20.08.2019
219.017.c1a2

Композиции для профилактики или лечения аллергий у младенцев, рожденных или вскармливаемых матерями несекреторного типа, путем обеспечения фукозилированными олигосахаридами, в частности среди младенцев, подверженных риску или рожденных с помощью кесарева сечения

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002697650
Дата охранного документа
16.08.2019
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение относится к профилактике аллергий у младенцев. Предложена композиции, содержащая 2'-фукозиллактозу (2FL) в качестве единственного олигосахарида, для профилактики аллергий и/или лечения аллергий и/или снижения частоты возникновения или риска развития аллергий у младенца или ребенка младшего возраста, рожденного матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов) или вскармливаемого материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов). Предусмотрено применение указанной композиции в детской смеси, обогатителе молока или в детском питании. Технический результат состоит в снижении частоты возникновения или риска развития аллергий у младенца или ребенка младшего возраста секреторного типа. 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям для применения в профилактике и/или лечении аллергий в подгруппах младенцев, имеющих высокий риск развития аллергий.

Предпосылки создания изобретения

В подгруппах младенцев с высоким риском развития аллергий изучались различные способы их профилактики и/или лечения, такие как применение пробиотиков или применение олигосахаридов, и в особенности олигосахаридов человеческого грудного молока. Олигосахариды грудного молока (ОГМ) являются в совокупности третьим по величине компонентом (по содержанию в сухом веществе) в грудном молоке после лактозы и жира. ОГМ обычно состоят из лактозы на восстанавливающем конце с углеводным ядром, которое часто содержит фукозу или сиаловую кислоту на невосстанавливающем конце. Из грудного молока было выделено и охарактеризовано около ста олигосахаридов молока, однако они представляют собой лишь очень малую часть от общего числа, которое предстоит охарактеризовать. Материнское молоко рекомендовано всем младенцам. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неблагоприятным по медицинским показаниям, или мать отказывается от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Также были разработаны обогатители для обогащения материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами.

Следовательно, для различных целей было разработано несколько композиций с использованием ингредиентов ОГМ, таких как фукозилированные олигосахариды, лакто-N-тетраоза, лакто-N-неотетраоза или сиалилированные олигосахариды.

Например, в патенте WO 2005055944 медицинского центра детской больницы описана фармацевтическая композиция, содержащая молекулу, содержащую фукозную группу, соединенную с галактозной группой альфа-2 связью, альфа-3 связью или альфа-4 связью, и фармацевтически приемлемый носитель. Описаны различные молекулы, такие как 2'-фукозиллактоза. Эта заявка носит достаточно общий характер, поскольку описывает предотвращение или лечение нескольких инфекций, включая респираторные или кишечные инфекции, в большой целевой группе пациентов (младенцы, дети или взрослые).

В последующих документах особое внимание уделяется различным соединениям ОГМ с пробиотическим штаммом или с другими специфическими компонентами.

Например, патент WO 2009/077352 компании Nestec SA относится к композиции, подходящей для профилактики оппортунистических инфекций и содержащей особое синергетическое сочетание пробиотика Bifidobacterium и фукозилированного олигосахарида. В числе оппортунистических инфекций, которые можно предотвращать, приводятся инфекции дыхательных путей. Настоящее изобретение в первую очередь направлено на субъектов с ослабленным иммунитетом, таких как недоношенные и новорожденные дети, дети старшего возраста или даже взрослые с не полностью эффективной иммунной системой вследствие имеющегося патологического состояния или заболевания (например, ВИЧ) или вследствие терапии по поводу имеющегося патологического состояния (например, болезни Крона или ревматоидного артрита, или химиотерапии для лечения рака).

Патент WO 2009/112361 компании Nestec SA относится к другой композиции, подходящей для профилактики оппортунистических инфекций и содержащей особое синергетическое сочетание N-ацетиллактозамина и/или олигосахарида, содержащего N-ацетиллактозамин, с пробиотическими бактериями рода Lactobacillus. В качестве примера приводятся несколько патологических состояний, таких как вызванные патогенными микроорганизмами инфекции верхних дыхательных путей.

Патент WO 2012/092154 компании Abbott относится к способам применения ОГМ для улучшения состояния дыхательных путей у младенцев, детей раннего возраста и детей других возрастов. Однако в этой заявке представлен обширный перечень ОГМ, а также несколько комбинаций различных ОГМ. В ней заявлено, что композиция демонстрирует эффективность, когда ОГМ присутствуют вместе с каротиноидом.

В патенте WO 2012076321 компании Nestec SA описываются специфические олигосахариды для лечения кожных заболеваний в общих популяциях.

Патент WO 2011/136648 компании Nutricia сосредоточен на применении композиции, содержащей ОГМ, такие как 2-фукозилированные олигосахариды, для получения питательной композиции для кормления младенца, причем указанный младенец имеет группу крови по системе Льюиса Le(a-/b+) или Le(a-/b-) и/или группу крови по системе Льюиса Le(x-/y+) или Le(x-/y-). Однако эта заявка не относится к профилактике и/или лечению аллергий.

Следовательно, ни одна из предыдущих работ не сосредоточена на благоприятных для здоровья эффектах, относящихся к аллергии у субъектов, подверженных высокому риску. Эти подверженные высокому риску субъекты представляют собой подгруппу субъектов, вызывающих большую обеспокоенность, которым требуется более тщательный уход, чем другим младенцам, поскольку они будут более склонны к развитию таких заболеваний и связанных с ними осложнений.

Следовательно, существует необходимость в разработке эффективной специфической композиции для этих подверженных риску младенцев или детей младшего возраста, которая позволит предотвращать, снижать выраженность и/или лечить аллергии.

Существует необходимость создать специфические способы обеспечения такого благоприятного для здоровья противоаллергического эффекта, более конкретно у субъектов, подверженных высокому риску. Существует дополнительная необходимость обеспечить такую пользу для здоровья способом, который особенно подходит для молодых субъектов, таких как младенцы или дети младшего возраста, при этом способ не должен включать в себя классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку эти младенцы или дети младшего возраста особенно уязвимы. Существует необходимость обеспечить такую пользу для здоровья субъектов, подверженных риску, способом, который не вызывает побочных эффектов, и/или способом, который легко осуществить и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Существует необходимость обеспечить такую пользу способом, который позволит сохранить разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

В целом существует необходимость обеспечить наиболее подходящие положительные эффекты для здоровья конкретных требующих этого субпопуляций без неоправданного воздействия на широкие и большие популяции.

Изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения смогли выявить младенцев, имеющих более высокие риски проявлений аллергии. К таким младенцам относятся младенцы, рожденные матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или вскармливаемые материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов). Более конкретно риску подвержены младенцы, имеющие дополнительные факторы риска: младенцы с аллергией в семейном анамнезе; младенцы, рожденные с помощью кесарева сечения; и/или младенцы, имеющие родных братьев (сестер).

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композицию, содержащую по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, можно преимущественно использовать для обеспечения противоаллергического эффекта у указанных младенцев или детей младшего возраста, подверженных риску.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, для применения с целью предотвращения, снижения выраженности и/или лечения аллергий в конкретных субпопуляциях младенцев или детей младшего возраста.

Фигуры

На Фиг. 1 показана частота возникновения аллергических заболеваний в возрасте 2 года и 5 лет в популяции детей, рожденных через естественные родовые пути или с помощью кесарева сечения и потреблявших в первые месяцы жизни материнское молоко от матерей секреторного или несекреторного типа.

На графике представлен процент младенцев, у которых аллергическое заболевание развилось в возрасте до 2 лет (с левой стороны) и до 5 лет (с правой стороны), с разделением на детей, рожденных через естественные родовые пути, и детей, рожденных с помощью кесарева сечения (ось х), и в зависимости от потребления в первые месяцы жизни либо молока матери секреторного типа, либо молока матери несекреторного типа.

На Фиг. 2 показана частота возникновения экземы и атопического заболевания в возрасте 2 года и 5 лет в популяции детей, рожденных через естественные родовые пути или с помощью кесарева сечения и потреблявших в первые месяцы жизни материнское молоко от матерей секреторного или несекреторного типа.

На графике представлен процент младенцев, у которых экзема или атоническое заболевание развилось в возрасте до 2 лет, с разделением на детей, рожденных через естественные родовые пути, и детей, рожденных с помощью кесарева сечения, и в зависимости от потребления в первые месяцы жизни либо молока матери секреторного типа (sec+), либо молока матери несекреторного типа (sec-).

На Фиг. 3 показана взаимосвязь между количеством 2'-фукозиллактозы (2FL), присутствующим в материнском молоке, потребляемом в первые месяцы жизни младенцев, и возникновением (да/нет) экземы (слева) или атопического заболевания (справа) в течение первых 2 лет жизни.

На графике представлены количества 2FL в молоке, потребляемом младенцами на раннем этапе, у которых развилась (да) или не развилась (нет) экзема и у которых развилось (да) или не развилось (нет) атопическое заболевание в возрасте до 2 лет. Показаны среднее и СКО со статистической значимостью.

На Фиг. 4 показана взаимосвязь между соотношением лакто-N-тетраозы/лакто-N-неотетраозы (LNT/LNnT), присутствуюпщм в материнском молоке, потребляемом в первые месяцы жизни младенцев, и возникновением (да/нет) экземы (слева) или атопического заболевания (справа) в течение первых 2 лет жизни.

На графике представлены соотношения LNT/LNnT в молоке, потребляемом младенцами на раннем этапе, у которых развилась (да) или не развилась (нет) экзема и у которых развилось (да) или не развилось (нет) атопическое заболевание в возрасте до 2 лет. Показаны среднее и СКО со статистической значимостью.

Подробное описание изобретения Определения

Для целей настоящего документа следующие термины имеют приведенные ниже определения.

Термин «младенец» означает ребенка в возрасте до 12 месяцев.

Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до трех лет (также называется ребенком раннего возраста).

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный с помощью кесарева сечения» означает, что ребенок был рожден с помощью кесарева сечения. Это означает, что ребенок не был рожден через естественные родовые пути.

«Недоношенный» или «преждевременно родившийся» относится к младенцу или ребенку младшего возраста, который родился не в срок. По существу, этот термин относится к младенцу, рожденному до 36-й недели беременности.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Указанная питательная композиция обычно предназначена для энтерального, перорального, парентерального или внутривенного применения и обычно включает источник липидов или жиров и источник белков.

Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, для которой вероятность того, что она вызовет аллергические реакции, является малой.

Выражение «искусственная смесь» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которая может быть химически идентична смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих.

Выражение «детская смесь» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами в течение первых четырех - шести месяцев жизни и сам по себе удовлетворяющий потребности в питании этой категории лиц (статья 1.2 Директивы Европейской комиссии 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. о начальных детских смесях и смесях для прикармливаемых детей).

Выражение «начальная детская смесь» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами в течение первых четырех месяцев жизни.

Выражение «смесь для прикармливаемых детей» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами старше четырех месяцев и составляющий основной жидкий компонент в рационе с постепенно увеличиваемым разнообразием этой категории лиц.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами в течение первых лет жизни.

Термин «обогатитель» относится к жидким или сухим питательным композициям, подходящим для смешивания с грудным молоком или детской смесью.

Термин «период отлучения от груди» означает период, в течение которого в рационе младенца материнское молоко замещают другой пищей.

Под «материнским молоком» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

В настоящем изобретении «младенец(-цы) или ребенок (дети) младшего возраста, подверженный(-ые) риску» представляет(-ют) собой субъектов, имеющих более высокий риск развития аллергий, чем обычно (т.е. чем риск в обычной популяции), в особенности более высокие риски развития кожных аллергических проявлений. Этот риск может проявляться высокой частотой возникновения эпизодов аллергии (например, аллергического ринита, кожной сыпи, атопического дерматита и т.д.) в течение первых 6 месяцев, 1 года, 2 лет или 5 лет жизни. Он также может включать долгосрочный риск развития таких аллергий, связанных с возникновением эпизодов аллергии в возрасте после 3, 5, 10, 15 или 20 лет.

В соответствии с изобретением младенец или ребенок младшего возраста, подверженный риску, - это субъект, соответствующий по меньшей мере одному из следующих критериев:

i) субъект, рожденный матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или вскармливаемый материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов);

ii) субъект, имеющий по меньшей мере одного (одну) родного(-ую) брата (сестру);

iii) субъект, рожденный с помощью кесарева сечения;

iv) субъект, имеющий аллергию в семейном анамнезе.

Настоящее изобретение более конкретно относится к младенцам, подверженным особому риску, потому что они отвечают критерию (i) и необязательно любым другим критериям риска, таким как (ii), (iii) и/или (iv).

Аллергия в семейном анамнезе

Считается, что у субъекта имеется аллергия в семейном анамнезе, когда по меньшей мере один из его/ее родителей страдает аллергией и/или испытывает повторяющиеся аллергические проявления. Следует понимать, что дети с наличием в семейном анамнезе аллергии сами по себе более склонны к переживанию аллергии или ее развитию.

Аллергии, экзема, атопический дерматит

Аллергии возникают в любом периоде жизни субъекта, однако особый интерес для настоящего изобретения представляют проявления аллергии, встречающиеся в течение первых 2 лет или первых 5 лет жизни субъекта. Тем не менее профилактика аллергий может быть долгосрочной, т.е. может представлять собой снижение частоты возникновения или предотвращение проявлений аллергии в любом возрасте на более поздних этапах жизни. В одном варианте осуществления композиция изобретения оказывает «противоаллергический» эффект в течение первых 2 лет жизни субъекта или в течение первых 5 лет жизни субъекта. В одном варианте осуществления «противоаллергический» эффект наблюдается долгосрочно, например, в течение первых 10, 15 или 20 лет жизни субъекта. Термин «противоаллергический» эффект может охватывать профилактику аллергий, лечение аллергий, снижение частоты возникновения или риска развития аллергий либо любую их комбинацию.

В целом «аллергии» могут вызывать определенные иммунные проявления, воспалительные проявления, респираторные проявления (например, бронхиальная астма, аллергический ринит) или кожные проявления, все из которых документально подтверждены в данной области.

Атопический дерматит является хроническим зудящим заболеванием кожи, которое часто встречается у детей, но может развиться в любом возрасте. Он также называется экземой или атонической экземой. В возрастной группе детей младшего возраста существует тесная связь между пищевой аллергией и атопическим дерматитом, и у детей с атопическим дерматитом часто подозревают пищевые аллергии.

Атопический дерматит обычно развивается у людей, имеющих склонность к атопии. Это означает, что у них может развиваться любое или все из трех тесно связанных состояний: атопический дерматит, астма и сенная лихорадка (аллергический ринит).

Явление атопического дерматита развивается следующим образом. В ответ на определенные триггеры на участках чувствительной кожи внезапно появляется сыпь. У разных людей эти триггеры различаются. В случае младенцев и детей младшего возраста перечень наиболее распространенных триггеров, с которыми нужно соблюдать осторожность, включает коровье молоко и другие возможные ингредиенты детской смеси, такие как пшеница или соя. При атопическом дерматите может формироваться порочный круг. Что-то раздражает кожу ребенка, вызывая покраснение и воспаление. Кожа зудит, ребенок ее расчесывает, и воспаление усиливается. Наружный защитный слой кожи нарушается, пораженный участок становится еще более чувствительным к раздражителям и легко высыхает. Фактор, который изначально вызвал эти эпизоды, продолжает воздействовать на младенца. Сыпь развивается дальше, и цикл закрепляется.

Причина развития атопического дерматита неизвестна. Вероятно, он обусловлен более чем одним состоянием. Существует много теорий относительно лежащих в его основе механизмов. В современных исследованиях изучается роль мутаций гена филаггрина, дефектов клеток кожи (кератиноцитов), иммунной системы, микроорганизмов (бактерий, вирусов и дрожжей) поверхности кожи и многих других факторов.

Все состояния кожи и кожные заболевания могут повлиять на общую популяцию либо на популяцию лиц, подверженных риску развития аллергий, либо на популяцию лиц с аллергией (то есть больных).

Такие состояния кожи и кожные заболевания, в частности атопический дерматит, имеют особое значение для новорожденных, младенцев или детей более старшего возраста, поскольку они имеют чувствительную кожу, которая претерпевает интенсивный рост и проходит фазы размножения, что делает ее еще более восприимчивой к кожным заболеваниям. Популяция младенцев без наличия аллергий в семейном анамнезе, у которых развивается аллергия, растет.

В патенте WO 20112076321 А1 (Norbert Sprenger/Nestec SA) описано применение определенных олигосахаридов для лечения кожных заболеваний и/или атопического дерматита в общей популяции.

«С дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов)»

Под выражением «с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов)» подразумевается, что у матери младенца фукозилированные олигосахариды (или по меньшей мере один из них), предпочтительно фукозилированные олигосахариды, содержащие 2'-фукозил-эпитоп (также называемые 2-фукозилированными олигосахаридами), наиболее предпочтительно 2FL, не экспрессируются или имеют низкие уровни экспрессии.

Такая экспрессия по существу распознается по отсутствию или наличию низких уровней указанных фукозилированных олигосахаридов в материнском молоке или материнском молозиве. Такая экспрессия альтернативно распознается с помощью генетического анализа или путем измерения уровней в других текучих средах организма.

В одном варианте осуществления описывается материнское молоко, в котором отсутствуют фукозилированные олигосахариды (или по меньшей мере один из них), и в особенности фукозилированные олигосахариды, содержащие 2'-фукозил-эпитоп (также называемые 2'-фукозилированными олигосахаридами), например 2FL, их содержание истощено или недостаточно. Молоко может не содержать (или почти не содержать) фукозилированных олигосахаридов или содержать низкое количество фукозилированных олигосахаридов, например количество, которое составляет менее чем 50% или менее чем 40%, или менее чем 35%, или менее чем 30%, или менее чем 25%, или менее чем 20%, или менее чем 15%, или менее чем 10%, или менее чем 5%, или менее чем 3%, или менее чем 2% среднего (или усредненного) количества, которое обычно присутствует в материнском грудном молоке.

В одном варианте осуществления в материнском молоке или материнском молоке, которым вскармливают младенца, содержание по меньшей мере одного фукозилированного олигосахарида, предпочтительно олигосахаридов, содержащих 2'-фукозил-эпитоп (также называемых 2'-фукозилированными олигосахаридами), более предпочтительно 2FL, полностью истощено. Содержание «полностью истощено» означает, что уровень олигосахарида не обнаруживается обычными аналитическими способами.

В одном варианте осуществления в материнском молоке или материнском молоке, которым вскармливают младенца, содержание по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) истощено в том смысле, что концентрация указанных фукозилированных олигосахаридов, предпочтительно

указанных олигосахаридов, содержащих 2'-фукозил-эпитоп, более предпочтительно указанный 2FL, составляет менее чем 3000 мг/л, менее чем 2000 мг/л, менее чем 1000 мг/л, менее чем 500 мг/л, менее чем 300 мг/л, менее чем 100 мг/л, менее чем 50 мг/л, менее чем 10 мг/л, 1 мг/л указанного олигосахарида, предпочтительно указанных олигосахаридов, содержащих 2'-фукозил-эпитоп, более предпочтительно указанного 2FL.

В одном варианте осуществления младенца или ребенка младшего возраста фактически вскармливают или частично вскармливают, или временно вскармливают материнским молоком или материнским молозивом.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, дополнительной к материнскому молоку или материнскому молозиву. В одном варианте осуществления композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев. Младенец или ребенок младшего возраста предпочтительно получает материнское молоко и/или материнское молозиво в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком.

В конкретных вариантах осуществления младенец или ребенок младшего возраста находится на грудном вскармливании материнским молоком от матери несекреторного типа. Хорошо известно, что генетические варианты специфических гликозилтрансфераз влияют на очень специфические пребиотические компоненты молока и гликановые структуры. Причина фенотипического различия между субпопуляциями секреторного и несекреторного типов проистекает из генетического полиморфизма, приводящего к экспрессии специфической функциональной альфа-1,2-фукозилтрансферазы (также называемой фукозилтрансферазой-2 или Fut2) в случае секреторного типа, тогда как у несекреторного типа эта функциональная альфа-1,2-фукозилтрансфераза не экспрессируется. Соответственно, мутации в этом гене приводят к секреции недостаточных количеств 2'-фукозилгликанов (олигосахаридов) в биологических текучих средах (например, молоке) лиц несекреторного типа. Секреторный (sec+ или sec+) и несекреторный (sec- или sec-) статус лица можно определить с использованием системы групп крови Льюиса, хорошо известной специалистам, а также объясненной в патенте WO 2011136648. В одном варианте осуществления настоящего изобретения мать имеет статус sec-.

В патенте WO 2011136648 A1 (Bernd Stahl, Nutricia NV) предложены основные сведения по применению конкретных олигосахаридов в детском питании, особенно для субъектов, охарактеризованных по их собственному типу крови по системе Льюиса или по типу крови матери. Однако в документе не описываются конкретные эффекты для здоровья.

Родной(-ая) брат (сестра). Родной(-ая) брат (сестра) может быть братом или сестрой, который(-ая) может быть младше или старше младенца. В некоторых вариантах осуществления младенец имеет по меньшей мере одного(-у) родного(-ую) брата (сестру), который(-ая) старше него, т.е. младенец имеет по меньшей мере одного(-у) родного(-ую) брата (сестру) при рождении. Это в первую очередь может быть ребенок (включая ребенка младшего возраста), который с большой вероятностью может принести в семейное окружение аллергены или может быть восприимчив к инфекциям (например, инфекциям верхних дыхательных путей (ВДП)), поскольку он/она вступает в тесный контакт со многими другими субъектами, например в школе или в детском саду.

Термин «ОГМ» относится к олигосахариду(-ам) грудного молока. Эти углеводы обладают высокой устойчивостью к ферментативному гидролизу, что указывает на то, что они могут проявлять основные функции, непосредственно не связанные с их калорийной ценностью. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними. Таким образом, это обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке - на данный момент было выявлено более 130 таких структур. Почти все они имеют фрагмент лактозы на своем восстанавливающем конце, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ может быть кислотным (например, олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту) или нейтральным (например, фукозилированный олигосахарид).

«Предшественник ОГМ» - это ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

«Сиалилированньш олигосахарид» - это олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, т.е. олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Вот несколько примеров: 3-SL (3'-сиалиллактоза) и 6-SL (6'-сиалиллактоза).

«Фукозилированный олигосахарид» - это олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Вот несколько примеров: 2-FL (2'-фукозиллактоза) (также сокращенно 2FL, 2'FL или 2'-FL), 3-FL (3-фукозиллактоза), дифукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что фукозил-эпитоп фукозилированных олигосахаридов может выступать в качестве «ловушки» на поверхности слизистой оболочки. Посредством конкурентного эффекта он может предотвращать и/или ограничивать действие патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекции (вирусного или бактериального происхождения), или секретируемых ими компонентов (например, токсинов), в первую очередь исключая их связывание с природными лигандами, и, следовательно, будет снижаться риск возникновения инфекций и, в частности, инфекций ВДП.

Выражения «фукозилированный олигосахарид, содержащий 2'-фукозил-эпитоп» и «2-фукозилированные олигосахариды» подразумевают фукозилированные олигосахариды с определенной гомологией структуры. Поскольку они содержат 2'-фукозил-эпитоп, следовательно, можно ожидать некоторую гомологию функции. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что 2'-фукозил-эпитоп этих фукозилированных олигосахаридов особо характерен для патогенных микроорганизмов (или секретируемых ими компонентов), вызывающих инфекции ВДП.

Выражение «N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы)» подразумевает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид(-ы), содержащий(-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. Подходящими примерами являются LNT (лакто-N-тетраоза) и LNnT (лакто-N-неотетраоза).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на хозяина, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, таких как бифидобактерии, в толстом кишечнике человека (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995; 125:1401-12).

Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или состояние организма-хозяина (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107-10). Микробные клетки, по существу, являются бактериями или дрожжами.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если иное не оговорено особо, все приводимые процентные соотношения даются в весовых процентах.

Далее изобретение будет описано более подробно. Следует отметить, что различные аспекты, характеристики, примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть совместимыми и/или комбинироваться друг с другом.

Кроме того, в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может включать существенные элементы и признаки изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или используемые по выбору ингредиенты, компоненты или признаки изобретения, описанные в настоящем документе, или иные в зависимости от потребностей, состоять или по существу состоять из них.

Следовательно, основной целью настоящего изобретения является композиция, содержащая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, для применения (или подходящая для применения) в профилактике, снижении выраженности и/или лечении аллергий у младенца или ребенка младшего возраста, рожденного матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), матерью со статусом sec-, или вскармливаемого молоком матери с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Предполагается, что такие субъекты не будут подвергаться воздействию фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в особенности 2-FL, и/или не будут получать необходимое их количество. Действительно, мать не сможет передать субъекту такое необходимое количество фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов). Предполагается, что подходящее количество необходимого(-ых) фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в частности 2FL, обеспечит защиту от аллергий.

В одном варианте осуществления субъект рожден матерью со статусом sec- (sec-), материнское молоко которой не содержит фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в особенности 2FL, или его (их) содержание истощено. В одном варианте осуществления субъекта вообще не вскармливают грудным молоком либо вскармливают молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) только в течение первой недели, первых 2, 4 недель, первых 2 или 4 месяцев. В этих случаях дополнение питания, даваемого субъекту, по меньшей мере одним фукозилированным(-ми) олигосахаридом(-ами), таким как 2FL, усилит защиту субъекта от аллергий или снизит риск развития аллергий.

В одном варианте осуществления младенца или ребенка младшего возраста вскармливают по меньшей мере первоначально (в течение первой недели или первых 2 недель, или первых 1, 2, 4 или 6 месяцев жизни) детской смесью с низким или пониженным содержанием фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в особенности 2FL.

В одном варианте осуществления питательная композиция изобретения является полной питательной композицией (удовлетворяющей все или большинство питательных потребностей субъекта). В другом варианте осуществления питательная композиция является добавкой или обогатителем, предназначенным, например, для дополнения грудного молока или дополнения детской смеси или смеси для прикармливаемых детей.

В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают субъекту (младенцу или ребенку младшего возраста) с рождения. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают субъекту после прекращения кормления грудным молоком, после достижения возраста одного месяца, 2, 3, 4, 6 месяцев. Вскармливание питательной композицией изобретения может длиться в течение 1, 2, 4 недель либо 1, 2, 4, 6 месяцев, либо 1 или 2 лет.

Следует понимать, что введение в рацион питательной композиции изобретения считается более эффективным в обеспечении благоприятного для здоровья эффекта в отношении аллергии, когда его начинают с рождения или вскоре после рождения и/или в течение периода по меньшей мере 4 или 6 недель. Действительно, предполагается, что такие введения могут тренировать иммунную систему для наиболее эффективного модулирования механизмов аллергических реакций в первые дни жизни.

В одном варианте осуществления субъект получает грудное молоко в течение начального периода, составляющего 1, 2 или 4 недели или 1, 2, 4 месяца, начиная сразу после рождения или через 1 неделю, 2 или 4 недели после рождения.

В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция содержит более чем 0,05 г/100 г, более чем 1 г, более чем 2, более чем 5 г, более чем 10 г по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(ов) или 2FL. В одном варианте осуществления композиция содержит от 0,05 до 10 г/100 г композиции, от 0,1 до 3 г, от 1 до 2 г по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(ов) или 2FL.

В некоторых вариантах осуществления младенца или ребенка младшего возраста вскармливают материнским молоком от матери несекреторного типа (мать со статусом sec-).

Младенец или ребенок младшего возраста может быть секреторного или несекреторного типа, что определяют с использованием системы групп крови Льюиса. В конкретном варианте осуществления младенец или ребенок младшего возраста относится к секреторному типу. Это означает, что у младенца или ребенка младшего возраста будут экспрессироваться некоторые поверхностные эпитопы (аналоги) по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), и в особенности по меньшей мере одного фукозилированного олигосахарида, содержащего 2'-фукозил-эпитоп (также называемого 2-фукозилированными олигосахаридами), такого как 2FL.

В конкретном варианте осуществления младенец или ребенок младшего возраста относится к секреторному типу, что определяют с использованием системы групп крови Льюиса, при этом он рожден матерью несекреторного типа (=sec-).

В конкретном варианте осуществления младенец или ребенок младшего возраста относится к несекреторному типу, что определяют с использованием системы групп крови Льюиса, при этом он рожден матерью несекреторного типа (=sec-).

Следует понимать, что эффекты композиции изобретения статистически более заметны при обеспечении у субъектов, которые особенно подвержены риску развития аллергий.

В одном варианте осуществления композиция предназначена для младенца или ребенка младшего возраста, рожденного с помощью кесарева сечения, или недоношенных младенцев. Действительно, такие младенцы или дети младшего возраста чаще имеют аллергию или склонны к ее развитию. Можно предположить, что незрелость их иммунной системы при рождении или отсутствие контакта с вагинальной микрофлорой влияет на развитие у них толерантности и на риск возникновения аллергии.

На Фиг. 1 фактически показано, что у детей, рожденных матерями со статусом sec- с помощью кесарева сечения, в возрасте 2 лет наблюдается более высокая частота возникновения аллергических заболеваний.

Аналогично на Фиг.2 показано, что у детей, рожденных матерями со статусом sec- с помощью кесарева сечения, наблюдается более высокая частота возникновения атонических заболеваний и экземы.

В одном варианте осуществления композиция изобретения предназначена для младенцев, имеющих родных братьев (сестер), в первую очередь когда у них имеются родные братья (сестры) при рождении. Эти младенцы действительно более склонны к развитию аллергий и подвергаются большему риску развития аллергий.

В одном варианте осуществления композиция предназначена для субъектов, имеющих аллергии или атопические заболевания в семейном анамнезе. Следовательно, они особенно подвержены риску развития аллергий и получат более выраженный положительный эффект от композиции изобретения.

В некоторых других вариантах осуществления у младенца сочетается множество рисков развития аллергии, например, рождение с помощью кесарева сечения и присутствие аллергии в семейном анамнезе либо рождение с помощью кесарева сечения и наличие по меньшей мере одного(-ой) родного(-ой) брата (сестры).

Композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько фукозилированных олигосахаридов. Фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выбран(-ы) из списка, содержащего 2'-фукозиллактозу (2-FL или 2FL), 3'-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу (например, лакто-N-фукопентаозу I, лакто-N-фукопентаозу II, лакто-N-фукопентаозу III, лакто-N-фукопентаозу V), лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу I, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу (например, фукозиллакто-N-неогексаозу I, фукозиллакто-N-неогексаозу II), дифукозиллакто-N-гексаозу I, дифукозиллакто-N-неогексаозу I, дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу II, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу, три-фуко-пара-лакто-N-гексаозу I и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления фукозилированный олигосахарид содержит 2'-фукозил-эпитоп. Он может быть, например, выбран из списка, содержащего 2'-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу, лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-гексаозу дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу и любую их комбинацию.

Некоторые примеры лакто-N-фукопентаозы представляют собой лакто-N-фукопентаозу I, лакто-N-фукопентаозу II, лакто-N-фукопентаозу III, лакто-N-фукопентаозу V.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фукозилированный олигосахарид является 2'-фукозиллактозой (2-FL).

Фукозилированный олигосахарид может быть выделен из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. Альтернативно он может быть получен с помощью биотехнологических средств с использованием специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидаз либо посредством применения метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов) или метода микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо могут быть созданы микроорганизмы, вырабатывающие соответствующие субстраты и ферменты. Можно использовать культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование фукозилированных олигосахаридов может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP=1 и далее. Альтернативно фукозилированные олигосахариды могут быть получены с помощью химического синтеза из лактозы и свободной фукозы. Фукозилированные олигосахариды также имеются в продаже, например, производства компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0,1 до 10 г фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества, например от 0,1 до 8 г или от 0,1 до 4 г, или от 0,5 до 3 г фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества.

В конкретных примерах композиция содержит от 0,5 до 10 г/л фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или от 0,5 до 5 г/л, или от 1 до 4,5 г/л, или от 2 до 4 г/л, или от 2,5 до 3,5 г/л фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов). Количество фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) будет подбираться в зависимости от потребностей младенца. В некоторых примерах композиция может содержать от 0,5 до 2 г/л или от 0,7 до 1,8 г/л фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов). В некоторых других примерах композиция может содержать более высокие уровни фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), например от 5 до 10 г/л или от 6 до 8 г/л фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), в особенности 2FL.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать по меньшей мере еще один олигосахарид(-ы) грудного молока и/или его(их) предшественник(-и). В ней может содержаться один или несколько других олигосахаридов грудного молока и/или его (их) предшественник(-и), например 1, 2, 3, 4, 5 или даже больше ОГМ (и/или его (их) предшественник(-и)), отличных от по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Этот(-и) другой(-ие) олигосахарид(-ы) грудного молока и/или его(их) предшественник(-и) может (могут) быть выбран(-ы) из списка, содержащего N-ацетилированный олигосахарид, сиалилированный олигосахарид, сиаловую кислоту, фукозу и любую их комбинацию.

Поэтому композиция в соответствии с изобретением может также содержать N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы). В ней может присутствовать один или несколько N-ацетилированных олигосахаридов.

N-ацетилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выбран(-ы) из группы, содержащей лакто-N-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT) и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNT.

В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNnT.

В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой смесь LNT и LNnT.

В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит как LNT, так и LNnT в соотношении LNT:LNnT между 5:1 и 1:2 или от 2:1 до 1:1, или от 2:1,2 до 2:1,6. В одном варианте осуществления соотношение LNT/LNnT составляет менее чем 8, менее чем 6 или менее чем 4.

LNT и LNnT можно синтезировать химическим путем с помощью ферментативного переноса сахаридных единиц с донорных фрагментов на акцепторные фрагменты с использованием гликозилтрансфераз, как описано, например, в патентах США №5,288,637 и WO 96/10086. Альтернативно LNT и LNnT можно получить путем химического преобразования кетогексоз (например, фруктозы), либо свободных, либо связанных с олигосахаридом (например, лактулозы), в N-ацетилгексозамин или N-ацетилгексозамин-содержащий олигосахарид, как описано в работе Wrodnigg, Т.М.; Stutz, А.Е. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. N-ацетилгалактозамин, полученный таким образом, можно впоследствии перенести на лактозу в качестве акцепторного фрагмента.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0,1 до 5 г N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов)/100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества или от 0,1 до 3 г N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов)/100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества.

В конкретных примерах композиция содержит LNT в количестве от 0,1 до 4 или от 0,3 до 3, или от 0,4 до 2, или от 0,4 до 1, или от 0,4 до 0,9 г/л композиции.

В конкретных примерах композиция содержит LNnT в количестве от 0,1 до 4 или от 0,2 до 2, или от 0,3 до 1,5, или от 0,4 до 1, или от 0,4 до 0,9 г/л композиции.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит как LNT, так и LNnT в этих вышеуказанных концентрациях.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы). В ней может присутствовать один или несколько сиалилированных олигосахаридов.

Сиалилированный(-ые) олигосахарид(-ы) может (могут) быть выбран(-ы) из группы, содержащей 3'-сиалиллактозу (3-SL), 6'-сиалиллактозу (6-SL) и любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 3-SL и 6-SL.

В некоторых специфических вариантах осуществления соотношение 3'-сиалиллактозы (3-SL) и 6'-сиалиллактозы (6-SL) может находиться в диапазоне между 5:1 и 1:10 или от 3:1 до 1:1, или от 1:1 до 1:10.

В некоторых конкретных вариантах осуществления сиалилированный олигосахарид композиции представляет собой 6'-сиалиллактозу (6-SL).

3'- и 6'-формы сиалиллактозы могут быть выделены из природного источника, такого как молоко животных, методом хроматографии или фильтрации. Альтернативно их можно получить с помощью биотехнологических средств с использованием специфических сиалилтрансфераз или сиалидаз, нейраминидаз, посредством метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), путем химического синтеза или метода микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо могут быть созданы микроорганизмы, вырабатывающие соответствующие субстраты и ферменты. Можно использовать культуры из микроорганизмов одного вида или смешанные культуры. Образование сиалилолигосахаридов может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP=1 и далее. Альтернативно сиалиллактозы можно получить путем химического синтеза из лактозы и свободной N'-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты). Сиалиллактозы также имеются в продаже, например, производства компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0,05 до 5 г сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества, например от 0,1 до 2 г или до 3 г, или от 0,2 до 1 г, или от 0,3 до 3 г сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества.

В конкретных примерах композиция содержит от 0,05 до 5 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или от 0,1 до 4 г/л, или от 0,3 до 2 г/л, или от 0,4 до 1,5 г/л, или от 0,4 до 1 г/л, например 0,5 или 0,9 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция может содержать от 0,8 до 1,7 г/л сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может также необязательно содержать по меньшей мере один предшественник олигосахарида грудного молока. В ней может присутствовать один или несколько предшественников олигосахарида грудного молока.

Например, предшественником олигосахарида грудного молока является сиаловая кислота, фукоза или их смесь.

В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция содержит сиаловую кислоту.

Композиция в соответствии с изобретением может содержать от 0 до 2,3 г предшественника(-ов) олигосахарида грудного молока на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества, например от 0 до 1,5 г или от 0 до 0,8 г предшественника(-ов) олигосахарида грудного молока на 100 г композиции в пересчете на массу сухого вещества.

В конкретных примерах композиция содержит от 0 до 3 г/л предшественника(-ов) олигосахарида грудного молока или от 0 до 2 г/л, или от 0 до 1 г/л, или от 0 до 0,7 г/л, или от 0 до 0,5 г/л, или от 0 до 0,3 г/л, или от 0 до 0,2 г/л предшественника(-ов) олигосахарида грудного молока.

Следовательно, в некоторых конкретных вариантах осуществления композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид в комбинации с по меньшей мере другим(-ими) олигосахаридом(-ами) грудного молока и/или его (их) предшественником(-ами), выбранным(-и) из списка, содержащего лакто-Т-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT), 3'-сиалиллактозу (3-SL), 6'-сиалиллактозу (6-SL), сиаловую кислоту и любую их комбинацию.

Пробиотики

Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм.

Наиболее часто используемые пробиотические микроорганизмы - это, главным образом, бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus, Bifidobacterium и Saccharomyces.

В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления это, в частности, Bifidobacteria и/или Lactobacilli.

Подходящие пробиотические бактериальные штаммы включают Lactobacillus rhamnosus, АТСС 53103, от компании Valio Оу, Финляндия, под торговой маркой LGG; Lactobacillus rhamnosus, CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei, CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii, CNCM I-1225, Streptococcus salivarius, DSM 13084, продаваемые компанией BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием КI2; Bifidobacterium lactis, CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих компанией Christian Hansen, Дания, под торговой маркой Вb 12; Bifidobacterium longum, АТСС ВАА-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под торговой маркой ВВ536; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Danisco под торговой маркой Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Morinaga под торговой маркой M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый компанией Procter & Gamble Со. под торговой маркой Bifantis; и Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Institut Rosell (Lallemand) под торговой маркой R0070.

Композиция в соответствии с изобретением обычно содержит от 10е3 до 10е12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10е7 до 10е12 КОЕ или от 10е8 до 10е10 КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в пересчете на массу сухого вещества.

В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными пробиотиками или содержат их.

Композиция изобретения кроме ранее упомянутых олигосахаридов грудного молока может дополнительно содержать по меньшей мере один неперевариваемый олигосахарид (например, пребиотики). Они, как правило, присутствуют в количестве от 0,3 до 10% мас. композиции.

Пребиотики

Пребиотики, как правило, являются неперевариваемыми в том смысле, что они не расщепляются и не всасываются в желудке или тонком кишечнике и, таким образом, остаются в интактном виде при переходе в толстый кишечник, в котором они селективно ферментируются полезными бактериями. Примеры пребиотиков включают в себя некоторые олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (ФОС) и галактоолигосахариды (ГОС). Можно использовать комбинацию пребиотиков, такую как 90% ГОС и 10% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов, например в виде продукта, продаваемого компанией BENEO-Orafti под торговой маркой олигофруктоза Orafti® (ранее Raftilose®), или 10% инулина, например в виде продукта, продаваемого компанией BENEO-Orafti под торговой маркой инулин Orafti® (ранее Raftiline®). Особенно предпочтительной комбинацией пребиотиков является 70% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов и 30% инулина, что представляет собой продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под торговой маркой Prebio 1.

Композиция изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один фаг (бактериофаг) или смесь фагов, предпочтительно направленный против патогенных микроорганизмов Streptococci, Haemophilus, Moraxella и Staphylococci.

Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой питательную композицию, препарат или пищевой продукт.

Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой, например, питательную композицию, такую как искусственная питательная смесь. Это может быть детская смесь, начальная детская смесь, смесь для прикармливаемых детей, детское питание, детская композиция на зерновой основе, обогатитель, такой как обогатитель грудного молока, или добавка. Композиция изобретения предпочтительно представляет собой детскую смесь или обогатитель, или добавку, предназначенную для первых 4 или 6 месяцев жизни.

В некоторых других вариантах осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой обогатитель.

Обогатитель может представлять собой обогатитель грудного молока или обогатитель смеси, такой как обогатитель детской смеси. Следовательно, обогатитель является особенно преимущественным вариантом осуществления, когда младенца или ребенка младшего возраста вскармливают материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), например грудным материнским молоком от матери несекреторного типа. Действительно, в преимущественном варианте осуществления композиция представляет собой обогатитель грудного молока, специально разработанный для матерей несекреторного типа или других матерей, чье молоко имеет низкие количества по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов), такого(-их) как 2'-фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы).

Когда композиция является добавкой, ее можно предоставлять в виде стандартных доз.

Композицию в соответствии с изобретением можно использовать у подверженных риску младенцев, которые являются доношенными или недоношенными младенцами.

В конкретном варианте осуществления композиция изобретения предназначена для применения у подверженных риску младенцев или детей младшего возраста, которые также являются недоношенными младенцами.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением может быть предназначена для применения до и/или во время периода отлучения от груди.

При наличии нескольких олигосахаридов (т.е. либо нескольких фукозилированных олигосахаридов, либо одного фукозилированного олигосахарида с по меньшей мере другим(-ими) олигосахаридом(-ами) грудного молока и/или его(их) предшественником(-ами)) их можно вводить в той же композиции или их можно вводить последовательно.

Композиция настоящего изобретения может быть представлена в сухой (например, порошок), жидкой или желеобразной форме.

Например, когда младенец, подверженный риску, представляет собой младенца, рожденного с помощью кесарева сечения, композиция может преимущественно представляет собой питательную композицию, потребляемую в жидкой форме. В данном случае это может быть полноценная с точки зрения питательных качеств смесь, такая как детская смесь, начальная детская смесь, смесь для прикармливаемых детей или обогатитель, такой как обогатитель грудного молока.

Белки

В одном варианте осуществления композиция изобретения содержит источник белка. Такой источник белка может обеспечить от 1,6 до 3 г белка/100 ккал. В одном варианте осуществления, предназначенном для преждевременно родившихся младенцев, такое количество может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более чем 3,6 г/100 ккал. В одном варианте осуществления количество может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например ниже 1,8 г на 100 ккал.

Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно использовать источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может быть основан на кислой сыворотке или сладкой сыворотке либо на их смесях и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактальбумин в любых желаемых соотношениях.

В источнике бежа предпочтительно преобладают белки молочной сыворотки (более 50% белков происходят из сывороточных белков). В одном варианте осуществления белок композиции представляет собой интактные белки или преимущественно (более 90%) интактные белки.

Белки могут быть интактными или гидролизованными, либо они могут представлять собой смесь интактных и гидролизованных белков. Под термином «интактный» подразумевается, что основная часть белков интактна, т.е. молекулярная структура не изменена, например, по меньшей мере 80% белков не изменено, например, по меньшей мере 85% белков не изменено, предпочтительно по меньшей мере 90% белков не изменено, даже более предпочтительно по меньшей мере 95% белков не изменено, например, по меньшей мере 98% белков не изменено. В конкретном варианте осуществления 100% белков не изменено.

Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты.

Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательно вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, младенцам, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза может проводиться по желанию и так, как известно в данной области. Например, гидролизаты сывороточного белка можно приготовить ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, которая используется в качестве исходного материала, по существу не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина в белке проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокировки лизина с приблизительно 15% мас. общего лизина до менее чем приблизительно 10% мас. лизина; например приблизительно 7% мас. лизина, что значительно повышает питательное качество источника белка.

В одном предпочтительном варианте осуществления белки композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может находиться в диапазоне от 8 до 40 или от 20 до 60, или от 20 до 80, или составлять более чем 10, 20, 40, 60, 80, 90. Следует понимать, что гидролизованные белки могут оказывать несколько действий на аллергию: гидролизованные белки могут быть менее аллергенными, вызывая, таким образом, меньше иммунных аллергических реакций. Гидролизованные белки, в особенности небольшие пептиды (длиной менее 20, 10 или 5 аминокислот), могут индуцировать толерантность при пероральном введении, влияя, таким образом, на будущий аллергический статус субъекта. Следует понимать, что гидролизованные белки можно эффективно комбинировать с фукозилированным(-и) олигосахаридом(-ами) настоящего изобретения, обеспечивая двойной эффект, возможно синергический эффект, действуя по меньшей мере на 2 разных уровнях при установлении аллергических симптомов или аллергического статуса.

В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 70% белков гидролизовано, предпочтительно по меньшей мере 80% белков гидролизовано, например, по меньшей мере 85% белков гидролизовано, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% белков гидролизовано, например, по меньшей мере 95% белков гидролизовано, в частности, по меньшей мере 98% белков гидролизовано. В конкретном варианте осуществления 100% белков гидролизовано.

В одном варианте осуществления гидролизованные белки являются единственным источником белка (т.е. 100% или по меньшей мере 90% белка гидролизовано).

В одном варианте осуществления гидролизованные белки является основным источником белка (т.е. по меньшей мере 50%, предпочтительно 60% белков гидролизовано).

В конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную композицию. В другом конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную питательную композицию.

Углеводы

Композиция в соответствии с настоящим изобретением по существу содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно использовать любой источник углеводов, обычно встречающийся в детских смесях, такой как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.

Липиды

Композиция в соответствии с настоящим изобретением по существу содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источником липидов может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детской смеси. Некоторые подходящие источники жиров включают пальмовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты - линоленовую кислоту и а-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, таких как рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение жирных кислот n-6 и n-3 в источнике жира может составлять от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, например от приблизительно 8:1 до приблизительно 10:1.

Минералы и витамины

Композиция изобретения может также содержать все витамины и минералы, которые, как известно, являются обязательными в повседневном пищевом рационе, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минералов установлены минимальные требования. Примеры минералов, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в композиции изобретения, включают в себя витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозитол, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минералы обычно добавляют в форме соли. Присутствие и количества конкретных минералов и других витаминов могут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.

При необходимости композиция настоящего изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, сложноэфирные моно- и диглицериды лимонной кислоты и т.п.

Композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.

Композицию в соответствии с изобретением можно получить любым подходящим способом. Далее композиция будет описана на примере.

Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белков, источника углеводов и источника жиров в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их использования. На данном этапе можно добавлять витамины и минералы, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед смешиванием в источнике жиров можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 80°С, чтобы облегчить диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать коммерчески доступные разжижители.

На данной стадии можно добавить фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) (и необязательно другой(-ие) олигосахарид(ы) грудного молока и/или его(их) предшественник(-и)), в особенности если конечный продукт должен иметь жидкую форму.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, при необходимости их также можно добавить на данной стадии.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в две стадии.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например до температуры в диапазоне от приблизительно 80°С до приблизительно 150°С в течение времени от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охладить до температуры от приблизительно 60°С до приблизительно 85°С, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например, в две стадии: под давлением в диапазоне от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первой стадии и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минералы. На данном этапе для удобства регулируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Содержание влаги в порошке должно составлять менее чем приблизительно 5% мас. На данной стадии можно добавить фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) (и необязательно другой(-ие) олигосахарид(-ы) грудного молока и/или его(их) предшественник(-и)) путем сухого смешивания или путем перемешивания их в форме сиропа из кристаллов, вместе с пробиотическим(-и) штаммом(-ами) (если используется(-ются)), и смесь подвергают распылительной сушке или сублимационной сушке.

Если предпочтительна жидкая композиция, гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разливать в подходящие контейнеры или можно сначала разливать в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления композиция изобретения может представлять собой добавку, включающую фукозилированный(-ые) олигосахарид(-ы) (и необязательно другой(-ие) олигосахарид(-ы) грудного молока и/или его(их) предшественник(-и)) в количестве, достаточном для достижения требуемого эффекта у субъекта.

Суточная доза фукозилированного(-ых) олигосахарида (-ов) обычно составляет от 0,1 до 4 г, суточная доза N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов) обычно составляет от 0,1 до 3 г, суточная доза сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) обычно составляет от 0,1 до 2 г.

Количество олигосахаридов, которые нужно включить в добавку, будет выбрано в соответствии с предусмотренным способом введения добавки. Например, если добавка предназначена для введения два раза в сутки, каждая добавка может содержать от 0,05 до 1,5 г N-ацетилированного(-ых) олигосахарида(-ов), от 0,05 до 1 г сиалилированного(-ых) олигосахарида(-ов) и от 0,05 до 2 г фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Добавка может быть, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка может также содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.

Кроме того, добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для перорального или парентерального введения, а также витамины, минералы, микроэлементы и другие питательные микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.

Возраст для введения композиции, а также продолжительность такого введения может зависеть от потребностей. Композиция предназначена для применения в профилактике и/или лечении инфекций ВДП.

Композицию можно давать сразу после рождения детей, подверженных риску. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В некоторых других вариантах осуществления композицию изобретения дают несколько дней или несколько недель, или несколько месяцев после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец, подверженный риску, родился преждевременно.

В зависимости от потребностей композицию изобретения можно давать в течение нескольких дней (1, 2, 3, 4, 5, 6…) или в течение нескольких недель (1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 или даже более), или в течение нескольких месяцев (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или даже более).

Другой целью настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного фукозилированного олигосахарида при получении композиции для введения с целью применения в профилактике аллергий и/или лечении аллергий и/или снижения частоты возникновения или риска развития аллергий у младенца или ребенка младшего возраста, рожденного матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или вскармливаемого материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов).

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики аллергий и/или лечения аллергий и/или снижения частоты возникновения или риска развития аллергий у младенца или ребенка младшего возраста, рожденного матерью с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов) или вскармливаемого материнским молоком с дефицитом по меньшей мере одного фукозилированного(-ых) олигосахарида(-ов). Указанный способ включает введение указанному младенцу или ребенку младшего возраста композиции, содержащей по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид.

Различные варианты осуществления, подробную информацию и примеры, описанные ранее в спецификации, можно аналогичным образом применить к этим областям применения и способам.

Примеры

Следующие примеры показывают некоторые конкретные варианты осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением. Эти примеры приведены исключительно с целью иллюстрации, и их не следует истолковывать как ограничения настоящего изобретения, поскольку в пределах сущности изобретения возможны его многочисленные варианты.

Пример 1

Ниже в таблице 1 приведен пример композиции детской смеси в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приводится только в качестве иллюстрации.

Пример 2

Были проанализированы количества олигосахаридов 2FL (2'-фукозиллактозы) в пробах грудного молока из когорты пар матерей и младенцев. Эти данные коррелировали с числом респираторных инфекций среди детей в возрасте 0-2 лет. В когорте из 266 младенцев 33 ребенка потребляли молоко с дефицитом 2FL и 233 ребенка потребляли молоко с 2FL. У 147 младенцев не было родных братьев (сестер) при рождении, а у 119 детей при рождении был(-а) по меньшей мере один(-а) родной(-ая) брат (сестра). 51 младенец родился с помощью кесарева сечения, а 215 младенцев родились через естественные родовые пути.

Вкратце, пробы молока гомогенизировали и разводили в воде, по существу в соотношениях 1/10 и 1/100. Разведенные пробы центрифугировали для удаления частиц, и супернатанты анализировали с помощью высокоэффективной анионообменной хроматографии с импульсным амперометрическим детектором (HPAEC-PAD, ICS3000, Dionex) с использованием аналитической колонки CarboPac РА1 для разделения отдельных олигосахаридов. Количественное определение выполняли с помощью калибровочных кривых, полученных с использованием оригинального внешнего стандарта олигосахаридов. Идентификация пика была основана на одновременной миграции с оригинальными стандартами олигосахаридов.

Авторы изобретения выполнили статистический анализ для выявления возможных связей между (i) типами молока (наличие или отсутствие 2FL или других олигосахаридов), которое потребляли младенцы из когорты, и (ii) возникновением аллергических заболеваний в возрасте 2 года и 5 лет.

На Фиг. 1 и 2 показано, что у детей, потреблявших молоко матерей со статусом sec- (несекреторный тип) и рожденных с помощью кесарева сечения, отмечалась более высокая частота возникновения аллергических заболеваний, в частности, в возрасте 2 лет, в частности, экземы и атонических заболеваний. Это подтверждает концепцию изобретения, подчеркивая высокую потребность этих младенцев, которые особенно подвержены риску развития аллергии. Следовательно, положительный эффект обеспечения этих младенцев дополнительными 2-фукозилированными олигосахаридами (например, 2FL) будет более заметным у этих младенцев.

На Фиг. 3 показано, что уровень 2FL сильно варьируется в различных типах грудного молока от разных матерей. На ней показана корреляция между количеством 2FL в грудном молоке, которым вскармливают младенцев в течение первых месяцев жизни, и риском развития аллергий (возникновением экземы и атопических заболеваний в возрасте 2 лет). Это свидетельствует о том, что статус sec- матери - не единственный прогностический фактор риска развития аллергии. Еще одним фактором также является и количество фукозилированного олигосахарида в грудном молоке. Чем ниже уровень фукозилированного олигосахарида (например, 2FL) в грудном молоке, которым вскармливают младенцев в первые месяцы жизни, тем выше риск развития аллергии (особенно атопических заболеваний, таких как атопический дерматит или экзема).

На Фиг. 4 показано, что на аллергический статус младенцев могут влиять другие олигосахариды грудного молока. Такие же младенцы, как те, данные по которым представлены на Фиг.3, у которых развились аллергии, также потребляли материнское грудное молоко с более высоким соотношением LNT/LNnT, в сравнении с детьми, у которых не развивались аллергии.

Следовательно, композиция, содержащая по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид, предпочтительно 2FL, будет эффективной для применения в лечении аллергий и/или снижении частоты возникновения или риска развития аллергий у младенцев или детей младшего возраста, особенно у тех младенцев, которые подвержены риску.


Композиции для профилактики или лечения аллергий у младенцев, рожденных или вскармливаемых матерями несекреторного типа, путем обеспечения фукозилированными олигосахаридами, в частности среди младенцев, подверженных риску или рожденных с помощью кесарева сечения
Композиции для профилактики или лечения аллергий у младенцев, рожденных или вскармливаемых матерями несекреторного типа, путем обеспечения фукозилированными олигосахаридами, в частности среди младенцев, подверженных риску или рожденных с помощью кесарева сечения
Композиции для профилактики или лечения аллергий у младенцев, рожденных или вскармливаемых матерями несекреторного типа, путем обеспечения фукозилированными олигосахаридами, в частности среди младенцев, подверженных риску или рожденных с помощью кесарева сечения
Композиции для профилактики или лечения аллергий у младенцев, рожденных или вскармливаемых матерями несекреторного типа, путем обеспечения фукозилированными олигосахаридами, в частности среди младенцев, подверженных риску или рожденных с помощью кесарева сечения
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 83
Всего документов: 22

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид