СН₃, Х=Н, n=2, Y=Y¹=H), т.пл. 216-217°.

Найдено %: С56,47; Н6,75; N 14,63; Н20 4,70.

C₂₇H₃₂N₆O₂⋅2 HCl⋅1,5Н₂0

Вычислено %: С56,47; Н 6,50; N 14,63; Н₂O 4,93.

Сукцинат 3-метил-7-[4-бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина, т.пл. 187,5-189°. Найдено%: С 62,95; Н 7,06; N 14,28; C₃₁H₃₈N₆O₆;

Вычислено %: 63,04; Н 6,48; N 14,23.

В аналогичных условиях из 3-бутал-7-(4-бромбутил)ксантина (VII, где R=Н R¹=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y¹=H) синтезируют 3-бутил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина дигидрохлорид (II, где R=H, R¹=н-C₄H₉, Х=Н, n=2, Y=Y¹=H), выход 49,4%, т.пл. 240-242°; M^+. 514.

Найдено %: С61,07; Н 6,98; N14,21.

C₃₀H₃₈N₆O₂⋅2 HCl

Вычислено %: 61,32; Н 6,86; N14,30.

Пример 5.

Получение 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида (I, где R=H, R¹=СН₃, Х=Н, n=2, Y=Y¹=H) из 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=бензил, R¹=Me).

Раствор 2,1 г (0,005 моль) 95%-ного 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантина в 50 мл метанола и 0,21 г 20%-ной гидроокиси палладия на угле гидрируют при 40° до прекращения поглощения водорода (~1,5 часа). Катализатор отфильтровывают, промывают горячим метанолом, фильтрат упаривают, получают 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантина (VI, где R=H, R¹=Me, n=4).

Смесь 1,35 г последнего, 1,13 г (0,045 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y¹=H), 0,036 (0,00022 моль) иодистого калия и 30 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 15 час. Реакционную массу упаривают, остаток растворяют в 25 мл 5%-ной соляной кислоты, раствор промывают хлороформом и солянокислый раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия до рН~8. Полученную массу экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом магния. Хлороформный раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола, к раствору добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. После охлаждения (5-7°, 16 час) осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-изопропанол, получают 1, 38 г (50,7%) 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина дигидрохлорида, т.пл. 198-198°.

Найдено %: С59,41; Н6,54; N15,06.

C₂₇H₃₂N₆O₂⋅2 HCl

Вычислено %: C59,45; H6,28; N15,40.

Аналогично из 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантина (VI, где R=СН₂Ph; R¹=н-Bu; n=4) и бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y¹=H) получают 1-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]-3-бутилксантин дигидрохлорид (I, где R=H, R¹=н-Bu, X=H, n=2, Y=Y¹=H), выход 42,2%, т.пл. 215-217°; М^+. 514.

Найдено %: С60,29; Н7,44; N13,93; Н₂O 2,55.

C₃₀H₃₈N₆O₂⋅2HCl⋅0,75 H₂O

Вычислено %: С59,94; Н7,04; N13,98; Н₂O 2,25.

Пример 6.

Получение 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина дигидрохлорида (II, где R=R¹=СН₃, n=1, Х=ОН, Y=Y¹=H).

Смесь 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропил)ксантина (X, где Z=-CH(OH)-CH₂Cl) (см. H.J.Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгидрилпиперазина (VIII, где Y=Y¹=H), 1,38 г. поташа, 0,08 г (0,00005 моль) иодистого калия и 50 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 20 часов. Массу упаривают, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат сульфатом магния. После отгонки хлороформа, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 2, 61 г. основания II (где R=R¹=СН₃; n=1, Х=ОН, Y=Y¹=H), которое растворяют в 70 мл изопропанола. К полученному раствору добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН ~2, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,34 (66%) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантинадигидрохлорида, т.пл. 224-226°.

Найдено %: С57,32; Н6,10; N14,86.

С₂₇Н₃₂N₆О₃⋅2 HCl

Вычислено %: С57,75; Н6,10; N14,97.

Пример 7.

Получение 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R^l=CH₃; n=1; Х=ОСОСН₂СН₂СООН; Y=Y¹=H).

Смесь 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина (II, где R=R¹=СН₃; n=1; Х=ОН; Y=Y¹=H), 0,5 г (0,005 моль) ангидрида янтарной кислоты и 20 мл дихлорэтана кипятят 4 часа и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из абсолютного этанола, получают 2,04 г (86,7%) 1,3-диметил-7-[2-карбоксиэтилкарбонилокси)-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]ксантина, т.пл. 183-185°.

Найдено %: С63,28; Н6,53; N14,32.

C₃₁H₃₆N₆O₂.

Вычислено %: С63,25; Н6,16; N14,28.

Пример 8

Получение 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин дигидрохлорида I (где R=R¹=СН₃; n=1; X=OH; Y=Y¹=H).

Смесь 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-эпоксипропил)-3,7-диметилксантина, 1,26 г (0,0044 моль) бензгидрилпиперазина и 30 мл изопропанола кипятят при перемешивании 30 часов. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 1,96 г (95%) 1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантина:

- основание, т.пл. 120-122°, М^+. 488;

- дигидрохлорид, т.пл. 196-198°; М^+. 488.

Аналогично синтезируют:

- 1-[2-окси-3-(4¹-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3,7-диметилксантин (I, где R=R^l=CH₃; n=1; Х=ОН; Y=Cl; Y¹=H):

- основание, выход 67%, т.пл. 152-155°;

- дигидрохлорид, т.пл. 192-194°.

1-[2-окси-3-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)-пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=CH₂Ph, R¹=Me; n=1; X=OH; Y=Y¹=H), выход 50%, т.пл. 98-100°.

1-[2-окси-3-(4¹-хлорбензгидрил-4-пиперазинил-1)пропил]-3-метил-7-бензилксантин (I, где R=СН₂Ph, R¹=Ме; n=1; X=OH; Y=Cl; Y¹=H), выход 50%, т.пл. 170-172°.