Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-212

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.

При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды и др.) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.

Настоящее изобретение может быть использовано для создания генераторов α-излучателей торий-228/висмут-212 (²²⁸Th/²¹²Bi), торий-228/свинец-212 (²²⁸Th/²¹²Pb) и торий-229/висмут-213 (²²⁹Th/²¹³Bi), конечные элементы цепочки распадов которых - радионуклиды свинец-212, висмут-212 и висмут-213 - могут использоваться в составе медицинских радиофармпрепаратов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Одним из наиболее перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия с использованием α-излучателей. Применение короткоживущих α-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является наиболее эффективным способом летального поражения опухолевых клеток благодаря высокой ионизирующей способности α-частиц в ткани.

В настоящее время ведется поиск α-излучателей, обладающих приемлемыми ядерно-физическими свойствами. Радионуклид висмут-212, образующийся при распаде изотопа уран-232, считается одним из наиболее перспективных для использования в терапии онкологических заболеваний.

Период полураспада висмута-212 составляет 60,6 мин, средняя энергия α-частиц 7,8 МэВ. При распаде висмута-212 последовательно образуются радионуклиды полоний-212, таллий-208 и стабильный нуклид свинец-208. Пробег α-частиц в биологической ткани менее 100 мкм, что соответствует всего лишь нескольким диаметрам раковой клетки, а линейная передача энергии (ЛПЭ) достигает ~80 кэВ/мкм. Схема образования висмута-212 показана ниже.

Начальный элемент цепочки уран-232 - искусственный изотоп урана, образование которого происходит в ядерном реакторе при облучении природного тория в результате следующих реакций взаимодействия нейтронов и гамма-квантов с нуклидом торий-232:

²³²Th(n,γ)²³³Th→²³³Pa(γ,n)²³²Pa→²³²U

²³²Th(n,2n)²³¹Th→²³¹Pa(n,γ)²³²Pa→²³²U

²³²Th(γ,n)²³¹Th→²³¹Pa(n,γ)²³²Pa→²³²U.

В зависимости от условий облучения тория в реакторе равновесная концентрация урана-232 лежит в пределах 1000-6000 ppm [В.М.Мурогов, М.Ф.Троянов, А.Н.Шмелев. «Использование тория в ядерных реакторах». Энергоатомиздат. М., 1983].

При облучении тория в реакторе одновременно с ураном-232 происходит образование урана-233 по следующей реакции:

²³²Th(n,γ)→²³³Th→²³³Pa→²³³U.

В результате α-распада урана-233 образуется торий-229, который в свою очередь после ряда распадов переходит в радионуклид висмут-213.

Радионуклид висмут-213 имеет преимущество, основанное на заметно меньшей мощности дозы сопутствующего γ-излучения по сравнению с висмутом-212. Однако висмут-212 нарабатывается значительно быстрее благодаря относительно короткому периоду полураспада своего предшественника - тория-228. Отношение периодов полураспада тория-229 и тория-228 составляет ≈3800. На первых этапах медико-биологических исследований (исследование устойчивости биоконструкций, их мечение альфа-излучающим препаратом), предклинических испытаний медицинских препаратов и других предварительных экспериментов можно использовать висмут-212.

В плане долгосрочной перспективы производства α-излучателей для ядерной медицины ключевое значение приобретает наработка радионуклидов торий-228 и торий-229. Предложено несколько способов получения этих радионуклидов [Изотопы: свойства, получение, применение. В 2 томах. Том. Под ред. В.Ю.Баранова. М., ФИЗМАТЛИТ, 2005, стр.372-389]:

- из старых запасов изотопа урана ²³³U;

- в ядерном реакторе в результате многократных захватов нейтронов изотопом радия ²²⁶Ra по реакции ²²⁶Ra(3n,2β)²²⁹Th;

- в ядерном реакторе при облучении изотопа тория ²³⁰Th быстрыми нейтронами в результате реакции ²³⁰Th(n,2n)²²⁹Th;

- в результате облучения ²³⁰Th протонами на циклотроне по реакциям ²³⁰Th(p,pn)²²⁹Th и ²³⁰Th(p,2n)²²⁹Pa(1,4 сут, β^-)²²⁹Th.

Во всех указанных способах при облучении природного тория одновременно с торием-229 накапливается и радионуклид торий-228. Например, при облучении в реакторе радия-226 доля тория-228 в мишени достигает огромных значений - в зависимости от условий облучения от 25 до 50 мас.% [В.Ю.Баранов, Н.С.Марченков. Нуклидная программам РНЦ «Курчатовский институт»: прошлое, настоящее, будущее // Конверсия в машиностроении. №3, 2000, стр.38-47].

В настоящее время доступным источником сырья для производства висмута-213 и висмута-212 являются старые запасы урана-233, содержащего примесь урана-232. Учитывая большую разницу в периодах полураспада тория-229 и тория-228, из такого сырья в зависимости от продолжительности его выдержки можно получить практически чистый торий-228 (выдержка 0,5-1 год) или после более длительной выдержки получить смесь тория-228 и тория-229, в которой после выдержки в 15-20 лет практически останется только торий-229.

Висмут-212 является типичным генераторным радионуклидом и находит применение в радиоиммунотерапии, главным образом, в виде меченных им моноклональных антител и других молекулярных носителей. Сегодня для получения висмута-212 используют две генераторные системы - ²²⁸Th/²²⁴Ra и ²²⁴Ra/²¹²Bi. В первой из них радий-224 отделяется от тория-228 за счет анионообменного разделения этих радионуклидов из раствора азотной кислоты. Во втором генераторе с использованием катионообменных смол и минеральных кислот из радия-224 выделяют висмут-212 [R.W.Atcher, A.M.Friedman, J.J.Hines «An improved generator for the production of ²¹²Pb and ²¹²Bi from ²²⁴Ra». International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, Volume 39, Issue 4, 1988, Pages 283-286].

За прототип выбран способ получения висмута-212, описанный в работе [В.М.Савинов, В.Б.Павлович, А.А.Котовский и др. «Контроль технологических процессов при разработке медицинских генераторов ²²⁵Ac/²¹³Bi и ²²⁴Ra/²¹²Bi альфа- и гамма-спектрометрическими методами» // Ядерная энергетика, №3, 2003, стр.116-126].

В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 авторы использовали раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада. Для получения висмута-212 выполняли следующие процедуры:

- радионуклиды торий-229, торий-228 и образующиеся дочерние продукты распада этих радионуклидов выдерживали (не менее 14 дней) в растворе азотной кислоты для накопления радионуклида радий-224;

- после выдержки раствор (8M HNO₃), содержащий радионуклиды торий-229, торий-228, а также радий-224 и другие дочерние продукты распада, пропускали через колонку с анионитом;

- радионуклиды торий-229 и торий-228 оставались в колонке с анионитом, а радий-224 и другие дочерние продукты распада тория-229 и тория-228 собирались на выходе из колонки. Для полного вымывания радия-224 и других дочерних продуктов распада тория-229 и тория-228 с колонки она промывалась небольшим объемом раствора азотной кислоты (8M HNO₃);

- полученный раствор, содержащий радий-224 и другие дочерние продукты распада радионуклидов торий-229 и торий-228, упаривали досуха;

- сухой остаток, содержащий радионуклид радий-224, растворяли в соляной кислоте;

- солянокислотный раствор радия-224 пропускали через колонку с катионитом;

- радионуклид радий-224 оставался в колонке с катионитом;

- колонку, содержащую радионуклид радий-224, промывали раствором соляной кислоты;

- на выходе из колонки с катионитом собирали раствор с радионуклидом висмут-212.

Однако этот способ получения висмута-212 имеет существенный недостаток:

- многостадийный процесс получения висмута-212 из смеси радионуклидов торий-228 и торий-229 является трудоемким и длительным по сравнению с периодом полураспада висмута-212, осуществляется путем последовательного радиохимического выделения радионуклида радий-224 методом сорбции из исходного раствора тория-228 и тория-229 и на следующей стадии выделения из раствора радия-224 радионуклида висмут-212.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является упрощение технологического процесса получения радионуклида висмут-212.

Для этого предложен способ получения радионуклида висмут-212 из азотнокислого раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада, и выделения конечного продукта на ионообменной колонке с катионитом, при этом азотнокислый раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и их дочерних продуктов распада, смешивают с этиловым спиртом, элюируют эту смесь через ионообменную колонку с катионитом, на котором сорбируют все содержащиеся в смеси катионы и по мере накопления висмута-212 смывают висмут-212 разбавленной соляной кислотой. При этом содержание этилового спирта в азотнокислом растворе составляет 70-95%. Кроме того, концентрация соляной кислоты составляет 0,1-0,5 М.

Известна возможность изменять величину коэффициента распределения в ионообменных процессах, используя кислые растворы, смешанные с ректификатом метилового или этилового спирта (Гусева Л.И., Тихомирова Г.С., Догадкин Р.Н. Отделение радия от щелочно-земельных и актино-йодных элементов на анионите и водно-метанольных растворах HNO₃. Генератор ²²⁷Ac-²²³Ra // Радиохимия, 2004, т.46, №1, с.54-58). Такая возможность может быть реализована как на анионитах, так и на катионитах. Отмечены некоторые закономерности изменения коэффициентов распределения при элюировании растворов, содержащих спирт:

- коэффициенты распределения растут с увеличением доли спирта в растворе;

- заметное увеличение (1-3 порядка) коэффициентов распределения начинается с примерно с 70% содержания спирта в растворе;

- по скорости роста коэффициента распределения в зависимости от увеличения концентрации спирта в растворе участвующие в процессе элементы можно расположить в ряд Th, Ra, Ac, Pb, Bi (Th - высокая скорость роста, Bi - низкая скорость роста);

- концентрация используемой кислоты в спиртовом растворе слабо влияет на изменение коэффициента распределения всех участвующих в процессе элементов, кроме тория.

Опираясь на эти закономерности, были определены следующие параметры процесса:

- исходный раствор для элюирования содержит 70-95% этилового спирта (96,8%) и 30-5% раствора радионуклидов в 8М азотной кислоты;

- вымывание висмута-212 проводят разбавленной соляной кислотой (0,1-0,5М HCl);

- с повышением концентрации кислоты можно последовательно вымывать Pb, Ac, Ra, Th.

Предлагаемый способ получения радионуклида висмут-212 обладает преимуществами по сравнению с описанным прототипом:

- исключается многостадийный радиохимический передел раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов, в результате чего упрощается технологический процесс получения висмута-212.

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 был использован раствор азотной кислоты, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада. Раствор был приведен к объему 10 мл в 8М HNO₃. Затем этот раствор был доведен до объема 100 мл 96,8% этиловым спиртом. Полученный азотнокислый спиртовой раствор был элюирован через колонку с катионитом Dowex 50×4. Размеры колонки 0,6×10 см, объем 3,3 см³. После элюирования колонка была промыта 20 мл смеси азотной кислоты (8М HNO₃) и этилового спирта (соотношение 1:10). Подготовленная таким образом ионообменная колонка служит при определенных параметрах элюирования генератором радионуклидов висмута или свинца.

Для получения висмута-212 смесь радионуклидов торий-229, торий-228 и их дочерних продуктов распада на колонке промывают разбавленной соляной кислотой (0,3М HCl). Через колонку порциями по 5-10 мл было пропущено ≈100 мл разбавленной соляной кислоты (0,3M HCl), что составило примерно 32 колоночных объема. В 15 отобранных пробах не было обнаружено следов тория, радия и актиния. Пробы содержали радионуклиды висмута и следы свинца-212 на уровне 0,2-0,05% в разных пробах. В проведенном эксперименте в элюате была смесь радионуклидов висмута (висмут-212 и висмут-213), причем висмут-212 составлял примерно 95-85% активности пробы. Присутствие в элюате висмута-213 связано с использованием в качестве исходного сырья в эксперименте смеси тория-228 и тория-229 в соотношении 12:1.

При повышении концентрации соляной кислоты вплоть до 0,5М HCl состав элюата не отличается от описанного выше (0,3М HCl), затем при повышении концентрации соляной кислоты начинает вымываться свинец-212, но вплоть до 2М HCl в растворе регистрируется только висмут и свинец.

Предложенный способ получения висмута-212 позволяет, по сравнению со способом, выбранным за прототип, существенно уменьшить трудоемкость процесса.