×
10.07.2019
219.017.af14

СОЛИ 9-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА И СОЛИ 9-АМИНОЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ 2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимым солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I: где NR=пирролидино-, пиперидино-, морфолино-; Y=HBr, HSO, (СНСООН) и [СН(ОН)СООН]; n=1, 2. Технический результат: получены новые дизамещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к соединениям ряда 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее солям 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2 = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2. Изобретение относится также к солям 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I:

где NR2 = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH2COOH)2, винная кислота [CH(OH)COOH]2; n=1, 2. Соединения проявляют обезболивающее действие и могут быть использованы в качестве средств для лечения различных болевых синдромов.

Существуют ненаркотические обезболивающие средства и наркотические анальгетики. Ненаркотические средства не оказывают влияния на дыхательный центр, не вызывают эйфории или явлений физической и психической зависимости. Однако они в значительной мере уступают наркотическим анальгетикам по силе обезболивающего действия и рекомендуются для применения при болях слабой и средней интенсивности, а именно при невралгических, мышечных, суставных, при головной и зубной болях. При травмах, полостных операциях, опухолях они практически не эффективны. Кроме того, существенным недостатком ненаркотических анальгетиков является их негативное влияние на систему кроветворения, желудочно-кишечный тракт, выделительную систему (Krenzischek et al., 2008).

Наркотические анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине обезболивающих средств. Они являются основной группой болеутоляющих препаратов при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, злокачественными новообразованиями, инфарктом миокарда. Основными недостатками существующих морфиноподобных соединений являются респираторная депрессия, развитие толерантности, наркотической зависимости, синдрома отмены при прекращении приема препаратов.

К последней группе препаратов относится известный препарат «буторфанола тартрат», который, являясь агонистом каппа- и парциальным агонистом/антагонистом мю-опиоидных рецепторов, применяется в качестве наркотического анальгетика при сильных послеоперационных и травматических болях, болях, вызванных злокачественными заболеваниями, при почечных коликах. Однако при применении буторфанола возможны угнетение дыхания, сонливость, головокружение, эйфория, нарушения остроты зрения, задержка мочеиспускания, потливость, тошнота и др. Наблюдается также повышение давления в легочной артерии и артериального давления, усиление сердечных сокращений, повышение внутричерепного давления. В связи с чем буторфанол следует назначать с большой осторожностью. Кроме того, этот препарат противопоказан при инфаркте миокарда, внутричерепной и легочной гипертензиях, тяжелых нарушениях функций печени и почек, беременности, больным с лекарственной зависимостью от других наркотических анальгетиков (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства», изд. 15-е, М.: «Новая волна», 2007, с.151-152).

Создание новых эффективных обезболивающих средств, лишенных серьезных побочных эффектов, характерных для типичных опиоидных анальгетиков, является одной из наиболее приоритетных и важных проблем современной фармакологии и медицины.

Наиболее близкими по структуре к заявляемым соединениям являются соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие гемореологические свойства (патент РФ №2290404, C07D 487/04, C07D 235/30, A61K 31/4188, A61P 7/02, 2006 г.).

Техническим результатом изобретения являются соединения в ряду 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов, проявляющие новый для данного ряда вид фармакологической активности, а именно обезболивающее действие.

Технический результат достигается не описанными ранее соединениями общей формулы I, где NR2 = морфолино-; Y = фармацевтически приемлемые кислоты; n=1, 2.

Технический результат достигается также выявлением вышеуказанного вида активности у соединений общей формулы I, где NR2 = пирролидино-, пиперидино-; Y = бромистоводородная кислота, серная кислота, янтарная кислота (CH2COOH)2, винная кислота [СН(ОН)СООН]2; n=1, 2.

Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как в ряду 2,9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие обезболивающее действие.

Способ получения соединений I заключаются во взаимодействии 1-ди-алкиламиноэтил-2-аминобензимидазолов с 4-фторфенацилбромидом в ацетоне или ацетонитриле и последующей циклизации промежуточно образующихся бромидов 1-диалкиламиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа-в) в трициклические производные (IIIа-в), из которых затем получают соответствующие соли Iг-п. Гидробромиды Iа-в получают непосредственной циклизацией бромидов IIа-в без выделения основания:

где NR2, Y, n принимают значения, указанные выше.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Стадия 1. Бромид 1-(2-пирролидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIа). В горячий раствор 2,30 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пирролидиноэтил)бензимидазола в 100 мл ацетона вносят 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Смесь перемешивают до растворения последнего, нагревают до начала выпадения четвертичной соли, а после выпадения осадка выдерживают реакционную массу на горячей бане (40-45°С) 30 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат на воздухе. Выход 4,28 г (95,8%), т.пл. 179-180°С (разл.). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,64-1,88 (4Н, м, -(СН2)2-); 2,54-2,80 (4Н, м, N(CH2)2); 2,86-3,07 (2Н, м, NCH2); 4,31-4,55 (2Н, м, NCH2); 6,03 (2Н, с, CH2CO); 7,15-7,67 (6Н, м, аром. H); 8,12-8,28 (2Н, м, аром. H); N+H2 в обмене. Найдено, %: С 56,30; Н 5,52; Br 17,75; F 4,40; N 12,64. C21H24BrFN4O. Вычислено, %: С 56,38; Н 5,41; Br 17,86; F 4,25; N 12,52.

По такой методике синтезированы и другие четвертичные соли IIа-в на основе 1-диалкиламинолэтил-2-аминобензимидазолов и 4-фторфенацилбромида. Эти соли, в основном, хроматографически чистые и их вводят в реакции циклизации без дополнительной очистки.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2- пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа). Кипятят 4,17 г (9 ммоль) четвертичной соли IIа в 80 мл воды до окончания протекания реакции циклизации (2-4 ч, контроль - ТСХ), при этом вначале наблюдается растворение осадка четвертичной соли, а вскоре выпадение нового осадка - гидробромида трициклического основания Iа. По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат на воздухе и выделившуюся хроматографически чистую соль перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 3,63 г (93,9%), т.пл. 226°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,27 (4Н, кв, -(CH2)2-); 3,43 (2Н, т, NCH2); 3,74 (2Н, т, NCH2); 3,78 (2Н, т, NCH2); 5,20 (2Н, т, NCH2); 7,32-7,93 (6Н, м, аром. H); 8,05-8,31 (2Н, м, 5,8-H); 8,51 (1Н, с, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 58,68; Н 5,21; Br 18,68; F 4,35; N 13,08. C21H21FN4·HBr. Вычислено, %: С 58,75; Н 5,16; Br 18,61; F 4,43; N 13,05.

Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-(2-пиперидиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIб). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,44 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-пиперидиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,28 г (92,7%), т.пл. 185-186°С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,31-1,60 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,60-2,78 (2Н, м, NCH2); 2,93-3,38 (4Н, м, N(CH2)2); 4,22-4,43 (2Н, м, NCH2); 5,98 (2Н, с, CH2CO); 7,20-7,64 (6Н, м, аром. H); 8,11-8,27 (2Н, м, аром. H); 9,30 (2Н, ушир. с, N+H2). Найдено, %: С 57,38; Н 5,75; Br 17,25; F 4,18; N 12,32. C22H26BrFN4O. Вычислено, %: С 57,27; Н 5,68; Br 17,32; F 4,12; N 12,14.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iб). Синтезирован аналогично соединению Iа циклизацией 4,15 г (9 ммоль) бромида IIб в кипящей воде. Выход 3,91 г (97,9%), т.пл. 245°С (разл., из EtOH). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 1,16-1,96 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,33-3,11 (6Н, м, N(CH2)3); 4,12 (2Н, т, NCH2); 7,19-8,20 (9Н, м, аром. H); H+ в обмене. Найдено, %: С 59,68; Н 5,40; Br 18,07; F 4,25; N 12,60. C22H23FN4·HBr. Вычислено, %: С 59,60; Н 5,46; Br 18,01; F 4,29; N 12,64.

Пример 3. Стадия 1. Бромид 1-(2-морфолиноэтил)-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (IIв). Получен аналогично бромиду IIа исходя из 2,46 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-морфолиноэтил)бензимидазола и 2,39 г (11 ммоль) 4-фторфенацилбромида. Выход 4,51 г (97,3%), т.пл. 206-207°С. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2,42-2,61 (4Н, м, O(CH2)2); 2,71 (2Н, т, NCH2); 3,50 (2Н, т, N(CH2)2); 4,42 (2Н, т, NCH2); 6,08 (2Н, с, CH2CO); 7,17-7,40 (4Н, м, 2',3',5',6'-Н); 7,53 (2Н, т, 4,7-Н); 8,20 (2Н, дд, 5,6-Н); 9,11 (2Н, ушир. с, N+H2). Найдено, %: С 54,40; Н 5,18; Br 17,15; F 4,08; N 12,22. C22H26BrFN4O. Вычислено, %: С 54,44; Н 5,22; Br 17,24; F 4,10; N 12,09.

Стадия 2. Гидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iв). Синтезирован аналогично соединению Iа кипячением 4,17 г (9 ммоль) бромида IIв в воде. Выход 3,96 г (98,9%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH-H2O). Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 3.28 (4Н, т, O(CH2)2); 3,72-4,04 (6Н, м, NCH2+N(CH2)2); 5,03 (2Н, т, NCH2); 7,14-7,67 (6Н, м, аром. H); 7,82 (1Н, д, 5-Н); 8,12 (1Н, д, 8-Н); 8,27 (1Н, с, 3-Н); H+ в обмене. Найдено, %: С 56,60; Н 5,06; Br 17,90; F 4,18; N 12,64. C21H21FN4O·HBr. Вычислено, %: С 56,64; Н 4,98; Br 17,94; F 4,27; N 12,58.

Пример 4. Дигидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iг). Горячий насыщенный спиртовой или водно-спиртовой раствор 2,15 г (5 ммоль) гидробромида Iа подкисляют конц. HBr до pH 1-2. Через 1 ч осадок дигидробромида Iг, выпавший при охлаждении, отфильтровывают, промывают тщательно ацетоном и сушат при 105-110°С. Выход 2,27 (89,0%), т.пл. 295°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 49,38; Н 5,00; Br 31,26; F 3,76; N 11,00. C21H21FN4·2HBr. Вычислено, %: С 49,43; Н 4,54; Br 31,33; F 3,72; N 10,98.

Пример 5. Дигидробромид 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iд). Получен аналогично соли Iг подкислением насыщенного при нагревании раствора 2,22 г (5 ммоль) гидробромида Iб в спирте конц. HBr. Выход 2,30 г (87,8%), т.пл. 298-300°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 50,46; Н 4,77; Br 30,41; F 3,65; N 10,71. C22H23FN4·2HBr. Вычислено, %: С 50,40; Н 4,81; Br 30,48; F 3,62; N 10,69.

Пример 6. Дигидробромид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Ie). Получен аналогично соли 1 г из 2,23 г (5 ммоль) гидробромида Iв. Выход дигидробромида Ie 2,41 г (91,8%), т.пл. 280-281°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 47,98; Н 4,37; Br 30,30; F 3,58; N 10,71. C21H21FN4O·2HBr. Вычислено, %: С 47,93; Н 4,41; Br 30,37; F 3,61; N 10,65.

Пример 7. Стадия 1. 9-(2-Пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIa).

А. Циклизуют 4,47 г (10 ммоль) четвертичной соли IIа кипячением в воде (2-4 часа, контроль - ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, подщелачивают раствором NH4OH или Na2CO3 до pH 9 и экстрагируют основание IIIa хлороформом. Экстракт пропускают через слой Al2O3 (элюент - CHCl3). По испарении CHCl3 из элюата получают хроматографически чистые белоснежные кристаллы, которые можно использовать для синтеза различных солей без дополнительной очистки. Выход 3,05 г (87,5%), т.пл. 98-99°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,65 (4Н, кв, -(CH2)2-); 2,92 (2Н, т, NCH2); 3,20 (2Н, т, NCH2); 3,54 (2Н, т, NCH2); 4,23 (2Н, т, NCH2); 6,97-7,65 (8Н, м, аром. Н); 7,74 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 72,32; Н 6,12; F 5,52; N 16,04. C21H21FN4. Вычислено, %: С 72,39; Н 6,08; F 5,45; N 16,08.

Б. Обрабатывают гидробромид трицикла Iа 22%-ным раствором NH4OH в течение 0,5-1 ч. После чего осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат вначале на воздухе, а затем в эксикаторе над КОН.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iж). Раствор 0,70 г (2 ммоль) основания IIIa в ацетоне подкисляют ацетоновым раствором H2SO4 до pH 1. Выпавший осадок через 1 ч отфильтровывают, промывают ацетоном до нейтральной реакции промывного растворителя, сушат при 105-110°С. Выход 0,88 г (98,5%), т.пл. 273-275°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 56,42; Н 5,25; F 4,30; N 12,48; S 7,22. C21H21FN4·H2SO4. Вычислено, %: С 56,49; Н 5,19; F 4,25; N 12,55; S 7,18.

Пример 8. Стадия 1. 9-(2-Пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIб). Получают при обработке 4,43 г (10 ммоль) гидробромида Iб 22%-ным раствором NH4OH. Выход 3,29 г (90,8%), т.пл. 93-94°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,02-1,65 (6Н, м, -(CH2)3-); 2,00-2,87 (6Н, м, N(CH2)3-); 3,63 (2Н, т, NCH2); 7,04-7,82 (9Н, м, аром. Н). Найдено, %: С 72,96; Н 6,35; F 5,18; N 15,49. C22H23FN4. Вычислено, %: С 72,90; Н 6,40; F 5,24; N 15,46.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (1з). Получен аналогично соли Iж подкислением раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб ацетоновым раствором H2SO4. Выход 0,87 г (94,6%), т.пл. 260-262°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 57,44; Н 5,40; F 4,18; N 12,10; S 7,03. C22H23FN4·H2SO4. Вычислено, %: С 57,38; Н 5.47; F 4,13; N 12,17; S 6,96.

Пример 9. Стадия 1. 9-(2-Морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазол (IIIв). Получают при обработке 4,45 г (10 ммоль) гидробромида Iв 22%-ным раствором NH4OH. Выход 3,41 г (93,8%), т.пл. 91-92°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2,48 (4Н, т, O(CH2)2); 2,65 (2Н, т, NCH2); 3,50 (2Н, т, N(CH2)2); 4,02 (2Н, т, NCH2); 7,00-7,53 (7Н, м, аром. Н); 7,64 (2Н, д, 8-Н); 7,80 (1Н, с, 3-Н). Найдено, %: С 69,28; Н 5,77; F 5,14; N 15,42. C21H21FN4O. Вычислено, %: С 69,21; Н 5,81; F 5,21; N 15,37.

Стадия 2. Сульфат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (Iи). Получен подкислением раствора 0,73 г (2 ммоль) основания IIIв в ацетоне ацетоновым раствором H2SO4. Выход 0,89 г (96,2%), т.пл. 274-276°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 54,49; Н 5.08; F 4,05; N 12,18; S 6,87. C21H21FN4O·H2SO4. Вычислено, %: С 54,54; Н 5,01; F 4,11; N 12,11; S 6,93.

Пример 10. Сукцинат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iк). Смешивают горячие ацетоновые растворы эквимолярных количеств основания IIIа (0,70 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 30 мин, а затем оставляют стоять при комнатной температуре. Через 2-3 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Сушат вначале на воздухе, а затем при 105°С. Выход 0,79 г (85,0%), т.пл. 167-169°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 64,42; Н 5,77; F 4,14; N 11,96. C21H21FN4·C4H6O4. Вычислено, %: С 64,37; Н 5,83; F 4,07; N 12,01.

Пример 11. Сукцинат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iл). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетонового раствора 0,72 г (2 ммоль) основания IIIб с ацетоновым раствором эквимолярного количества янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,84 г (87,5%), т.пл. 171-172°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 65,07; Н 6,02; F 3,88; N 11,70. C22H23FN4·C4H6O4. Вычислено, %: С 64,99; Н 6,08; F 3,95; N 11,66.

Пример 12. Сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (I м). Получен аналогично соли Iк при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и янтарной кислоты (0,24 г, 2 ммоль). Выход 0,78 г (81,3%), т.пл. 154-155°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 62,18; Н 5,70; F 3,88; N 11,67. C21H21FN4O·C4H6O4. Вычислено, %: С 62,23; Н 5,64; F 3,94; N 11,61.

Пример 13. Тартрат 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iн). К раствору 0,70 г (2 ммоль) основания IIIа в ацетоне, приготовленному при нагревании, приливают кипящий ацетоновый раствор эквимолярного количества винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Раствор кипятят 10 мин, охлаждают и через 1 ч осадок тартрата 1н отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат вначале на воздухе, а затем при 80-90°С. Выход 0,86 г (86,5%), т.пл. 176-177°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 60,18; Н 5,52; F 3,74; N 11,30. C21H21FN4-C4H6O6. Вычислено, %: С 60,23; Н 5,46; F 3,81; N 11,24.

Пример 14. Тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо). Получен аналогично соли Iн из эквимолярных количеств основания IIIб (0,72 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,83 г (80,5%), т.пл. 187-188°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 61,00; Н 5,65; F 3,67; N 11,00. C22H23FN4·C4H6O6. Вычислено, %: С 60,93; Н 5,70; F 3,71; N 10,93.

Пример 15. Тартрат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iп). Получен аналогично соли Iн при смешении ацетоновых растворов эквимолярных количеств основания IIIв (0,73 г, 2 ммоль) и винной кислоты (0,30 г, 2 ммоль). Выход 0,88 г (85,6%), т.пл. 141-143°С (разл., из EtOH). Найдено, %: С 58,28; Н 5,34; F 3,75; N 10,80. C21H21FN4O·C4H6O6. Вычислено, %: С 58,36; Н 5,29; F 3,69; N 10,89.

Исследование анальгетической активности.

Методы исследования.

Для изучения анальгетической активности использован метод болевого электрического раздражения корня хвоста крыс биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960). Эксперименты выполнены на 310 нелинейных крысах обоего пола массой 250-300 г. Электростимуляцию проводили при помощи прибора ЭЛС-2 прямоугольными импульсами с частотой 100 Гц, длительностью 10 мс. Величина болевого порога выражалась в вольтах и соответствовала моменту появления рефлекса отдергивания хвоста tail-flick (Le Bars D., Gozariu M. et al., 2001). Исследуемые вещества Ia-п и эталонный препарат - буторфанола тартрат (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия) вводили внутрибрюшинно в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг (из расчета 1 мл водного раствора на 1 кг массы тела). Контрольным животным инъецировали эквивалентный объем дистиллированной воды. Электростимуляцию осуществляли через 20, 60, 120, 180, 240, 300, 360 и 420 минут после введения соединений.

Результаты теста оценивали по методу А.В.Древаль (Krenzischek DA, Dunwoody CJ, Polomano RC, Rathmell JP. Pharmacotherapy for acute pain: implications for practice. // Pain. Manag. Nurs., 2008, 9(1), p.22-32). Принцип расчета основан на предположении, что кривая порога ноцицептивной реакции подчиняется логарифмической зависимости. Соответственно, уровень обезболивающей активности веществ можно оценить исходя из степени увеличения площади под кривой «порог ноцицептивной реакции - время», рассчитанной по правилу трапеций.

Данные обрабатывали статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа.

Острую токсичность исследуемых соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт. // Фармакол. и токсикол, 1978, №4, с.497-502).

Терапевтический индекс для тестируемых веществ и препарата сравнения рассчитывался как отношение LD50 к концентрации вещества, соответствующей величине ЕС50.

Результаты испытаний.

Учитывая, что обезболивающая активность соединений может меняться в зависимости от солеобразующего компонента, мы исследовали влияние различных солей 9-(2-пирролидино)этил-, 9-(2-пиперидино)этил- и 9-(2-морфолино)этил-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов (Iа-п) на порог ноцицептивной реакции в тесте «tail-flick».

На модели центральной анальгезии у крыс все исследуемые соединения проявили различный уровень обезболивающей активности, что подтверждается увеличением площади под кривой «порог болевой чувствительности - время» по сравнению с контрольными значениями (табл.1). Вещества: гидробромид 9-(2-пирролидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iа), сукцинат 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iм) и тартрат 9-(2-пиперидиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола (Iо) оказались наиболее предпочтительными и демонстрировали статистически значимое налоксонообратимое действие. Для этих солей были проведены дополнительные исследования и было найдено, что действие этих соединений было сопоставимо по эффективности с буторфанолом (табл.2), при этом они превосходили эталонный препарат по продолжительности действия в 1,5-2,5 раза и индексу относительной безопасности в 1,6, 3 и 1,3 раза соответственно (табл.2).

Таким образом, проведенное фармакологическое изучение различных солей 9-замещенных 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов показало, что исследованные вещества оказывают выраженное обезболивающее действие и некоторые из них превосходят эталонный препарат - буторфанол - по продолжительности и широте терапевтического действия.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 32.
27.02.2013
№216.012.2c59

Способ диагностики гестоза тяжелой степени

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для диагностики гестоза тяжелой степени на поздних сроках беременности. Для этого проводят биохимическое исследование крови беременной в третьем триместре для определения концентрации гормонов лептина и грелина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476880
Дата охранного документа: 27.02.2013
10.03.2013
№216.012.2d4f

Средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Группа изобретений относится к области медицины. В качестве средства, обладающего антиаритмическим, антифибрилляторным и противоишемическим действием, применяют дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол формулы I: Композиция, обладающая антиаритмическим,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477130
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.32dc

Способ изготовления полимерного композита с ориентированным массивом углеродных нанотрубок регулируемой плотности

Изобретение относится к области нано- и микросистемной техники и полимерных нанокомпозитов и может быть использовано для создания элементов наноэлектроники с регулируемым сопротивлением, защитных и теплоотводящих пленочных покрытий. Способ изготовления пленки, состоящей из полимерной матрицы,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478563
Дата охранного документа: 10.04.2013
20.06.2013
№216.012.4c47

Способ извлечения 3,4-бенз(а)пирена из почв, донных отложений и осадков сточных вод

Изобретение относится к способу извлечения 3,4-бенз(а)пирена, обладающего высокой токсичностью и канцерогенными свойствами из почв, донных отложений и осадков сточных вод. Способ включает смешивание исследуемого образца в виде порошка с жидким экстрагентом в заданном объемном соотношении,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485109
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c5a

Молекулярные комплексы бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов, обладающие люминесцентной активностью

Изобретение относится к молекулярным комплексам бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов общей формулы где NH-Het=1-аминоизохинолин, 3-аминохинолин, 6-аминохинолин, 5-амино-4,6-диметилхинолин, 2-аминопиридин, 2-амино-5-бромпиридин,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485128
Дата охранного документа: 20.06.2013
10.09.2013
№216.012.676a

Способ сигнализации приводнения и взлета с водной поверхности самолета-амфибии

Изобретение относится к гидроавиации, в частности к самолетам-амфибиям, и предназначено для использования в автоматических системах управления посадкой и взлетом с водной поверхности самолетов-амфибий. Согласно предложенному способу измеряют и сравнивают высоту перемещения самолета-амфибии с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492121
Дата охранного документа: 10.09.2013
20.11.2013
№216.012.8202

Пьезоэлектрический керамический материал

Изобретение относится к пьезоэлектрическим керамическим материалам и может быть использовано в низкочастотных приемных устройствах, гидрофонах, сонарах, работающих в гидростатическом режиме, акустических приемниках, датчиках давления. Состав материала, мас.%: PbO 69,39-69,68, NbO 17,98-19,28,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498958
Дата охранного документа: 20.11.2013
10.12.2013
№216.012.89ff

Способ комплексной оценки экологического состояния почв

Изобретение относится к области экологии и предназначено для оценки экологического состояния почв. Отбирают пробы незагрязненной фоновой почвы и загрязненной тяжелыми металлами или нефтью и нефтепродуктами и для каждой пары образцов почв определяют численность аммонифицирующих бактерий,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002501009
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.03.2014
№216.012.a9e9

Способ прогнозирования склонности ископаемых углей к самовозгоранию и устройство для его осуществления

Изобретение относится к области исследования материалов путем определения их теплофизических свойств и предназначено для прогнозирования в лабораторных условиях эндогенной пожароопасности угольных шахтопластов при геологоразведочных разработках. Технический результатом является создание модели,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002509212
Дата охранного документа: 10.03.2014
27.04.2014
№216.012.bc7e

Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=CHOCH (a); 4-CHCHOCH (б); 4-OCHCHOCH (в); 2-OCHCHOCH (г); 4-FCHOCH (д); 2-ClCHOCH (e); CHOCH (ж); 2,4-ClCHOCH (з); 4-BrCHOCH (и); 2-FCH (к);...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002513993
Дата охранного документа: 27.04.2014
Показаны записи 1-10 из 83.
10.03.2013
№216.012.2d4f

Средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Группа изобретений относится к области медицины. В качестве средства, обладающего антиаритмическим, антифибрилляторным и противоишемическим действием, применяют дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол формулы I: Композиция, обладающая антиаритмическим,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477130
Дата охранного документа: 10.03.2013
20.06.2013
№216.012.4c5a

Молекулярные комплексы бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов, обладающие люминесцентной активностью

Изобретение относится к молекулярным комплексам бис(1-фенил-3-метил-4-формил-5-пиразолоната)цинка и кадмия с аминопроизводными азотистых гетероциклов общей формулы где NH-Het=1-аминоизохинолин, 3-аминохинолин, 6-аминохинолин, 5-амино-4,6-диметилхинолин, 2-аминопиридин, 2-амино-5-бромпиридин,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485128
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.506d

Средство, проявляющее антиагрегантную активность

Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Технический результат: получено средство на основе нового соединения гидрохлорида (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I, обладающее...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486182
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.01.2014
№216.012.9aac

Лекарственное средство "поликатан"

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием, содержащее стандартизованный по удельной плотности 1,27±0,01 г/мл рассол...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002505302
Дата охранного документа: 27.01.2014
10.06.2014
№216.012.cee9

Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно относится к средствам, обладающим способностью ингибировать Na/H-обмен (NHE-обменники, ингибиторы NHE). Благодаря использованию изобретения осуществляется повышение эффективности ингибиторов Na/H-обмена (ингибитора NHE). 2 н. и 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518740
Дата охранного документа: 10.06.2014
10.06.2014
№216.012.ceea

Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na/H-обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия. Техническим результатом является повышение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518741
Дата охранного документа: 10.06.2014
10.06.2014
№216.012.cf82

Бис[2-(n-тозиламино)бензилиден-4'-диметиламинофенилиминато]цинка(ii) и электролюминесцентное устройство на его основе

Изобретение относится к новым соединениям в ряду хелатных комплексов цинка с производными азометина, а именно к бис[2-(N-тозиламино)бензилиден-4'-диметиламинофенилиминато]цинка(II) формулы I Также предложено электролюминесцентное устройство. Изобретение позволяет получить соединения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518893
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.06.2014
№216.012.d88b

Средство, обладающее кардиотонической активностью

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению бромида 2-бензил-1-морфолиноэтил-3-пивалоилметилбензимидазолия формулы I в качестве кардиотонического активного соединения, в том числе для изготовления кардиотонического средства. Заявленное изобретение обеспечивает повышение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002521213
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.08.2014
№216.012.ee9b

Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526902
Дата охранного документа: 27.08.2014
10.11.2014
№216.013.048f

Многослойное электролюминесцентное устройство

Изобретение относится к области электролюминесцентных устройств - органических светоизлучающих диодов, применяемых в качестве эффективных и высокоэкономичных твердотельных источников освещения. Электролюминесцентное устройство включает дырочно-инжектирующий слой, дырочно-транспортный слой,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532565
Дата охранного документа: 10.11.2014
+ добавить свой РИД