СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ РОСУВАСТАТИНА

Это изобретение касается улучшений химического способа, более конкретно химического способа производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (показана ниже), которая пригодна для изготовления фармацевтического средства, полезного в лечении, среди прочего, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.

Соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота (в дальнейшем называемое здесь "Агент") и его натриевая соль и кальциевая соль были раскрыты в европейском патенте 0521471. Этот патент также описывает способ синтеза кальциевой соли Агента, финальная стадия которого представляет собой превращение натриевой соли Агента в кальциевую соль. Образованную таким образом кальциевую соль затем собирают и сушат, и при необходимости она может подвергаться дальнейшей обработке.

Это превращение натриевой соли в кальциевую соль с последующими сбором и сушкой также описано в международной заявке на патент WO 00/49014 авторов настоящего изобретения.

Способ, описанный в обоих вышеуказанных документах, включает добавление по каплям водного раствора хлорида кальция к водному раствору натриевой соли при 20°С, перемешивание полученной смеси в течение, например, 45 минут и затем выделение продукта, выпавшего в осадок, путем фильтрации. Отфильтрованный продукт промывают и сушат при пониженном давлении при 40°С. Эффективная промывка продукта существенна для обеспечения удаления хлорида натрия, получающегося в качестве побочного продукта реакции. Последующие фильтрация и сушка необходимы для того, чтобы сделать конечный продукт пригодным для использования в качестве фармацевтического средства.

Осаждение при 20°С согласно способу, описанному в этих заявках, дает продукт, который имеет такую физическую форму, что он трудно и медленно (то есть неэффективно) фильтруется и удерживает значительное количество воды после фильтрации. Это делает необходимым экстенсивную сушку для получения конечного продукта, пригодного для использования в качестве фармацевтического средства. Хотя это осуществимо в небольшом (лабораторном) или среднем масштабе, в промышленном масштабе обращение с продуктом, требующим такой обработки, проблематично и нежелательно с точки зрения производительности и, возможно, качества продукта.

Авторы открыли неожиданное улучшение способа производства кальциевой соли, которое приводит к повышенной эффективности фильтрации продукта во время процесса выделения.

В общем, указание на повышенную эффективность фильтрации относится к достижению удаления большего количества растворителя, такого как вода, из продукта во время фильтрации и, возможно, к более быстрой фильтрации. Понятно, что в общем продукт, который выделяют с меньшим содержанием растворителя (такого как вода), требует меньшего времени сушки после выделения по сравнению с продуктом с более высоким содержанием растворителя для достижения одного и того же общего конечного состояния. Также очевидно, что преимущества, связанные с эффективной фильтрацией во время начального выделения продукта, также будут реализованы для фильтраций, проводимых в качестве составной части любого последующего процесса промывки.

Следовательно, очевидно, что способ по настоящему изобретению имеет результатом значительные производственные преимущества, например повышенную производительность.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет улучшенный способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где параметры способа выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

Подходящие водорастворимые соли могут быть солями металлов, например солью щелочного металла, такого как натрий, литий или калий; или солью аммония или солью органического амина, такой как соль метиламина или Трис (трис(гидроксиметил)аминометан). Предпочтительными солями являются натриевая соль, калиевая или аммониевая соли. Другими предпочтительными солями являются соли аммония, метиламина и Трис. Более предпочтительной солью является соль Трис. Наиболее предпочтительной является натриевая соль.

Для избежания сомнений раствор водорастворимой соли можно получить путем растворения твердой формы соли в воде. В качестве альтернативы раствор водорастворимой соли можно получить из (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее подходящего производного, например альтернативной солевой формы. Например, если водорастворимой солью является натриевая соль, она может быть получена посредством обработки альтернативной соли (в твердой форме или в виде суспензии или раствора в воде), такой как соль амина (например, соль аммония или метиламина), натриевым основанием, например карбонатом натрия или гидроксидом натрия, предпочтительно гидроксидом натрия. Удобно, если натриевое основание представляет собой раствор в воде. Подобным образом для получения растворов других водорастворимых солей можно использовать другие основания, такие как основания других щелочных металлов.

В общем, раствор хлорида кальция должен быть водным или по существу водным раствором. В общем, раствор водорастворимой соли должен быть водным или по существу водным раствором. Под термином "по существу водный раствор" подразумевается раствор в воде, который может также содержать небольшие количества органических или неорганических соединений, например, имеющие место из-за неполного удаления растворителя после предыдущей стадии производства. Понятно, что присутствие небольших количеств органических или неорганических загрязнений может потребовать корректировки условий способа, как описано здесь (например, температуры), с целью получения продукта, который можно эффективно фильтровать, но любые такие корректировки не должны требовать чрезмерных экспериментов от специалистов.

В общем, параметры способа, которые представляют собой признаки настоящего изобретения, включают температуру, при которой оба раствора соединяют вместе, и, возможно, период времени, в течение которого смешивают эти два раствора.

В общем, смешивание двух растворов осуществляют посредством добавления раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли Агента. В общем, добавление раствора хлорида кальция производят в течение периода времени, который в дальнейшем здесь будет называться "временем добавления". После завершения добавления раствора хлорида кальция смесь, как правило, перемешивают в течение периода времени, называемого далее здесь "временем выдержки". Надо понимать, что упоминание выше о смешивании раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли в течение некоторого периода времени относится к смешиванию этих растворов в течение совокупных времени добавления и времени выдержки.

В одном аспекте изобретения температуру добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

В одном воплощении добавление производят при температуре (называемой далее здесь "температура добавления") между 30°С и приблизительно 45°С, предпочтительно между 32 и 43°С, более предпочтительно между 35 и 42°С и наиболее предпочтительно при приблизительно 40°С. В другом воплощении температура добавления находится между 30 и 43°С, удобнее между 30 и 40°С.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

Раствор хлорида кальция можно нагреть перед его добавлением к раствору водорастворимой соли, однако следует понимать, что такой нагрев не должен приводить к подъему температуры добавления выше 45°С и предпочтительно не выше 40°С. Следует понимать, что температура добавления относится к температуре раствора водорастворимой соли.

В одном аспекте изобретения температуру добавления, время добавления и время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

В одном воплощении изобретения время добавления составляет от 5 до 60 минут, в частности 15-30 минут.

В одном воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 10 минут. В другом воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут. В еще одном воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 30 минут. Удобно перемешивать смесь в течение времени выдержки приблизительно при температуре добавления.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

В частности, хлорид кальция добавляют при температуре между 32 и 43°С в течение периода от 15 до 30 минут, смесь выдерживают при температуре между 32 и 43°С в течение периода времени по меньшей мере 15 минут, затем продукт выделяют посредством фильтрации и затем сушат.

В частности, хлорид кальция добавляют при температуре между 32 и 43°С в течение периода от 15 до 30 минут, смесь выдерживают при температуре между 32 и 43°С в течение периода времени по меньшей мере 30 минут, затем продукт выделяют посредством фильтрации и затем сушат.

В еще одном аспекте изобретения температуру добавления и время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.

В частности, температура добавления составляет от 32 до 43°С и время выдержки составляет по меньшей мере 30 минут. В другом аспекте температура добавления составляет от 32 до 43°С и время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут.

В еще одном аспекте изобретения температуру добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, температура добавления составляет от 32 до 43°С. В еще одном аспекте температура равна приблизительно 40°С.

В еще одном аспекте изобретения время добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, время добавления составляет от 15 до 30 минут.

В еще одном аспекте изобретения время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут.

Как упомянуто выше, способ по изобретению обеспечивает более эффективный процесс фильтрации, так что твердый продукт, выделенный на фильтре, имеет пониженное содержание воды (и, следовательно, более высокую "крепость пасты") по сравнению с эквивалентным продуктом, полученным после осаждения при 20°С. В типичном случае крепость пасты, обеспечиваемая способом по настоящему изобретению, будет превышать 45 мас.%. Как следствие увеличенной крепости пасты финальная стадия сушки после удаления с фильтра может иметь меньшую длительность, и, следовательно, можно увеличить производительность.

Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки выбирают из условия, чтобы получить продукт с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение промежутка времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.

В еще одном аспекте изобретения предложен продукт, получаемый способом по настоящему изобретению.

В другом аспекте изобретения предложен продукт, полученный способом по настоящему изобретению.

В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 45 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 50 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 70 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 80 мас.%. Следует понимать, что термин "крепость пасты" определен как мас.% соединения-продукта в выделенном твердом продукте (остальное - по существу вода).

Подходящие условия для выделения продукта включают фильтр, работающий под давлением, или центрифугу. Продукт можно сушить на фильтре, работающем под давлением, или в центрифуге в потоке азота или в вакууме или его можно выгрузить из оборудования для выделения в коническую сушилку, например, и сушить в вакууме.

Наблюдаемая повышенная эффективность фильтрации, как описано выше, которую достигают согласно способу по изобретению, приводит к тому, что весь полученный твердый продукт или его часть имеют физическую форму, отличную от той, которую имеет продукт, полученный согласно способу, описанному в уровне технике. Эта другая физическая форма предложена в качестве еще одного аспекта изобретения. Следует понимать, что твердый продукт, полученный как способом по изобретению, так и способом, описанным в уровне техники, является аморфным, и, таким образом, любое отличие в физической форме, возникающее из-за способа по изобретению, не обусловлено кристалличностью.

Другая физическая форма проявляется в увеличенном размере частиц продукта, являющегося результатом способа по изобретению. Размер частиц можно проиллюстрировать, например, посредством измерения удельной поверхности твердого вещества любым методом, известным из уровня техники. Удельная поверхность продукта, полученного способом по изобретению, как правило, меньше чем приблизительно 1 м²/г (измерено методом Фишера, смотри, например, Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940), и Corman Р.С., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239). В отличие от него удельная поверхность продукта, полученного способом из уровня техники (при более низких температурах, например при 20°С), как правило, составляет приблизительно 2 м²/г или выше. Очевидно, что создание материала с меньшей удельной поверхностью в целом будет иметь результатом продукт с более высокой крепостью пасты после заданного времени фильтрации. В качестве альтернативы в случае материала с низкой удельной поверхностью время фильтрации, необходимое для достижения заданной крепости пасты, как правило, короче. Как правило, в случае способа по изобретению крепость пасты, составляющая по меньшей мере 50%, может быть достигнута максимум за 15 минут фильтрации в лабораторном масштабе.

В одном аспекте удельная поверхность (УП), измеренная методом Фишера, составляет меньше чем 1 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,9 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,8 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,7 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,6 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,5 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,4 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,5 м²/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,3 м²/г.

Следует понимать, что увеличенный размер частиц продукта, полученного способом по изобретению, может также иметь результатом благоприятные свойства материала, полученного после фильтрации, возможной промывки и сушки. Например, с увеличением размера частиц отфильтрованный, высушенный материал может легче течь и/или его легче измельчать и/или готовить в виде препарата (например, путем прессования в виде таблетированного препарата любым способом, известным в технике).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью менее 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С,- фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,55)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью менее чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м²/г (при измерении методом Фишера).

В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м²/г (при измерении методом Фишера).

В предпочтительном аспекте изобретения предложен способ, включающий смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, при котором температуру добавления, время добавления и время выдержки подбирают из условия, чтобы получить продукт с такой удельной поверхностью, которая оптимизирует выделение продукта. Под выделением продукта авторы подразумевают фильтрацию, возможно промывку, и сушку продукта.

Продукт, получаемый способом по изобретению, можно вводить теплокровному животному, в частности человеку, при необходимости в лечении заболевания, в которое вовлечена ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктаза, в виде удобной фармацевтической композиции.

Следовательно, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая продукт, который можно получить способом по изобретению, как описано выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая продукт, полученный способом по изобретению, как описано выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Подходящие фармацевтически приемлемые разбавители или носители описаны в патентных заявках авторов WO 01/60804 и WO 01/54668.

Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими.

Пример 1

Получение из соли метиламина

Эксперименты, в которых были получены данные, представленные ниже, проводили следующим образом.

Соль метиламина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, 2 М раствор гидроксида натрия (0,93 моль-эквивалентов) и воду смешивали вместе, раствор упаривали до небольшого объема под вакуумом при температуре ниже 40°С для удаления метиламина и затем доводили водой до концентрации натриевой соли, равной 0,2 М. Отбирали аликвоты исходных растворов и осаждали кальциевую соль посредством добавления раствора хлорида кальция по каплям (0,6 моль-экв. 0,7 М водного раствора), используя условия (температура, время добавления, время выдержки и скорость перемешивания) согласно плану эксперимента, описанному ниже. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°С, фильтровали, промывали тремя порциями воды и обезвоживали в течение стандартного периода времени перед измерением концентрации пасты выделенного материала.

Данные

Данные, представленные ниже, иллюстрируют увеличение крепости пасты, ассоциированное с температурой, временем добавления и временем выдержки. Данные были получены во время экспериментов, проведенных как часть плана факторного эксперимента, с помощью способа по существу такого, как описано выше.

Пример 2

Получение из соли метиламина при 40°С

Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 13,6 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламмониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (15,0 г) в воде (117 мл, очищенная). Воду (2 мл, очищенная) добавляли в качестве линейной промывки перед удалением метиламина путем вакуумной перегонки (максимальная температура опыта 40°С). Добавляли воду (45 мл, очищенная) и проводили дополнительную вакуумную перегонку (максимальная температура опыта 40°С). Перед фильтрацией через набивку из стеклянного волокна к смеси снова добавляли воду (55 мл, очищенная). Очищенную воду добавляли, чтобы восстановить общий объем до исходного объема перед перегонкой. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,58 г) в воде (25 мл, очищенная) добавляли по каплям в течение 20 минут при 40°С. Смесь выдерживали при 40°С в течение 15 минут, охлаждали до 20°С в течение одного часа и затем перемешивали при 20°С перед выделением путем фильтрации. Твердый осадок промывали три раза водой (45 мл, очищенная) и сушили под азотом в вакууме при температуре окружающей среды с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Получение из соли метиламина при 20°С

Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 13,6 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламмониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (15,0 г) в воде (117 мл, очищенная). Воду (2 мл, очищенная) добавляли в качестве линейной промывки перед удалением метиламина путем вакуумной перегонки (максимальная температура опыта 40°С). Добавляли воду (45 мл, очищенная) и далее проводили вакуумную перегонку (максимальная температура опыта 40°С). К смеси перед фильтрацией через набивку из стеклянного волокна снова добавляли воду (55 мл, очищенная). Очищенную воду добавляли, чтобы восстановить общий объем до исходного объема перед перегонкой. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,58 г) в воде (25 мл, очищенная) добавляли по каплям в течение 20 минут при 20°С. Смесь перемешивали в течение двух часов перед выделением путем фильтрации. Твердый осадок промывали три раза водой (45 мл, очищенная) и сушили под азотом в вакууме при температуре окружающей среды с получением некристаллической кальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Соль метиламина, используемую в качестве исходного материала для Примеров 1 и 2, можно получить, как описано в WO 00/49104.

Сравнительные крепости пасты

Крепость пасты образца, полученного при 40°С после 15-минутной фильтрации, составляла 80%. Крепость пасты образца, полученного при 20°С после 15-минутной фильтрации, составляла 14%.

Пример 3

Получение из аммониевой соли при 40°С

Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 10,9 мл) добавляли к перемешиваемой смеси аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (11,7 г) в дегазированной воде (94 мл) при 20°С и эту смесь перемешивали до получения раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С, чтобы удалить аммоний, добавляли достаточное количество воды, чтобы восстановить общий объем до исходного объема, и реакционную смесь нагревали до 40°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,1 г) в воде (20 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут приблизительно при 40°С. Смесь перемешивали в течение 15 минут, позволяли ей остыть до 20°С в течение 60 минут, выдерживали при этой температуре еще в течение 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Это твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Получение из аммониевой соли при 20°С

Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 10,9 мл) добавляли к перемешиваемой смеси аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (11,7 г) в дегазированной воде (94 мл) при 20°С и смесь перемешивали до получения раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С, чтобы удалить аммоний, добавляли достаточное количество воды, чтобы восстановить общий объем до исходного объема, и реакционную смесь доводили до 20°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,1 г) в воде (20 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут приблизительно при 20°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Получение аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты

Соляную кислоту (35 мл, 0,02 М) добавляли к раствору трет-бутил-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата (полученного, как описано в WO 00/49014) (20,0 г, 34,6 ммоль) в ацетонитриле (140 мл) при 35°С в течение 100 минут и поддерживали при этой температуре до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли раствор гидроксида натрия (1 М, 38 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (100 мл) и удаляли ацетонитрил в вакууме приблизительно при 40°С; при необходимости эту процедуру повторяли до полного удаления ацетонитрила. Смесь фильтровали, добавляли н-бутилацетат (250 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Доводили рН до величины приблизительно 3,2 с помощью соляной кислоты (1 М, приблизительно 38 г), смесь перемешивали в течение приблизительно 15 минут и удаляли нижнюю водную фазу. Затем н-бутилацетат (250 мл) добавляли к органической фазе и раствор снова охлаждали до 0°С перед добавлением раствора аммиака в метаноле (7 н., 7,5 мл). Полученную смесь нагревали до 30°С и поддерживали при этой температуре в течение 30 минут после начала кристаллизации, затем охлаждали до 0°С и поддерживали при этой температуре в течение еще 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали н-бутилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,8 г, 86%).

Сравнительные крепости пасты

Крепость пасты отфильтрованного продукта измеряли после 5-минутной фильтрации. Образец, полученный из аммониевой соли при 40°С, имел крепость пасты 75%. Образец, полученный из аммониевой соли при 20°С, имел крепость пасты 45%.

Пример 4

Получение из Трис соли при 40°С

Трис соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (17,7 г) растворяли в дегазированной воде (120 мл) при 20°С, затем раствор нагревали до 40°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,6 г) в воде (25 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут при приблизительно 40°С. Смесь перемешивали в течение 15 минут, давали ей остыть до 20°С в течение 60 минут, выдерживали при температуре в течение еще 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (140 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Получение из Трис соли при 20°С

Трис соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (17,7 г) растворяли в дегазированной воде (120 мл) при 20°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,6 г) в воде (25 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут при приблизительно 20°С. Смесь перемешивали в течение 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (140 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Получение Трис соли

Соль трис(гидроксиметил)метиламмония (Трис соль) (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты можно получить, как описано в WO 01/60804.

Сравнительные крепости пасты

Крепость пасты отфильтрованного продукта измеряли после 5-минутной фильтрации. Образец, полученный из Трис соли при 40°С, имел крепость пасты 82%. Образец, полученный из Трис соли при 20°С, имел крепость пасты 36%.