ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК ФУРАЦИЛИНА С УСКОРЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к составу твердой дозированной лекарственной формы препарата фурацилина с ускоренным высвобождением, предназначенного для приготовления раствора для наружного местного применения.

Фурацилин (нитрофурал, 2-[(5-нитро-2-фуранил) метилен] гидразинкарбоксамид) - является одним из наиболее широко распространенных химико-фармацевтических препаратов. Известны заводские таблетки фурацилина 0,02 г для приготовления раствора для местного и наружного применения (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: 2012. - 1216 С.), следующего состава:

фурацилин - 0,02 г.,

натрия хлорид - 0,8 г.

При лечении данным препаратом основное действие достигается за счет соотношения веществ, входящих в состав.

Однако у классического препарата есть целый ряд недостатков, основным из которых является неудобство применения. Так как препарат применяется в виде раствора, то его применение предполагает дополнительный процесс растворения. Из-за низкой растворимости фурацилина растворение производится в кипящей воде, длительное время.

Ближайшим аналогом заявленного противомикробного лекарственного препарата является лекарственный препарат в виде шипучих таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения - патент RU 2533261, кл. А61К 31/345, 2014. Препарат содержит действующее вещество фурацилин (нитрофурал), наполнитель - натрия хлорид, газообразующую смесь, регулятор кислотности для создания рН от 6,5 до 7,5 и, при необходимости, лубрикант, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

При этом газообразующая смесь состоит из органической кислоты и гидрокарбоната натрия.

Так как в шипучих таблетках определяется кислотно-нейтрализующая составляющая, то требуется соблюдать такое соотношение кислых и основных веществ в таблетке, которое обеспечивает нейтральную реакцию раствора, полученного при растворении одной таблетки, в необходимом количестве воды. Исходя из этого основным недостаткам известных композиций шипучих таблеток, является введение большого количества вспомогательных веществ, изменяющих состав оригинальной рецептуры и уменьшающие эффективность действия препарата.

В качестве связующих веществ в шипучих таблетках фурацилина используют растворимый в воде полимер макрогол (macrogolum) 4000, хотя его применение ограничено из-за увеличения времени растворения таблетки в воде.

Содержание воды в шипучих таблетках ограничивается очень узкими пределами, так как с одной стороны обезвоженный гранулят не прессуется в таблетки, с другой стороны, избыток воды в таблетках активирует шипучую часть при хранении. Время растворения шипучих таблеток увеличивается пропорционально сроку хранения. Содержание воды в грануляте при получении шипучих таблеток менее 1%. Кроме того, для устранения влаги, которая может выделиться при хранении таблеток из шипучей части, необходимо снабжать упаковку специальным адсорбентом, упаковывать в специальные пеналы из полипропилена, крышки которых содержат силикагель.

Применяемое при производстве шипучих таблеток фурацилина соединение винной кислоты и гидрокарбоната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому необходим строгий контроль над уровнем влажности в производственном помещении.

Задачей изобретения является разработка состава лекарственных форм фурацилина с ускоренным высвобождением и повышенной фармацевтической биодоступностью, обеспечивающего высокий уровень противомикробной активности, а также стабильность при хранении.

Указанный результат достигается тем, что разработан противомикробный лекарственный препарат в виде таблеток с ускоренным высвобождением, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащий действующее вещество - фурацилин (нитрофурал), наполнитель - натрия хлорид, и высокомолекулярные вещества - супердезинтегрант с размером частиц 110-140 мкм и связующее вещество со средней молекулярной массой 25000-30000, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

При этом супердезинтегрант содержит пероксид, не превышающий 440 ppm.

Указанный результат достигается также тем, что разработан противомикробный лекарственный препарат в виде таблеток с ускоренным высвобождением, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащий действующее вещество - фурацилин (нитрофурал), наполнитель - натрия хлорид, и высокомолекулярные вещества - кросповидон (crospovidonum) с размером частиц 110-140 мкм и коллидон (kollidon) со средней молекулярной массой 25000-30000, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

При этом кросповидон содержит пероксид, не превышающий 440 ppm.

Существенными отличительными признаками предлагаемого изобретения являются наличие нетоксичных ингредиентов способных значительно увеличить скорость растворения таблеток. Кроме всего перечисленного все компоненты являются индифферентными к действующим веществам.

В разработанном составе таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением используются:

- Натрия хлорид, который хорошо растворим в воде, кроме того он участвует в создании среды для более эффективного действия фурацилина. Высокая концентрация его в таблетке обеспечивает ей хорошие структурно-механические свойства и быструю растворимость.

- Супердезинтегрант - высокомолекулярное вещество быстрого действия, влияющее на скорость растворения твердой лекарственной формы. Благодаря его капиллярному эффекту вода накапливается внутри матрицы таблетки, разрывая связи между частицами матрицы и способствуя распаду таблеток. Супердезинтегранты демонстрируют наилучший эффект в таблетках при прямом прессовании. При влажном гранулировании супердезинтегранты поглощают влагу, а затем высушиваются. В процессе гранулирования вещество набухает до определенной степени. После высушивания небольшой процент способности дезинтегранта к набуханию теряется. При прямом прессовании не происходит потери способности к набуханию во время процесса производства. Т.е. основными преимуществами применяемого супердезинтегранта являются: высокая капиллярная активность (хорошо набирает воду); эффективная жидкостная капиллярность; растворение/распадаемость независимо от прочности (твердости) таблеток; долгосрочная стабильность растворения. Причем в качестве супердезинтегранта может применяться кросповидон (crospovidonum).

- Связующее вещество (пролонгатор) - высокомолекулярное вещество, улучшающее процесс высвобождения и растворения таблеток, позволяющее образовать когерентную матрицу даже при малых усилиях сжатия и улучшить параметры прессования. Причем в качестве связующего вещества может применяться коллидон (kollidon).

Предложенный противомикробный лекарственный препарат обладает рядом существенных отличий по сравнению с известными препаратами:

- Предложена новая лекарственная форма: вместо таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, в том числе шипучих, разработаны таблетки с ускоренным высвобождением, используемые для приготовления раствора для местного и наружного применения;

- Предложен новый состав и новое соотношение действующего и вспомогательных веществ;

- Изменен способ получения раствора из таблеток. Вместо растворения одной таблетки при постоянном перемешивании в 100 мл кипящей воды и последующего остужения раствора до температуры, позволяющей его применять, или растворения шипучей таблетки в воде комнатной температуры и последующим подогревом раствора до необходимой температуры, предложено растворять таблетки с ускоренным высвобождением непосредственно в воде необходимой температуры, перемешивая со скоростью 100 об/мин. При этом нет необходимости проводить дополнительный подогрев и время растворения таблетки не превышает 3 мин, по сравнению с 20 мин. обычных таблеток и 5 мин. шипучих таблеток.

Количественный и качественный состав компонентов таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением соответствует оптимальному составу таких таблеток, исходя из требований к максимальной скорости растворения и сохранения действующего эффекта препарата. Препарат характеризуется высокой противомикробной активностью, быстрым растворением соответствующим требованиям ГФ, удобством применения и стабильностью при производстве и хранении в течение не менее 2-х лет.

Технология получения данных таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением может быть представлена двумя вариантами: с предварительным гранулированием или с использованием прямого прессования.

Вариант 1. Получение таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением с использованием предварительного гранулирования.

Исходное сырье, каждое по отдельности, взвешивается на весах и подвергается сушке, каждое в отдельности, при температуре 45-55°C в течение полутора-двух часов. В случае необходимости, исходное сырье подвергается измельчению, каждое в отдельности, любым приемлемым для каждого сырья способом. Все измельченное сырье просеивается для получения однородной массы через сито с размером отверстий 0,05 мм.

Готовят раствор увлажнителя в заранее рассчитанном количестве. Отвешенное в необходимых пропорциях сырье помещают в емкость для смешивания и перемешивают до однородного состояния смеси. Полученную смесь смешивают с увлажнителем до получения пластичной массы. Приготовленную массу подвергают внутрипроизводственному контролю на соответствие требованиям Технических условий по внешнему виду, запаху и степени измельчения.

Полученную массу гранулируют продавливанием. Гранулы насыпают на подносы слоем не более 2 см и сушат при температуре 30-35°C до остаточной влажности 5%. Полученные гранулы отсеивают от частиц с размером более 0,1 мм. Приготовленные гранулы подвергают внутрипроизводственному контролю на соответствие требованиям по внешнему виду, запаху и степени измельчения.

К полученному грануляту прибавляют остальные компоненты и перемешивают до получения однородной массы. Проводится таблетирование полученной массы.

Вариант 2. Получение таблеток фурацилина с ускоренным высвобождением с использованием прямого прессования.

Исходное сырье, каждое по отдельности, взвешивается на весах и подвергается сушке, каждое в отдельности, при температуре 45-55°C в течение полутора-двух часов. В случае необходимости, сырье подвергается измельчению, каждое в отдельности, любым приемлемым для каждого сырья способом. Все измельченное сырья просеивается для получения однородной массы через сито с размером отверстий 0,05 мм.

Смешивают все компоненты до получения однородной массы. Проводится таблетирование полученной массы. Расфасовку таблеток в конвалюты по 10 штук осуществляют на упаковочной машине АУТ. Таблетки анализируют.