КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Область изобретения

Изобретение относится к способу и комбинированной композиции для лечения боли. В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей ибупрофен и парацетамол, для лечения боли.

Предпосылки изобретения

При отсутствии рецепта практикующего врача (то есть в случае лекарственных средств, продаваемых без рецепта («БР»)) полная терапевтическая доза для ослабления боли для парацетамола (ацетаминофена) составляет 1000 мг, полная терапевтическая доза для ибупрофена составляет 400 мг. Общее суточное количество также ограничено 4000 мг парацетамола и 1200 мг ибупрофена в сутки в разделенных дозах.

Дозы приема как для парацетамола, так и для ибупрофена при индивидуальном назначении пациентам часто существенно увеличены для того, чтобы получить полную индивидуальную терапевтическую дозу. Поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы максимальная суточная доза для каждого лекарства не была превышена.

Известны фармацевтические комбинации, такие как парацетамол и кодеин (500 мг/8 мг) и ибупрофен и кодеин (200 мг/12,8 мг) в форме разовой дозы. Отказ от использования кодеина может быть преимуществом из-за проблемы запора, которая является распространенным побочным эффектом.

Комбинации парацетамола, ибупрофена и кодеина известны в Южной Африке в виде разовой таблетки, включающей 250 мг парацетамола, 200 мг ибупрофена, 10 мг кодеина. Также известна другая комбинация парацетамола, аспирина и кодеина в форме разовой дозы, содержащей 325 мг парацетамола, 325 мг аспирина и 10 мг кодеина. В обоих случаях при дозе в две капсулы доставляются суб-терапевтические дозы парацетамола. В случае южноафриканской комбинации 4 капсулы дадут полную БР терапевтическую дозу парацетамола, в то время как количество ибупрофена превысит дозволенные границы БР дозы.

Парацетамол может приниматься без рецепта в дозировках 500-1000 мг каждые 4-6 часов вплоть до 4 г/сутки для лечения лихорадки/боли. Ибупрофен принимают без рецепта в дозах 200-400 мг каждые 6 часов вплоть до 1200 мг/сутки для обезболивания.

Ибупрофен обычно хорошо переносится при самолечении в разделенных дозах вплоть до 1,2 г/сутки, но его прием у отдельных индивидуумов по-прежнему сопровождается побочными эффектами, такими как повреждения желудочно-кишечного тракта (Ссылка: Scheiman JM et al 2004 - A randomised controlled comparison of ibuprofen at maximal over-the-counter dose compared with prescription-dose celecoxib on upper gastrointestinal mucosal injury. Clin Gastroenterol Hepatol 2 (4): 290-5), и ряд других неблагоприятных эффектов (ссылка: AHFS Drug Information, 2004).

Парацетамол, однако, считается «относительно нетоксичным в терапевтических дозах» (AHFS Drug lnformation, 2004).

В литературе сообщается, что в случае некоторых лекарств для определения неблагоприятных реакций частота приема оказывается более важной, чем общая доза (IR Edwards, Pharmacological Basis of Adverse Drug Reactions, Chapter 6, page 293 in в Avery's Drug Treatment, 1996, 4th edn: Adis International, Auckland). Это позволяет предположить, что прием 2×150 мг ибупрофена четыре раза в сутки может переноситься лучше по сравнению с 2×200 мг три раза в сутки. Этот принцип также отчасти свидетельствует в пользу продуктов длительного высвобождения, где лекарство постепенно высвобождается, что позволяет избежать экстремального пика и других эффектов, связанных с приемом форм с немедленным высвобождением дозы. Также возможно, что снижение количества ибупрофена, принимаемого в виде разовой дозы, улучшит переносимость ибупрофена.

Однако, существует опасение, что применение более низкой дозы ибупрофена может привести к меньшему ослаблению боли из-за более низкого пика концентраций лекарственного средства, ведущего к снижению эффективности ослабления боли.

Было бы полезным иметь возможность доставлять эти лекарственные средства в комбинации в высокой терапевтической дозе в целях минимизации числа доз, требуемых в течение суток, но с достижением максимального суточного дозового уровня для более эффективного ослабления боли. Снижение количества ибупрофена для снижения вероятности побочных эффектов, происходящее при сохранении эффекта ослабления боли и минимизирования необходимых доз, могло бы обеспечить достижение этих преимуществ. Также было бы полезным иметь возможность достижения оптимального ослабления боли с помощью такой комбинации для лечения кратковременного, перемежающегося вида боли. Такая комбинация ранее не предлагалась, и данная концепция позволила бы достичь ряда преимуществ, таких как удобство введения, повышение удобства соблюдения схемы приема для потребителя и эффективное ослабление боли во времени.

Краткое изложение сущности изобретения

Первый аспект изобретения относится к комбинированной композиции для лечения боли, содержащей от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена и от приблизительно 475 мг до приблизительно 500 мг парацетамола.

Предпочтительное соотношение парацетамол:ибупрофен составляет приблизительно 50:15.

Композиция предпочтительно содержит 150 мг ибупрофена и 500 мг парацетамола.

Ибупрофен может присутствовать в форме соли, сложного эфира или комплекса и в количестве, подходящем для доставки от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена.

Предпочтительно композицию вводят в виде двух единичных доз четыре раза в сутки.

Единичные дозы предпочтительно являются таблетками или капсулами.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ устранения боли, включающий доставку от приблизительно 250 мг до приблизительно 300 мг ибупрофена и от приблизительно 975 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола за одно введение.

Другой аспект данного изобретения составляет способ устранения боли путем обеспечения схемы приема для доставки парацетамола и ибупрофена, где активные вещества вводят в комбинированной композиции, содержащей от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена и от приблизительно 475 мг до приблизительно 500 мг парацетамола на разовую дозу, и где эту разовую дозу принимают в двух единичных дозах четыре раза в сутки.

Единичные дозы предпочтительно являются таблетками или капсулами.

Предпочтительное соотношение парацетамол:ибупрофен в разовой терапевтической дозе составляет приблизительно 50:15.

Ибупрофен может присутствовать в форме соли, сложного эфира или комплекса и в количестве, подходящем для доставки от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена.

Композиция предпочтительно содержит 150 мг ибупрофена и 500 мг парацетамола.

В другом аспекте данного изобретения предложено применение от приблизительно 475 мг до приблизительно 500 мг парацетамола и от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена в изготовлении лекарственного средства для введения в двух единичных дозах четыре раза в сутки для лечения боли.

Предпочтительно соотношение парацетамол:ибупрофен составляет приблизительно 50:15.

Ибупрофен может присутствовать в форме соли, сложного эфира или комплека и в количестве, подходящем для доставки от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена.

Предпочтительно используют 150 мг ибупрофена и 500 мг парацетамола.

В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая упаковка, содержащая таблетки или капсулы, причем каждая таблетка или капсула содержит комбинированную композицию, как описано в первом аспекте данного изобретения, а упаковка содержит инструкции для пользователя принимать две таблетки или капсулы не более 4 раз в сутки.

Упаковка предпочтительно содержит четное число таблеток или капсул.

Упаковка предпочтительно содержит по меньшей мере 8 таблеток или капсул.

В другом аспекте данного изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая парацетамол и ибупрофен в синергически эффективном соотношении парацетамол:ибупрофен от приблизительно 42,5:12,5 до приблизительно 50:15.

Предпочтительным соотношением является 50:15.

В данной композиции ибупрофен может присутствовать в форме соли, сложного эфира или комплекса в количестве, подходящем для доставки ибупрофена пользователю в указанном диапазоне соотношений.

Композиция предпочтительно является таблеткой или капсулой.

Композицию предпочтительно вводят четыре раза в сутки.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение в общем относится к фармацевтическому препарату, содержащему ибупрофен и парацетамол, подходящему для перорального введения для лечения боли, который может приниматься без чрезмерных трудностей. В частности, фармацевтический препарат применяется для временного облегчения боли, такой как головная боль, периодическая боль и скелетно-мышечная боль. При наличии такой боли было бы благоприятным иметь возможность вводить полную суточную терапевтическую дозу БР («лекарственное средство, продаваемое без рецепта») обоих облегчающих боль активных начал по схеме приема, позволяющей достичь, но не превысить, максимальные суточные дозы.

Фармацевтический препарат в соответствии с данным изобретением объединяет парацетамол и ибупрофен. Для доставки максимальных терапевтических доз в комбинированной композиции парацетамола и ибупрофена потребуется 1000 мг парацетамола и 400 мг ибупрофена. При доставке в данной комбинации четыре раза в сутки для введения максимальной суточной дозы 4000 мг парацетамола соответствующее количество ибупрофена, доставляемого за сутки, составит 1600 мг, то есть на 400 мг выше максимального уровня в 1200 мг.Снижение максимальной терапевтической дозы до трех доз в сутки обеспечит максимальную суточную дозу ибупрофена, но будет иметь результатом недостаточное применение парацетамола, который при суточном количестве 3000 мг окажется недостаточным для обеспечения максимального суточного количества, допускаемого при 4000 мг.

Комбинированная композиция в соответствии с данным изобретением содержит от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена и от приблизительно 475 мг до приблизительно 500 мг парацетамола. Это позволяет осуществлять прием композиции 4 раза в сутки с достижением в результате введения полных БР суточных уровней, но с более низкими пиковыми уровнями ибупрофена. Это указывает на возможность снижения частоты возникновения неблагоприятных побочных эффектов, которые могут быть результатом применения ибупрофена, но создает угрозу возможности более слабого и, как результат, неадекватного ослабления боли. Неожиданно было обнаружено, что когда комбинацию ибупрофен/парацетамол вводят в количестве и согласно схеме, соответствующим настоящему изобретению, наблюдается незначительное снижение или даже отсутствие снижения эффекта ослабления боли. Фактически эффективность ослабления боли значительно усилена по сравнению с введением того же количества только ибупрофена. Поэтому можно снизить вероятность возникновения неблагоприятных побочных эффектов из-за высокого пика при применении ибупрофена с поддержанием или улучшением эффекта уменьшения боли. Полагают, что наблюдаемая эффективность комбинации может возникать благодаря синергическому взаимодействию, происходящему между парацетамолом и ибупрофеном после введения оптимально подобранного соотношения этих компонентов.

Авторы установили, что корректировка соотношения парацетамола и ибупрофена сделает максимальной эффективность, с которой комбинированная композиция может быть назначена с уверенностью, что индивидуальные терапевтические дозы соответствуют концентрации, которая является достаточной для обеспечения эффективного ослабления боли, имея результатом максимально дозволенную суточную дозу. За счет снижения количества ибупрофена в композиции до количества, меньшего рекомендуемой максимальной разовой терапевтической дозы, ее можно давать чаще на протяжении суток, что приведет к приему максимального суточного количества. Это обеспечивает возможность приема комбинированной композиции, содержащей приблизительно 1000 мг парацетамола и приблизительно 300 мг ибупрофена (приблизительно 500 мг парацетамола + приблизительно 150 мг ибупрофена в 2 пилюлях/капсулах), четыре раза в сутки, что приведет к приему максимального суточного количества каждого лекарственного средства. Ожидаемый недостаток заключается в том, что вводимое количество ибупрофена на дозу является меньшим, и поэтому можно ожидать недостаточного или по меньшей мере более слабого ослабления боли. Однако, как было отмечено ранее, неожиданно было установлено, что это не тот случай. Ослабление боли имеет устойчивую, по меньшей мере эквивалентную эффективность.

Также неожиданно было обнаружено, что композиция (соотношение парацетамол:ибупрофен от приблизительно 47,5:12,5 до приблизительно 50:15; предпочтительно 50:15, обеспечивает усиленное ослабление боли в течение первого интервала между приемами по сравнению с приемом только индивидуальных активных веществ. Сам по себе этот эффект предоставляет возможность ослабления боли в ситуациях, когда продолженное введение может не быть необходимым. Потребитель получает эффективное ослабление боли с возможностью приема уменьшенных уровней ибупрофена. Для достижения этого эффекта очень предпочтительно, чтобы наименьшая индивидуальная взрослая доза ибупрофена составляла приблизительно 250 мг при приеме с приблизительно 950 мг парацетамола (например, в 2 таблетках/пилюлях по 125 мг ибупрофена и 475 мг парацетамола в каждой пилюле). Наибольшее количество активных веществ будет зависеть от практических аспектов, таких как аспекты безопасности, относящиеся к максимальному БР суточному количеству и размеру результирующей пилюли/капсулы. Предпочтительное количество активных веществ в одной пилюле/капсуле будет составлять приблизительно 150 мг ибупрофена и 500 мг парацетамола. Для обеспечения разовой дозы 300 мг ибупрофена и 1000 мг парацетамола следует принять две таких пилюли/капсулы. Хотя возможно изготовление пилюль/капсул, содержащих более 500 мг парацетамола и 150 мг ибупрофена, такой выбор не является предпочтительным из-за размера пилюль/капсул и возникающих в результате трудностей при глотании и неудобства для пациента.

Как очевидно специалистам, могут также быть использованы фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры данных двух активных веществ. Например, ибупрофен обычно принимают в виде кислоты, но также используют различные соли, сложные эфиры и другие комплексы. Они включают соли лизина и натрия, сложные эфиры гваякола и пиридоксина, а также производные этаноламина, изобутаноламмония и меглумина. Ибупрофен обычно вводят в виде рацемической смеси, но в ряде стран имеются препараты, содержащие только S(+)-изомер (дексибупрофен).

Очевидно, что при использовании солевой формы она должна быть включена в препарат в количестве, достаточном для обеспечения желаемого количества кислоты (например, 342 мг ибупрофена лизината соответствует 200 мг ибупрофена).

В предпочтительном воплощении активные ингредиенты (парацетамол:ибупрофен) в разовой таблетке или капсуле используют в соотношении приблизительно 50:15 и в массовых количествах, которые пригодны для введения четыре раза в день с достижением рекомендованной максимальной дозы (без рецепта практикующего врача) без введения избыточных таблеток или капсул. Исходя из массовых количеств компонентов, которые могут быть использованы, предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат давали в двух таблетках или капсулах для облегчения проглатывания потребителем. Было установлено, что можно готовить препарат, включающий парацетамол (500 мг) и ибупрофен (150 мг) в разовой таблетке или капсуле. Таким образом, две таблетки/капсулы четыре раза в сутки (то есть за период 24 часа; предпочтительно четыре раза в сутки) доставят максимально допустимую суточную дозу.

Несмотря на то, что эффективное устранение боли может быть достигнуто в течение первого интервала между введениями доз, предпочтительно сочетать его с режимом четырехразового введения. Данная новая комбинация количеств компонентов и схемы приема обеспечивает возможность простого, эффективного и доступного самолечения для ослабления боли, преодолевая, таким образом, проблемы, которые могут иметь место в условиях самолечения. Такие проблемы будут включать облегчение соблюдения требуемой схемы приема лекарственных средств. Две таблетки или капсулы четыре раза в день представляют собой относительно простую для соблюдения потребителем схему приема. Увеличение данного количества может иметь результатом проблемы с дозированием и введением. Это является еще одним преимуществом в дополнение к возможности снижения частоты возникновения неблагоприятных побочных эффектов. При желании количества ибупрофена и парацетамола могут быть в незначительной степени уменьшены в целях сохранения допустимых безопасных пределов в перспективе суточной дозы. Тогда количество ибупрофена (в виде кислоты) в разовой дозе составит от приблизительно 125 мг до приблизительно 150 мг, а количество парацетамола - от приблизительно 475 мг до приблизительно 500 мг. Приемлемые фармацевтические варианты оказываются перекрыты.

Ингредиенты готовят в виде таблетки или капсулы с использованием известных фармацевтических переносчиков и эксципиентов. Предпочтительно их готовят в виде покрытой оболочкой таблетки, имеющей размер, пригодный для включения предпочтительных количеств ингредиента. Предпочтительно она будет представлять собой таблетку овальной формы для облегчения глотания, покрытую оболочкой. Композиция может быть также введена, например, в двух капсулах размером 00. В менее предпочтительном аспекте активные вещества могут быть введены в виде отдельных единичных доз. Результатом может быть, например, введение двух пилюль/капсул с 500 мг парацетамола и двух пилюль/капсул со 150 мг ибупрофена. Этот вариант менее предпочтителен, поскольку введение четырех пилюль/капсул не способствует соблюдению схемы приема.

По существу посредством применения соотношения приблизительно 50:15 (например, 500 мг парацетамол:150 мг ибупрофен) полная БР суточная терапевтическая доза (без рецепта) может быть подходящим образом предоставлена потребителю в двух таблетках/капсулах для приема четыре раза в сутки (то есть каждые 6 часов). Проглатывание большего количества пилюль в разовой дозе непрактично и имеет тенденцию встречать несогласие потребителей.

В предпочтительной форме таблетка, содержащая активные ингредиенты, может быть создана с использованием фармацевтически приемлемых ингредиентов, включая кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния, двунатриевую соль ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), поливинилпирролидин, натрия бензоат, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат, крахмальный гликолят натрия. Также могут быть использованы другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, как это очевидно специалистам.

Парацетамол может быть предоставлен либо в форме порошка, либо в кристаллической форме.

Ибупрофен может быть предоставлен с любым подходящим размером частиц, таким как 25 микрон или 50 микрон.

При приготовлении препарата предпочтительно использовать очищенную воду.

Таблетки/капсулы («пилюли») предпочтительно будут предоставлены потребителю как часть фармацевтической упаковки, такой как хорошо известная блистерная упаковка. Упаковка должна содержать четное число пилюль, предпочтительно по меньшей мере 8 пилюль, и включать инструкции принимать 2 пилюли не более 4 раз в сутки (то есть за 24-часовой период). Предпочтительно инструкция будет содержать указание принимать пилюли с 6-часовыми интервалами (то есть четыре раза в сутки). Конечно, возможна продажа пилюль во флаконе, где они будут находиться в свободном состоянии.

Примеры

Пример 1: таблетки для перорального применения

Ядро

Оболочка

Пример 2: приготовление таблеток

А. Приготовление грануляционной смеси

1. Взвесить парацетамол и ибупрофен, просеять с использованием подходящего вибросита и переместить в смеситель. Отбросить весь материал, не проходящий через сито #12.

2. Взвесить и просеять кукурузный крахмал с использованием подходящего вибросита (сито #40), переместить в смеситель.

3. Взвесить и просеять коллоидный диоксид кремния с использованием подходящего вибросита (сито #100), переместить в смеситель.

4. Смешивать в течение 10-11 минут на медленной скорости.

Б. Влажное гранулирование и сушка

1. Налить очищенную воду (0,03 мл/таблетку) в контейнер из нержавеющей стали.

2. Просеять кукурузный крахмал (для пасты) с использованием подходящего сита (например #60) и перемешивать до образования суспензии.

3. Налить очищенную воду (0,18 мл/таблетку) в подходящий планетарный смеситель с рубашкой и нагреть до кипения.

4. Добавить двунатриевую соль ЭДТА, поливинилпирролидин и натрия бензоат. Растворить и перемешивать в течение 5-6 минут до получения прозрачного раствора.

5. Добавить крахмальную суспензию при непрерывном перемешивании до получения полупрозрачной пасты.

6. Охладить пасту до 50-55°С циркулирующей в рубашке планетарного смесителя холодной водой.

7. Медленно ввести пасту в высокоскоростной гранулятор, перемешивать на низкой скорости, затем на высокой скорости до достижения консистенции.

8. Загрузить влажные гранулы в сушилку с псевдоожиженным слоем, поддерживая смеситель и прерыватель на низкой скорости, а затем на высокой скорости. Сушить до тех пор, пока значение потери при сушке не будет превышать 1 масс.%.

В. Сухое просеивание, измельчение и смазывание

1. Просеять сухие гранулы через подходящую мультимельницу и с ситом 2,5 мм. Оставшиеся гранулы измельчить повторно.

2. Проверить теоретический выход (99-100%).

3. Взвесить и просеять через сито 40 меш на подходящем вибросите крахмалгликолят натрия, магния стеарат, коллоидный диоксид кремния и кукурузный крахмал (для смазки) - через сито 100 меш. Перенести смазывающие вещества к высушенным гранулам и смешивать в течение 5 минут при 25 об/мин в подходящем смесителе.

4. Проверить теоретический выход (99-100%).

Г. Прессование, покрытие оболочкой и глянцовка таблеток

1. Прессовать в таблетки на ротационном прессе с использованием специальных пуансонов.

2. Добавить ингредиенты оболочки, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, диоксид титана (краситель), метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, к воде с образованием суспензии (10-12% масс./об.).

3. Покрыть таблетки оболочкой в подходящем автоматическом устройстве для нанесения покрытия. Настроить распылители (3) на подходящую скорость, например 35 мл/мин, то есть 105 мл/мин, и нанести оболочку на таблетки.

4. Отглянцевать полученные таблетки с помощью воска (0,1 мг/таблетку пчелиного воска и 0,3 мг/таблетку воска «карнуба»). Распылить смешанные воски на таблетки и перемешивать в течение примерно 10 минут.

Данные таблетки удовлетворяют требованиям Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США в отношении времени распадаемости.

Пример 3: таблетки для перорального применения

Часть I (сухое смешивание)

Часть II (гранулирование)

Часть III (смазывание)

Пленочное покрытие

Пример 4: приготовление таблеток из Примера 3

Часть 1

1. Перенести, просеять и смешать в подходящем высокоскоростном грануляторе-смесителе из нержавеющей стали парацетамол, ибупрофен, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и натриевую кроскармелозу. Перемешивать в течение 10 минут.

Часть II

1. Налить в контейнер из нержавеющей стали очищенную воду (в количестве, эквивалентном 6,00 л/партию из 120000 таблеток) и кукурузный крахмал, перемешивать до получения однородной суспензии.

2. Налить воду (30,00 л/партию из 120000 таблеток) в котел из нержавеющей стали для пасты, нагреть до кипения и растворить метил-парагидроксибензоат и пропил-парагидроксибензоат.

3. Добавить крахмальную суспензию при непрерывном перемешивании для желатинизации.

4. Медленно добавить крахмальную пасту к смеси из Части I в высокоскоростном грануляторе-смесителе. Включить лопасти смесителя на медленное вращение в течение 10-20 минут, затем одновременно включить мешалку на низкой скорости, а измельчитель - на быстрой скорости в течение 5-7 минут.

5. Гранулировать вышеуказанную взвешенную массу с использованием мультимельницы, оснащенной ситом 8 мм, ножи вперед, средняя скорость.

6. Сушить влажный гранулят в сушилке с псевдоожиженным слоем при 52-55°С до получения значения потери при сушке между 2,5-3,5 масс.%.

7. Просеять высушенный гранулят через просеиватель, оснащенный ситом 20 меш, непрошедшую фракцию пропустить через мультимельницу с ситом 1,5 мм, ножи вперед, настройка средней скорости.

Часть III: окончательная смесь

1. Перенести измельченные гранулы в рабочий бункерный смеситель.

2. Просеять кукурузный крахмал, натриевую кроскармелозу и очищенный тальк и переместить к измельченным гранулам.

3. Смешивать в течение 4 минут на медленной скорости, с выключенным измельчителем и зарегистрировать время предварительного смешивания.

Таблетирование

1. Спрессовать окончательную смесь с помощью таблеточной машины, оснащенной пуансонами в форме капсул, для получения массы 825 мг на таблетку.

Приготовление пленочного покрытия

Смешать Opadry белый, очищенный тальк и воду (13,20 л/партию из 120000 таблеток), перемешивать в течение 10 минут, проверить массу, добавить еще воды, если необходимо, для получения требуемой массы, профильтровать суспензию через нейлоновую ткань # 100.

Нанесение пленочного покрытия

1. Покрыть прессованные таблетки суспезией покрытия в поддоне для нанесения покрытия.

2. Отглянцевать покрытые таблетки в поддоне для нанечения покрытия с помощью очищенного талька.

Данные таблетки удовлетворяют требованиям Европейской Фармакопеи и Фармакопеи США в отношении времени распадаемости.

Пример 5

Комбинацию Примера 3 тестировали в пилотном исследовании с использованием модели зубной боли, а именно пациентам давали либо 2 таблетки парацетамол 500 мг + ибупрофен 150 мг четыре раза в сутки, либо 2 таблетки 150 мг, содержащие один ибупрофен, четыре раза в день, для обезболивания после удаления зуба мудрости под местной анестезией. Выраженность болевых ощущений в покое и в активном состоянии измеряли в баллах по визуальной аналоговой шкале и использовали для получения области под кривой (AUC) для болевых ощущений в баллах. Более низкая AUC отражает лучшее ослабление боли.

Результаты, представленные в Таблице 1, являются неожиданными, поскольку, несмотря на ограниченное число пациентов, комбинация парацетамол 500 мг + ибупрофен 150 мг продемонстрировала очень четкое превосходство в ослаблении боли по сравнению с одним ибупрофеном по всем параметрам.

Настоящее изобретение обеспечивает возможность достижения эффективного ослабления боли с использованием уменьшенных количеств ибупрофена в комбинации с парацетамолом. В результате достигается минимизация потенциальных неблагоприятных реакций из-за высоких пиковых количеств ибупрофена. Данная композиция обеспечивает возможность применения такого режима устранения боли, который достижим и эффективен для индивидуума, и она может быть предоставлена без рецепта.

Пример 6

В Таблице 2 ниже представлены результаты сравнения средних результатов выраженности болевых ощущений в баллах визуальной аналоговой шкалы (VAS баллы) для одного ибупрофена, одного парацетамола и композиции ибупрофен + парацетамол в модели зубной боли. Более низкий VAS балл соответствует меньшим болевым ощущениям благодаря лучшему ослаблению боли. VAS баллы для одного ибупрофена и композиции ибупрофен + парацетамол (Maxigestic) были на основе AUC испытаний, описанным в Примере 5. Баллы болевых ощущений рассчитывали как средние значения на протяжении первого интервала между введением доз, а не как значения AUC для того, чтобы обеспечить возможность сравнения с литературными значениями для парацетамола в модели зубной боли.

Ссылка по парацетамолу: RA Seymour et al. An investigation into the comparative efficacy of soluble aspirin and solid paracetamol in postoperative pain after third molar surgery. Br Dental J (2003) 194(3), 153-7. приведено сравнение боли после зубной хирургии в течение 240 минут после приема дозы. Пациенты принимали парацетамол 1000 мг или растворимый аспирин 900 мг.

Очевидной является эффективность комбинации ибупрофен + парацетамол (Maxigestic) в сравнении с отдельными активными веществами, как отражено в сравнении VAS баллов. Такой усиленный эффект ослабления боли на протяжении первого интервала между введением доз является неожиданным и обеспечивает потребителю преимущества в управлении ослаблением боли. Рассмотренное повышение эффективности ослабления боли для данной комбинации на протяжении первого болевого интервала при сниженных количествах ибупрофена обеспечивает потребителям возможности устранения боли при лечении перемежающейся боли путем введения разовой дозы. Данный усиленный эффект подкрепляет результаты, наблюдавшиеся при ежедневном введении (4 раза в день для максимального БР введения), и показывает, что при соотношениях активных веществ, применяемых в лечении (то есть от приблизительно 47,5:12,5 до приблизительно 50:15; предпочтительно 50:15; парацетамол: ибупрофен), проявляется синергический эффект в ослаблении боли.

Поскольку в предшествующем описании была сделана ссылка на конкретные компоненты или сущности данного изобретения, имеющие известные эквиваленты, такие эквиваленты включены в данное описание, как если бы были перечислены отдельно.

Хотя данное изобретение было описано только посредством примеров и со ссылкой на возможные его воплощения, необходимо понимать, что модификации или улучшения могут быть сделаны в рамках объема или сущности данного изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.