Способ прогнозирования динамики внутрипочечного сосудистого сопротивления и гликированного гемоглобина у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа через 30 недель от начала антигипертензивной терапии

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии.

Сахарный диабет является важным предиктором плохого клинического прогноза - его ассоциации с артериальной гипертонией (АГ) сопутствует раннее развитие атеросклероза, ишемической болезни сердца, высокая частота сосудистых катастроф, случаев сердечной недостаточности и нарушений функции почек, в связи с чем особую значимость приобретает проблема рациональной антигипертензивной и органопротективной терапии у этого контингента больных. Ранее нормализация артериального давления (АД) сама по себе рассматривалась как наиболее важный фактор снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с АГ, однако результаты современных исследований все больше свидетельствуют о неравенстве органопротективных свойств разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций, а также наличии внутриклассовой дифференциации, зависимости эффекта терапии от конкретной клинической ситуации [1-13], что обосновывает персонификацию антигипертензивной терапии (АГТ). Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (APAII), и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них органопротективных свойств, реализующихся вне связи с гипотензивным действием [4-6, 8, 9, 11, 13].

Ингибиторы АПФ и APAII признаны препаратами выбора для профилактики диабетической нефропатии (ДН), предупреждения прогрессирования и обеспечения регресса уже имеющейся диабетической патологии почек в связи с тем, что ключевую роль в ее развитии играет повышенная активность плазменной и особенно тканевой РААС, при этом накопленные данные не позволяют отдать преимущество классу ИАПФ или APAII [1-2]. Вместе с тем доказано, что дебюту любой из двух форм ДН (снижение скорости клубочковой фильтрации или альбуминурия) предшествует повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС). По данным многих исследователей терапия ИАПФ и APAII сопровождается статистически значимым уменьшением ВПСС на фоне 2-24 месяцев лечения [14-16], что, по-видимому, объясняется достаточным подавлением активности внутрипочечнрй РААС, вместе с тем есть работы, в которых динамики интраренальной резистивности на фоне приема блокаторов РААС не наблюдалось, либо ВПСС возрастало [17].

Известно отрицательное влияние ангиотензина II на метаболизм глюкозы и чувствительность тканей к инсулину, в силу чего положительное действие блокаторов РААС на показатели углеводного обмена представляется закономерным [18-20]. Сартаны оказывают также активирующее влияние на PPARγ-рецепторы, что обусловливает дополнительное снижение степени инсулинорезистентности [20]. Однако сведения о состоянии углеводного метаболизма при проведении двух-, трехкомпонентной АГТ до настоящего времени немногочисленны и противоречивы [21-23].

Артериальная жесткость входит в число независимых предикторов общей и сердечнососудистой смертности. Методы определения региональной и локальной артериальной жесткости с использованием дуплексного ультразвукового сканирования являются наиболее доступными в клинической практике. Расчет индекса растяжимости (distensibility) общих сонных артерий (ОСА), согласно Европейскому консенсусу экспертов по артериальной жесткости, входит в число методов оценки локальной артериальной жесткости [24], более низкие его значения ассоциированы с ухудшением сердечно-сосудистого прогноза [25]. Конкретная величина индекса растяжимости (distensibility) ОСА, указывающая на негативное влияние на прогноз, четко не определена. У пациентов с СД повышение ригидности артерий наблюдается практически с дебюта заболевания [26]. Оно является отражением так называемой «сосудистой эластической недостаточности» и, по-видимому, помимо непосредственного отражения артериальной ригидности, может играть роль в реализации гипотензивного, кардио- и вазопротективного влияния АГТ.

Предпринимались попытки изобретения способов прогнозирования органопротективного эффекта АГТ. Так, известен "Способ прогнозирования гипертрофии миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа при использовании гипогликемической и гипотензивной терапии" (RU 2002119429), отличающийся тем, что у пациента определяли возраст, вес, массу миокарда левого желудочка, инсулин крови, среднее систолическое и диастолическое артериальное давление, толщину межжелудочковой перегородки, далее рассчитывали дискриминантную функцию по формуле. Недостатками данного метода являются сложность его выполнения в условиях клинической практики, а также объединение гипотензивной и гипогликемической терапии.

Зарегистрирован "Способ прогнозирования эффекта лечения больных гипертонической болезнью физическими тренировками" (RU 2135074 C1) - согласно нему пациенту проводят венозную окклюзионную плетизмографию, по ее результатам определяют выраженность структурных и функциональных изменений сосудов, на основании чего прогнозируют гипотензивный эффект от физических тренировок, либо указывают на необходимость дополнительного назначения лекарственных препаратов. Недостатками данного метода является ограниченность его использования в разных возрастных категориях, у пациентов с нарушениями работы опорно-двигательного аппарата, не учитываются дополнительные факторы риска.

В качестве прототипа нами выбран "Способ прогнозирования эффективности эналаприла при лечении больных гипертонической болезнью в Российской популяции" (RU 2305837 C1) - у больного определяют генотип гена АПФ и при генотипах II и ID прогнозируют эффективное снижение АД и уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, а при генотипе DD - уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка. Недостатками способа являются сложность и дороговизна определения генотипа больного, а также использование монотерапии, тогда как подавляющее большинство больных СД нуждаются в назначении комбинированной АГТ, все это снижает точность и объективность метода прогнозирования. Вышеуказанные недостатки устраняются в предлагаемом изобретении.

Задачей заявленного изобретения является создание достоверного способа прогнозирования индивидуальной динамики внутрипочечного сосудистого сопротивления и гликированного гемоглобина у пациентов с АГ и СД 2 типа через 30 недель от начала АГТ.

Поставленная задача решается тем, что пациенту с АГ и СД 2 типа определяют значение индекса растяжимости (distensibility) общих сонных артерий до начала антигипертензивной терапии. При исходном значении индекса растяжимости (distensibility) общих сонных артерий равном 19,2×10^-3 кПа и более прогнозируют снижение значений внутрипочечного сосудистого сопротивления и уровня гликированного гемоглобина в течение 30 нед от начала комбинированной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС. При исходном значении индекса растяжимости (distensibility) менее 19,2×10^-3 кПа прогнозируют рост внутрипочечного сосудистого сопротивления и уровня гликированного гемоглобина в течение 30 нед от начала комбинированной антигипертензивной терапии, включающей блокаторы РААС.

Способ осуществляют следующим образом:

1. После подписания информированного согласия в исследование включены 47 пациентов с сочетанием АГ 1-3 степени и СД 2 типа (57,2+6,6 лет, м/ж 16/31), нуждающихся в назначении АГТ. Для достижения целевого уровня АД больным назначались периндоприл (5-10 мг/сут) или валсартан (80-160 мг/сут) в комбинации с индапамидом SR (1,5 мг/сут) и амлодипином (5-10 мг/сут). Антигипертензивная терапия усиливалась ступенчато при недостижении целевых значений АД. Все пациенты получали регулярную сахароснижающую терапию, статины принимали 46,8% больных.

2. Испытуемым проводили ультразвуковое исследование магистральных почечных (МПА) и внутрипочечных артерий (ВПА) с определением ВПСС до начала АГТ и спустя 30 нед терапии.

Методика проведения исследования:

Исследование выполняли на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) по общепринятой методике с помощью аннулярного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц, при положении обследуемого лежа на спине из заднелатерального доступа. При неудовлетворительной локации исследование выполняли при положении пациента на боку. После получения изображения почки на уровне ее ворот, определяли ход сосудистого пучка и направление кровотока с коррекцией угла между длинной осью сосуда и допплеровским лучом. Контрольный объем устанавливали вблизи ворот почки до деления основного ствола магистральной почечной артерии на ветви. Регистрацию и запись спектра допплеровского сдвига частот (СДСЧ) в импульсно-волновом режиме осуществляли после регулировки прибора, определения максимальной величины скорости и оконтуривания ее максимальных и средних величин в течение всего сердечного цикла в основном стволе МПА, в сегментарных ВПА, в дуговых ВПА. Количественный анализ СДСЧ проводили с использованием программ для сосудистых исследований, реализованных в компьютере ультразвуковой диагностической системы. Анализ допплеровского спектра включал измерение:

- максимальной систолической скорости кровотока (V max, см/с);

- конечно-диастолической скорости кровотока (V min, см/с);

- средней скорости кровотока (ТА mean, см/с);

и расчет пульсационного индекса: (PI=[V max - V min] / ТА mean); резистивного индекса (RI=[V max - V min] / V max).

3. Испытуемым проводили оценку содержания гликированного гемоглобина в крови до начала и спустя 30 нед АГТ.

Методика проведения исследования:

В утренние часы натощак в положении пациента сидя на стуле осуществлялось взятие цельной крови из кубитальной вены в объеме 5 мл. Полученный образец крови при комнатной температуре доставляли в клинико-диагностическую лабораторию. Уровень HbA_1c определялся при проведении иммунотурбидиметрического теста с сенсибилизацией частицами и непосредственным определением HbA_1c с помощью специальных наборов «DiaSys Diagnostic Systems GmbH&Co» (Германия).

4. Испытуемым проводили ультразвуковое сканирование сонных артерий с расчетом значения индекса растяжимости (distensibility) до начала АГТ.

Методика проведения исследования:

Ультразвуковое сканирование в В-режиме в сочетании с допплерографией и цветным картированием потока крови в правой и левой ОСА проводилось на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) с использованием линейного датчика 10 МГц. При этом качественно изучали стенку ОСА: наличие бляшек, степень стенозирования, отложения кальция. На дистальном участке ОСА (1-1,5 см от бифуркации ОСА, вне зоны атеросклеротической бляшки) по ее задней стенке проводили количественную оценку толщины интимо-медиального слоя, усредняя три максимальных измерения.

Рассчитывали индекс растяжимости ОСА (distensibility, ×10^-3 кПа) по формуле: индекс distensibility = 2х[(диаметр ОСА диастолический - диаметр ОСА систолический)/диаметр ОСА диастолический]/(САД-ДАД);

5. Статистический анализ материала проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0.

6. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от исходной степени нарушения локальной артериальной жесткости ОСА: у 22 пациентов величина индекса растяжимости (distensibility) ОСА была ниже среднемедианных по группе значений (<19,2×1^0-3 кПа) (гр. 1), у 25 больных данная величина была равной либо превышала среднемедианные значения (≥19,2×1^0-3 кПа) (гр. 2). Половозрастной состав, длительность АГ, исходные значения офисного АД и показателей СМАД, параметров липидного обмена в двух группах не различались.

На фоне лечения офисные значения АД снизились от 149,4±14,4/87,8±8,3 до 125,0±8,5/76,5±5,4 мм рт.ст. в гр. 1 (р<0,001) и от 149,4±9,2/91,4±7,3 до 124,5±7,5/77,0±4,4 мм рт.ст. в гр. 2 (р<0,001) (различия динамики АД между группами статистически не достоверны). Положительная динамика показателей углеводного обмена и ВПСС была выявлена только в гр. 2 - уменьшение уровня HbA_1c от 8,3±2,4 до 7,1±1,6% (р=0,03) и снижение исходно повышенных уровней резистивного индекса в сегментарных и дуговых ВПА (р=0,06 и р=0,02, соответственно).

7. Таким образом, при исходном значении индекса растяжимости (distensibility) ОСА<19,2×10^-3 кПа прогнозируют рост ВПСС и уровня HbA_1c через 30 нед от начала комбинированной АГТ, основанной на блокаторах РААС. При исходном значении индекса растяжимости (distensibility) ОСА равном 19,2×10^-3 кПа и более прогнозируют снижение исходно повышенного ВПСС и уровня HbA_1c через 30 нед от начала комбинированной АГТ, основанной на блокаторах РААС.

Ниже приводится два примера использования заявляемого способа.

Пример 1. Пациентка А., 59 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, достигнутая степень артериальной гипертонии 1, риск 3. Сахарный диабет 2 типа. Нестенозирующий атеросклероз сонных артерий. Дислипидемия. Избыточная масса тела.

Регулярная сахароснижающая терапия вилдаглиптином 100 мг/сут и метформином 1500 мг/сут, липидснижающая терапия симвастатином 20 мг/сут. Офисное АД 144/82 мм рт.ст. Назначена антигипертензивная терапия: валсартан 80 мг/сут и индапамид ретард 1,5 мг/сутки.

Исходное значение индекса растяжимости (distensibility) ОСА 25,72. Уровень гликированного гемоглобина 6,81%, РИ в сегментарных ВПА 0,76, в дуговых ВПА 0,72. Поскольку значение индекса растяжимости (distensibility) ОСА в исходном состоянии превышало референсный уровень, прогнозировалось снижение ВПСС и HbA_1c через 30 нед от начала АГТ. Через 30 нед терапии валсартаном и индапамидом ретард в вышеуказанных дозах уровень гликированного гемоглобина снизился до 5,63%, РИ в сегментарных ВПА уменьшился до 0,74, в дуговых ВПА до 0,70.

Пример 2. Пациент Т., 77 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, достигнутая степень артериальной гипертонии 1, риск 3. Сахарный диабет 2 типа. Дислипидемия. Нестенозирующий атеросклероз сонных и бедренных артерий.

Регулярная сахароснижающая терапия метформином, липидснижающая терапия симвастатином. Офисное АД 146/72 мм рт.ст. Назначена антигипертензивная терапия: валсартан 80 мг/сут и индапамид ретард 1,5 мг/сутки.

Исходное значение индекса растяжимости (distensibility) ОСА 19,02. Уровень гликированного гемоглобина 6,90%, РИ в сегментарных ВПА 0,72, в дуговых ВПА 0,67. Поскольку значение индекса растяжимости (distensibility) ОСА в исходном состоянии было ниже референсного уровня, прогнозировался рост ВПСС и HbA1c через 30 нед от начала АГТ. Через 30 нед терапии валсартаном и индапамидом ретард в вышеуказанных дозах уровень гликированного гемоглобина повысился до 7,03%, РИ в сегментарных ВПА вырос до 0,75, в дуговых ВПА до 0,73.

Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ позволяет прогнозировать динамику внутрипочечного сосудистого сопротивления и гликированного гемоглобина у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа через 30 нед от начала комбинированной антигипертензивной терапии, что решается с помощью определения локальной артериальной жесткости общих сонных артерий на основании расчета индекса растяжимости (distensibility) до начала лечения.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 ESH-ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013; 31:1281-357. https://doi.org/101097/01. http://hjh.0000431740.32696.cc

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010; 03:5-26.

3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. Guideline the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension 2017; HYP.0000000000000066. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000066.

4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372:1174-83. https://doi.org/101016/S01406736(08)61242-8

5. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-59. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801317.

6. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54(2):409-13. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133801.

7. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55(6):1314-22. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA. 109.148999.

8. Chen X, Huang B, Liu M, Li X. Effects of different types of antihypertensive agents on arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Dis. 2015; 7 (12):2339-47. https://doi.org/10.3978/j.issn.2072-1439.2015.12.58.

9. Al Khalaf MM, Thalib L, Doi SA. Cardiovascular outcomes in high-risk patients without heart failure treated with ARBs: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2009; 9:29-43.

10. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. New Engl J Med. 2008; 359:2417-2428.

11. Epstein BJ, Gums JG. Angiotensin receptors blockers versus ACE inhibitors: prevention of death and myocardial infarction in high-risk population. Ann Pharmacother. 2005; 39:470-480.

12. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.

13. Williams B, Lacy PS, Thorn SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213-25.

14. Leoncini G, Martinoli C, Viazzi F, et al. Changes in renal resistive index and urinary albumin excretion in hypertensive patients under long-term treatment with lisinopril or nifedipine GITS. Nephron. 2002; 90:169-173.

15. Caruso D, M, Acampora C, et al. Effects of losartan and chlorthalidone on blood pressure and renal vascular resistance index in non-diabetic patients with essential hypertension and normal renal function. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;. 44:520-524.

16. Okura T, Watanabe S, Miyoshi K, et al. Intrarenal and carotid hemodynamics in patients with essential hypertension. Am J Hypert. 2004; 17:240-244.

17. Navar LG. Regulation of renal hemodynamics. Am J Physiol. 1998; 275:221-235.

18. Elliot WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a new work meta-analysis. Lancet. 2007; 369:201-207.

19. Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2004; 30:487-496.

20. Pershadsingh HA. Treating the metabolic syndrome using angiotensin receptor antagonists that selectively modulate peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Int J Biochem Cell Biol. 2006; 38:766-781.

21. Nagy V, on behalf of the PEARL Investigators. Antihypertensive and Metabolic Effects of Perindopril plus Amlodipine combination in Hypertensives with Coronary Artery Disease: Results of the Perindopril / Amlodipine Reducing Blood Pressure Level Study (PEARL STUDY). ESC 30 August 2011. Abstract 4922.

22. Taylor EN, Hu FB, Curhan GC. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29:1065-1070.

23. Fogari R, Mugellini A, Preti P, et al. Valsartan addition to amlodipine is more effective than losartan addition in hypertensive patients inadequately controlled by amlodipine. Vascular Health and Risk Management. 2010; 6:87-93.

24. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006; 27:2588-2605.

25. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001. 37:1236-41.

26. Lehmann E.D., Gosling R.G., P.H. Arterial wall compliance in diabetes // Diabetic Med. 1992. Vol. 9. P. 114-119.