Результат интеллектуальной деятельности: Способ диагностики рассеянного склероза

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и неврологии, и предназначено для диагностики рассеянного склероза.

Рассеянный склероз (PC) является одной из социально значимых проблем во всем мире. Это тяжелое, хроническое, демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое является причиной инвалидизации трудоспособных и социально активных молодых людей. Данное заболевание оказывает огромное влияние на полноценность почти всех категорий жизнедеятельности человека, таких как передвижение, самообслуживание, ориентация в пространстве и общение.

Внимание офтальмологов к проблеме диагностики рассеянного склероза обусловлено высокой частотой выявления этого заболевания (от 45% до 80% случаев, по данным различных авторов). Особый интерес представляет тот факт, что оптическая нейропатия, как исход ретробульбарного неврита нередко является клинически изолированным синдромом рассеянного склероза - то есть самой ранней стадией заболевания, при которой уже имеются нейродегенеративные изменения. При длительности рассеянного склероза более 5 лет поражение зрительного анализатора выявляется у 70% больных.

Аксоны ганглиозных клеток сетчатки имеют значительную протяженность и оканчиваются синаптическими контактами с ганглиозными клетками наружного коленчатого тела. Длина аксона ганглиозной клетки сетчатки около 75 мм. Аксоны последовательно проходят в трех анатомических структурах: зрительном нерве, хиазме и зрительном тракте. При воспалительном процессе в пучках аксонов или нахождении бляшки рассеянного склероза в зоне прохождения этих аксонов вокруг аксона возникает воспалительный отек и нарушается целостность его миелиновой оболочки. Это приводит к нарушению прохождениянервного импульса (потенциала) по аксону, в результате чего нарушаются зрительные функции.

Для рассеянного склероза характерно ремиттирующее течение болезни - сочетание периодов обострения воспалительного процесса со стадиями ослабления воспаления (ремиссией). Быстрое снижение зрения при рассеянном склерозе в период обострения можно объяснить тем, что нарушение зрительных функций связано с преходящим отеком, нарушением миелинового покрытия аксона, а также угнетением функции окружающих аксон олигодендроцитов и астроцитов. Последующее улучшение зрительных функций связано со сравнительно быстрым рассасыванием отека и улучшением функциональных особенностей олигодендроцитов по выработке миелиновых композиций для восполнения образовавшихся дефектов миелинового покрытия аксона. Такое течение заболевания является характерным дифференциально-диагностическим признаком самой распространенной ремитирующей формы рассеянного склероза.

Молекулярный субстрат для ремиссий появляется за счет восстановления демиелинизированной оболочки аксона между перехватами Ранвье, которая приобретает большую плотность натриевых каналов. В связи с этим аксон продолжает проводить потенциал, несмотря на малое количество миелина в зоне поражения.

Применяя конфокальную микроскопию и реконструируя трехмерное компьютерное изображение, В. D. Тгарр и соавт. показали наличие повреждающих субстанций, воздействующих на аксоны и их миелиновую оболочку головного мозга больных рассеянным склерозом. При использовании антител к нефосфорилированным нервным волокнам (маркеры для участков нервной ткани с недостатком миелина) в стадии активного процесса при рассеянном склерозе было обнаружено обилие воспалительных клеток.

Для сохранения аксона и модуляции нейротрансмиттеров имеют значение ионные каналы и ионные обменники. Нарушение этого процесса лежит в основе повреждений аксона. Целостность и функция аксона после его повреждения могут быть сохранены посредством применения нейропротекторов, которые блокируют или модулируют ионные потоки.

В зоне поражения аксонов также определяются воспалительный отек, дегенерация и деструкция клеток нейроглии. В воспалительном инфильтрате определяются различные клеточные элементы: лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги. В последующем эти клетки входят в состав бляшек рассеянного склероза. При непрогрессирующей форме рассеянного склероза характерно вялое течение воспалительного процесса в очаге поражения. В связи с этим, при неблагоприятном течении рассеянного склероза, выражающемся в длительном снижении зрительных функций, можно выделить 4 последовательные стадий разрушения аксонов, а именно: стадия дистрофии, стадия деструкции, стадия дегенерации на участке демиелинизации аксона. Последняя стадия - атрофия аксона, полностью прерывающая проведение нервного импульса от ганглиозной клетки сетчатки.

По всей длине аксона ганглиозной клетки сетчатки, на любом участке от решетчатой пластинки склеры до наружного коленчатого тела, нарушение трофики и целостности миелиновой оболочки является началом патологического процесса в аксоне. В последующем этот процесс с миелиновой оболочки переходит на нервное волокно, что и приводит к нарушению зрительных функций.

В наружном коленчатом теле аксоны ганглиозных клеток сетчатки через синаптические связи передают нервный импульс (потенциал) ганглиозным клеткам наружного коленчатого тела. Аксоны ганглиозных клеток наружного коленчатого тела также имеют значительную длину, доходя до корковых структур затылочных отделов головного мозга. Ониобразуют зрительную лучистость Грациоле и оканчиваются синаптическими связями в корковых структурах зрительных областей головного мозга. При поражении рассеянным склерозом отдельных зон этого участка зрительного пути также возникают нарушение проведения нервного импульса и нарушение зрительных функций. При нахождении очага поражения в зрительном нерве снижаются зрительные функции только больного глаза. При поражении зрительного пути в хиазме, зрительном тракте, коленчатом теле и зрительной лучистости Грациоле страдают зрительные функции обоих глаз.

Так, немало работ проведено и проводится именно в этом направлении. Пациентам проводят комплексное нейроофтальмологическое обследование, включающее сбор анамнеза и традиционные функциональные и объективные методы диагностики: визометрию, рефрактометрию, кинетическаю периметрию на белый объект и цвета (красный и зеленый), биомикроскопию, офтальмоскопию (Захаров А.В. и др., Оценка рисков трансформации монофокального клинически изолированного синдрома в клинически достоверный рассеянный склероз, Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, Т. 113, №2, Выпуск 2, 2013 г., с. 28-32; Малов В.М. и др., Новые перспективы ранней диагностики оптического неврита и рассеянного склероза, Неврологический вестник, журнал имени В.М. Бехтерева, Том XLII, №1, 2010 г., с. 72-74), однако результаты данных исследований не могут однозначно свидетельствовать за точность диагноза.

Перспективным является направление исследования области зрительного нерва с помощью оптической когерентной томографии, поскольку объективизация и достаточно четкая визуализация получаемых на сканах структур может более достоверно свидетельствовать о развитии заболевания.

Так, на уровни техники известен способ диагностики рассеянного склероза (Синеок Е.В. и др., Ранняя диагностика нейродегенеративных изменений при рассеянном склерозе на основе программы диагностики сетчатки, Журнал международной медицины, 2015 г., №2(13), с. 127-130), принятый нами за прототип. Способ заключается в проведении комплексного нейроофтальмологического обследования, включающего оптическую когерентную томографию перипапиллярной области диска зрительного нерва и макулярной области сетчатки на обоих глазах. Кроме того, всем пациентам проводилась оптическая когерентная томография диска зрительного нерва и перипапиллярных нервных волокон сетчатки. Однако, данный способ обладает следующими недостатками. Оценка только параметров сетчатки может привести как к ложноположительным, так и к ложноотрицательным результатам, поскольку данные параметры в целом не позволят провести высокоточную диагностику именно рассеянного склероза.

Таким образом, существует потребность в способе диагностики рассеянного склероза, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом настоящего изобретения является повышение точности и достоверности диагностики рассеянного склероза за счет оценки высокочувствительного и специфичного маркера, такого как параметры хориоидеи, обработанные с помощью математической модели.

Этот технический результат достигается тем, что в способе диагностики рассеянного склероза, включающем оптическую когерентную томографию перипапиллярной области диска зрительного нерва и макулярной области сетчатки обоих глаз в рамках комплексного нейроофтальмологического обследования, предлагается выбирать компьютерное изображение хориоидеи, проходящее через фовеолу, в центральной части изображения хориоидеи выделяют участок шириной 1500 мкм, центрированном относительно положения фовеолы; осуществляют предварительную обработку изображения с помощью компьютерной программы количественной обработки состояния сосудов хориоидеи на компьютерных изображениях оптической когерентной томографии глазного дна; на ранее указанном участке определяют толщину хориоидеи в макулярной области (choroidal thickness - СТ), а также удельную долю просветов кровеносных сосудов от общей площади, занимаемой хориоидеей на изображении (proportion of blood vessel lumens in the choroid - PBVLC), после чего вносят полученные значения в формулу

где Р - хориоидальный показатель рассеянного склероза, и при значении Р>0,575 хотя бы на одном глазу диагностируют рассеянный склероз.

На фиг. 1-2 показаны моменты центровки скана и его обработки в компьютерной программе.

На фиг. 3-8 показаны иллюстрации к клиническим примерам.

Способ осуществляют следующим образом.

В рамках проведения комплексного нейроофтальмологического обследования проводят оптическую когерентную томографию заднего сегмента глаза перипапиллярной области диска зрительного нерва и макулярной области сетчатки (мы проводили исследование с помощью оптического когерентного томографа Spectralis OCT BluePeak (Heidelberg Engineering, Германия)).

После этого выбирают компьютерное изображение хориоидеи, проходящее через фовеолу, осуществляют его предварительную обработку в «Программе количественной обработки состояния сосудов хориоидеи на компьютерных изображениях оптической когерентной томографии глазного дна» (свидетельство о гос. регистрации программ для ЭВМ №2017611818 от 09 февраля 2017 г.) Перед обработкой проводят центровку изображения хориоидеи относительно положения фовеолы, для исследования выделяют участок шириной 1500 мкм (Фиг. 1). После обработки (Фиг. 2) определяют с помощью программы толщину хориоидеи в макулярной области СТ (choroidal thickness), а также удельную долю просветов кровеносных сосудов от общей площади, занимаемой хориоидеей на скане PBVLC (proportion of blood vessel lumens in the choroid).

Уменьшение толщины хориоидеи и увеличение удельной доли просвета кровеносных сосудов от общей площади хориоидеи вследствие атрофии паренхимы свидетельствует об изменении кровообращения хориоидального тракта при демиелинизирующих заболеваниях.

Полученные значения вносят в формулу

где Р - хориоидальный показатель рассеянного склероза. Такой подход дал возможность увеличить прогностическую значимость показателей толщины хориоидеи и удельной доли просветов кровеносных сосудов, так как при использовании обоих показателей в вышеуказанной математической модели, значения чувствительности и специфичности для показателя Р составили 94,6% и 90,3% соответственно, в сравнении со считавшимися ранее максимально чувствительными и специфичными показателями морфометрии сетчатки (см. Таблицу 1).

Таким образом, в данном способе диагностики рассеянного склероза важен анализ показателей состояния хориоидеи.

Пример 1. Пациентка В., 34 лет, поступила в неврологическое отделение МОНИКИ с жалобами на снижение чувствительности в области правого предплечья и контрастности зрения правого глаза. Пациентке было назначено дополнительное обследование, в которое входило МРТ головного мозга с контрастированием и осмотр офтальмолога. На офтальмологическом осмотре острота зрения составила 1,0 на обоих глазах. ВГД OU- 16 мм рт ст. Биомикроскопия и офтальмоскопия не выявили изменений со стороны переднего и заднего отделов глаза. По результатам компьютерной периметрии не обнаружено скотом, сужения полей зрения или снижения светочувствительности на правом глазу. При проведении оптической когерентной томографии на правом глазу зафиксировано снижение толщины перипапиллярных нервных волокон в височном квадранте до 55 мкм. А также изменения общего макулярного объема, который составил 7,59 мкм3, уменьшение объема внутренних слоев сетчатки: объем ганглиозного слоя - 0,82 мкм3 и внутреннего плексиформного слоя сетчатки - 0,71 мкм3 (Фиг. 3). Для диагностики по предлагаемому способу рассчитали показатель Р. Для этого с помощью программы (Фиг. 4) были измерены толщина хориоидеи СТ (221,08 мкм) и удельная доля просветов кровеносных сосудов PBVLC (0,585), показатель Р на правом глазу составил 0,768. Для левого глаза (Фиг. 5) данные соответственно составили СТ (220,28 мкм), PBVLC (0,633), показатель Р на левом глазу составил 0,997. Согласно полученным показателям, у пациента диагностирован рассеянный склероз предлагаемым способом. Через неделю, после проведения МРТ с контрастированием, данный диагноз был подтвержден: Мр-картина многоочагового поражения белого вещества головного мозга с наличием супратенториальных очагов и вовлечением в процесс мозолистого тела, без признаков активности (нарушения ГЭБ), по критериям диагностики соответствует рассеянному склерозу. Таким образом, установлен диагноз: рассеянный склероз, ремитирующего течения, назначена соответствующая терапия.

Пример 2. Пациентка А, 25 лет, поступила в офтальмологическое отделение МОНИКИ с жалобами на частые головные боли, периодические боли в области правого глаза и сужение полей зрения, а также боли в спине и правом предплечье. Для постановки диагноза было назначено МРТ с контрастом, консультация офтальмолога. На момент осмотра жалоб со стороны органа зрения пациента не предъявляла, острота зрения составила 1,0 на обоих глазах, ВГД на по Маклакову OU- 18 мм. рт.ст. С помощью биомикроскопии и офтальмоскопии не удалось выявить изменений со стороны органа зрения. По данным ОКТ изменений со стороны зрительного нерва (толщины перипапиллярных нервных волокон в височном квадранте - 73 мкм), сетчатки (объем ганглиозного слоя - 1,95 мкм3 и внутреннего плексиформного слоя сетчатки - 0,95 мкм3). (Фиг. 6). Для диагностики по предлагаемому способу рассчитали показатель Р. Для этого с помощью программы (Фиг. 7) были измерены толщина хориоидеи СТ (438,85 мкм) и удельная доля просветов кровеносных сосудов PBVLC (0,626), показатель Р на левом глазу составил 0,012. Для правого глаза (Фиг. 8) данные соответственно составили СТ (452,26 мкм), PBVLC (0,617), показатель Р на левом глазу составил 0,006. Заключение МРТ: MP-признаков патологических изменений головного мозга не выявлено. С диагнозом идиопатическая головная боль (мигрень с аурой) и назначена терапия.

С помощью предлагаемого способа было обследовано 68 пациентов с диагнозом рассеянный склероз с ремиттирующим течением, из них 43 женщины (63%) и 25 мужчин (34%), в среднем возраст мужчин составил 34,9 года, женщин - 33,7. Статистически значимые различия по описанным показателям между мужчинами и женщинами в выборке пациентов не обнаружено. Для сравнения была взята контрольная группа из 23 здоровых лиц с отсутствием офтальмологической патологии после комплексного обследования (визометрия, тонометрия, пахиметрия, компьютерная периметрия, офтальмоскопия, оптическая когерентная томография). Всем пациентам была проведена МРТ с контрастированием.

В результате данного исследования была доказана высокая чувствительность и специфичность показателей хориоидеи, обработанных с помощью математической модели, для диагностики рассеянного склероза.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить точность и достоверность диагностики рассеянного склероза за счет высокочувствительного и специфичного параметра, такого как оценка хориоидеи, а именно ее параметров, обработанных с помощью математической модели.