БЫСТРО РАСПАДАЮЩАЯСЯ ФОРМА ДОЗИРОВКИ, ВЫСВОБОЖДАЮЩАЯ ДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНГРЕДИЕНТЫ В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ ИЛИ ПОЛОСТИ ТЕЛА

Изобретение относится к предпочтительно пластинчатым формам дозировки, которые быстро распадаются в водной среде, в частности формам дозировки для перорального применения, обеспечивающим быстрое высвобождение действующих ингредиентов в ротовую полость или иные отверстия или полости тела и имеющим матрицу, в основном состоящую из растворимых в воде полимеров. Изобретение, в частности, относится к формам дозировки упомянутого типа в виде пластинок. Изобретение также относится к способам изготовления таких форм дозировки.

Формы дозировки лекарственных средств, например таблетки для защечного или подъязычного применения, высвобождающие в ротовую полость действующие ингредиенты, которые затем всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, имеют множество преимуществ. Они облегчают пероральное применение медикаментов некоторыми пациентами, испытывающими затруднения при приеме других пероральных лекарственных форм, например, из-за проблем с глотанием. Поскольку всасывание через слизистую оболочку ротовой полости происходит минуя желудочно-кишечный тракт, действующие ингредиенты быстро начинают свое действие и эффективно используются. Названные преимущества также относятся к лекарственным формам для вагинального, ректального или интраназального применения.

Помимо подъязычных или защечных таблеток упомянутыми выше свойствами также обладают такие пероральные лекарственные формы, как формы дозировки в виде пластинок. Поскольку толщина пластинок мала и они способны быстро распадаться или растворяться, пластинки отличаются особо быстрым высвобождением медикаментов и других действующих ингредиентов в ротовую полость. Такие пластинчатые лекарственные формы обычно состоят из пленкообразующих растворимых в воде полимеров, таких как, например, некоторые производные целлюлозы. При контакте с водой или слюной полимеры растворяются и лекарственная форма распадается, высвобождая действующие ингредиенты, содержащиеся в ней. Начало и время высвобождения действующего ингредиента в значительной мере зависит от толщины лекарственной формы (пластинки). Чем тоньше пластинка, тем быстрее происходит ее распад в водной среде, поскольку растворитель способен быстрее проникать во внутренние области лекарственной формы. С другой стороны, такие лекарственные формы (пластинки) должны иметь определенную толщину, чтобы выполнять свою функцию, а именно доставку действующих ингредиентов. Следовательно, толщина таких форм дозировки преимущественно определяется характером и количеством действующего ингредиента, который в них содержится и который они предназначены высвобождать. По мере увеличения толщины распад или растворение пластинки соответственно замедляется. Из-за своей плоской гладкой формы и замедленного распада, в частности, более толстые пластинки, но также и относительно менее толстые имеют тенденцию приклеиваться и прочно прилипать к небу или иным поверхностям слизистой оболочки ротовой полости. Это происходит вследствие растворения полимерных слоев на поверхности, в результате чего образуется липкая, клейкая пленка.

Способность таких лекарственных форм прочно прилипать к небу или иным поверхностям слизистой оболочки ротовой полости может вызывать неприятные ощущения у пациента, иными словами, ощущения во рту, вызванные такими пластинками, неприятны и, следовательно, требуют улучшения.

В Европейском патенте ЕР 0450141 В2 раскрыт материал носителя лекарственных препаратов, который быстро растворяется при контакте со слюной после перорального приема. Такой материал носителя имеет пористую обезвоженную губчатую структуру и состоит, в частности, из белков и полисахаридов. Пустоты, образующиеся при обезвоживании, используются для их заполнения жидкими действующими веществами. Описанные носители на основе желатина/полисахаридов могут также применяться в виде пластинок. Не предусмотрено каких-либо средств снижения тенденции прилипания. Тем не менее, такая опасность реально существует, поскольку влагосодержание обезвоженных материалов носителя, в конце концов, восстанавливается при контакте со слюной, в результате чего образуется клейкая поверхность.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание формы дозировки, в частности формы дозировки для перорального применения упомянутого выше типа, обладающей известными преимуществами пластинчатых быстро распадающихся форм дозировки и дополнительно отличающейся сниженной тенденцией прилипать или приклеиваться к слизистой оболочке ротовой полости и, тем самым, обеспечивающей улучшенное ощущение во рту.

Названная задача решается в изобретении за счет создания формы дозировки, обладающей признаками, охарактеризованными в преамбуле п.1, и имеющей пустоты или полости в полимерной матрице, содержимое которых отличается от матрицы с точки зрения агрегатного состояния. В частности, это означает, что пустоты или полости заполнены газообразным или жидким содержимым, тогда как сама полимерная матрица находится в твердом или полутвердом агрегатном состоянии. Таким образом, формы дозировки согласно изобретению имеют участки, находящиеся в различных фазах агрегатного состояния. Содержимое названных пустот или полостей представляет собой вторую фазу агрегатного состояния и заключено внутри полимерной матрицы (первая фаза), но также может достигать ее наружного края.

С другой стороны, пустоты или полости согласно изобретению облегчают доступ воды или слюны или других жидкостей тела внутрь формы дозировки (например, пластинки) и, тем самым, ускоряют растворение формы дозировки и высвобождение действующего ингредиента, что является преимуществом по сравнению с более толстыми формами дозировки (пластинками). В то же время толщина стенок названных пустот или полостей мала, поскольку они представляют собой, например, застывшие пузырьки, благодаря чему такие пустоты быстро растворяются или распадаются. При этом изменяется внутренняя структура и, как следствие, поверхность формы дозировки, в результате чего она становится неровной, например гофрированной. За этот счет, а также за счет жесткости пластинка не прилипает к слизистой оболочке ротовой полости.

Поскольку тенденция к прилипанию снижена, формы дозировки согласно изобретению отличаются тем, что создают улучшенное ощущение во рту, что обеспечивает их признание пользователями или пациентами.

Время нахождения форм дозировки согласно изобретению в месте применения (например, ротовой полости) или время распада составляет предпочтительно от 1 секунды до 5 минут, более предпочтительно от 5 секунд до 1 минуты и наиболее предпочтительно от 10 секунд до 30 секунд.

Тем не менее, изобретение не ограничено формами дозировки для перорального применения, высвобождающими действующие ингредиенты в области ротовой полости. Напротив, изобретение также относится к формам дозировки, которые вводят в другие полости или отверстия тела и которые высвобождают в них действующие ингредиенты, например формы дозировки для ректального, вагинального или интраназального применения. Высвобожденный действующий ингредиент всасывается в месте применения, например, через слизистую оболочку ротовой полости либо поступает далее и всасывается в другом месте (например, в желудочно-кишечном тракте, после того как высвобожденный в ротовой полости действующий ингредиент был проглочен).

Названные пустоты или полости формы дозировки могут располагаться в полимерной матрице изолированно друг от друга либо предпочтительно в виде застывших пузырьков. В другом варианте осуществления предусмотрено, что названные пустоты или полости соединены друг с другом и предпочтительно образуют систему связанных каналов, проходящую через матрицу.

Соответствующими формами дозировки, имеющими пустоты или полости согласно изобретению, являются, в частности, полимерные материалы, представляющие собой застывшую пену.

Названные пустоты или полости предпочтительно заполнены газом или смесью газов, в частности воздухом, однако они также могут содержать другие газы или смеси газов. В дополнительном варианте осуществления предусмотрено, что пустоты или полости заполнены жидкостью или смесью жидкостей (например, масел), при этом такие жидкости не смешиваются с материалом матрицы и не растворяют полимерную основу. Названные жидкости или смеси жидкостей могут дополнительно содержать один или несколько действующих лекарственных ингредиентов.

Общий объем названных пустот или полостей предпочтительно составляет от 5 до 98% от общего объема формы дозировки, особо предпочтительно 50-80%. За этот счет достигают целевой эффект снижения прилипания, не ухудшая чрезмерно способность формы дозировки впитывать действующий ингредиент. Еще одним важным фактором, влияющим на свойства форм дозировки согласно изобретению, является диаметр пустот или пузырьков. Пустоты или пузырьки предпочтительно получают при помощи пеновзбивающего устройства. За этот счет возможно в широком диапазоне практически по желанию регулировать диаметр пузырьков. Так, диаметр пузырьков или пустот может составлять от 0,01 до 50 мкм, особо предпочтительно, от 0,1 до 10 мкм.

В пустотах формы дозировки согласно изобретению предпочтительно отсутствует действующий ингредиент, тем не менее, в таких полостях могут находиться наполнители или добавки, предпочтительно поверхностно-активные или газообразующие вещества.

С целью дополнительно снизить тенденцию прилипания у форм дозировки, поверхностям форм дозировки может быть дополнительно придана шероховатая или неровная форма, предпочтительно гофрированная или рельефная либо структурированная форма. Такая неровная форма может быть придана поверхности, например, при помощи образующих пустоты пузырьков, которые вводят в полимерную матрицу, и/или при помощи последующей особой сушки.

Основными веществами, из которых состоит матрица форм дозировки согласно изобретению, являются растворимый в воде полимер или смесь таких полимеров. Предпочтительно в этих целях применяют синтетические или частично синтетические полимеры или биополимеры природного происхождения, являющиеся пленкообразующими и растворимыми в воде и/или применимыми для пенообразования.

Особо применимыми полимерами являются полимеры, предпочтительно выбранные из группы, включающей производные целлюлозы, поливиниловый спирт, полиакрилаты и поливинилпирролидон. Особо предпочтительными производными целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие замещенные производные целлюлозы. Аналогичным образом предпочтительными являются растворимые в воде полисахариды растительного, микробного или синтетического происхождения, в частности полисахариды, не являющиеся производными целлюлозы, такие как, например, пуллулан, ксантан, альгинаты, декстраны, агар-агар, пектины и жемчужный мох, при этом последний является особо предпочтительным.

Также применимыми являются протеины, предпочтительно желатин или иные гелеобразующие протеины и продукты гидролиза протеинов. Применимыми продуктами гидролиза протеинов в числе прочих являются казеинат, сыворотка и растительные протеины, желатин и яичный белок, а также их смеси.

Предпочтительными протеинами являются казеинаты, представляющие собой производные высушенных распылением молочных продуктов.

Формы дозировки согласно изобретению предпочтительно имеют малую толщину и, например, представляют собой пластинки. Толщина форм дозировки предпочтительно составляет от 0,1 до 5 мм, особо предпочтительно, от 0,5 до 1 мм. Минимальная допустимая толщина форм дозировки составляет около 50 мкм.

Применимыми действующими ингредиентами являются соединения, обладающие терапевтическим действием без каких-либо ограничений. Такие соединения могут быть выбраны из следующих групп, включающих: вещества для лечения инфекций; виростатики, анальгетики, такие как фентанил, суфентанил, бупренорфин; анестетики, аноретики; действующие ингредиенты для лечения артрита и астмы, такие как тербуталин; противосудорожные препараты; антидепрессанты; противодиабетические препараты; антигистаминные препараты; противодиарейные средства; средства против мигрени, зуда, тошноты и рвоты; средства против укачивания и морской болезни, такие как скополамин и ондансетрон; антипаркинсонические средства; антипсихотические средства; антипиретики, спазмолитики, антихолинергические средства, противоязвенные средства, такие как ранитидин, симпатомиметики; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин; бета-блокаторы; бета-агонисты, такие как добутамин; антиаритмические средства; антигипертензивные средства, такие как атенолол; ингибиторы АСЕ, такие как эналаприл; агонисты бензодиазепина, такие как флумазенил; коронарные, периферийные и мозговые сосудорасширяющие средства; стимуляторы центральной нервной системы; гормоны; гипнотические средства; иммунодепрессанты; мышечные релаксанты; парасимпатолитики; парасимпатомиметики; простагландины; протеины, пептиды; психостимуляторы; седативные препараты; транквилизаторы.

Применимыми действующими ингредиентами для приема через ротовую полость или слизистую оболочку ротовой полости в принципе являются все вещества, способные всасываться через стенки ротовой полости и/или желудочно-кишечного тракта. Особо предпочтительным среди них является никотин.

Содержание действующего ингредиента в порционной упаковке составляет до 50 мг, предпочтительно до 30 мг, особо предпочтительно до 20 мг.

Дополнительными применимыми действующими ингредиентами являются: полировальные составы, абразивные вещества, такие как двуокись титана, двуокись кремния и т.д.; фторид натрия, дикальцийфосфат, эфирные масла, такие как анисовое масло, фенхелевое масло, эвкалиптовое масло, масло перечной мяты, масло кудрявой мяты, апельсиновое масло, масло мускатного шалфея, тимьяновое масло, лимонное масло и т.д.; ароматизаторы, такие как камфора, цинеол, эвкалиптол, ментол, пинен, циннамальдегид, коричная кислота и т.д.; мед, лимонная кислота, витамины, антиоксиданты, сорбитол.

Таким образом, формы дозировки согласно изобретению также применимы в косметических целях и в области ухода за зубами, чистки зубов, гигиены ротовой полости или гигиены зубов.

В качестве дополнительных ароматизаторов также могут использоваться ванильная отдушка, апельсиновая отдушка, пикантная апельсиновая отдушка, клубничная отдушка, малиновая отдушка или шоколадная отдушка по отдельности или в сочетании друг с другом. Также может быть добавлен один или несколько подсластителей, таких как сукралоза, аспартам, цикламат, сахарин и ацесульфам, а также их соли.

Применимыми наполнителями в числе прочих являются вещества, выбранные из группы, включающей: карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, метилцеллюлозу, пектины, модифицированные и немодифицированные крахмалы, желатин, животные и/или растительные протеины, яичный белок, альгинаты, Brij (эмульгатор), изопропанол, бензиловый спирт, этилацетат, этилцитрат, октигаллат, 1,2-пропиленгликоль, стеарат магния, стеариновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, Aerosil, лецитин, Tween, пропилгаллат, амилогам.

Также в пене может быть дополнительно растворен сахар (или смесь сахаров) либо другой углевод. Сахар или углевод увеличивает массу пены после сушки. Кроме того, в результате сушки и кристаллизации сахара или другого углевода высушенная пена приобретает дополнительную прочность и устойчивость. Сахар или другой углевод придают высушенной пене сладкий вкус или иным образом улучшают ее органолептические свойства. Примерами сахаров, которые могут применяться в данных целях, являются в числе прочих мальтоза, лактоза, сукроза, декстроза (глюкоза) и трехалоза, а также сахарозные спирты, такие как, например, маннитол, сорбитол, ксилитол, мальтитол и им подобные. Примерами применимых углеводов являются мальтодекстрин, сахарный сироп, полученный из кукурузного крахмала, растворимые крахмалы и им подобные.

В процесс изготовления форм дозировки согласно изобретению могут быть дополнительно использованы одна или несколько кислот для придания пене приятного кислого вкуса. Примерами таких кислот в числе прочих являются лимонная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота и винная кислота. Добавление кислоты (кислот) может также быть необходимым или желательным для снижения уровня рН пены. Это особо желательно, если присутствующий в пене действующий ингредиент является относительно нерастворимым в щелочной среде, как, например, ибупрофен, либо если действующие ингредиенты нестабильны в щелочной среде.

В формы дозировки согласно изобретению, в частности, пены также могут быть добавлены увлажняющие или гигроскопические вещества с целью улучшения эстетических качеств высушенной пены и снижения ее хрупкости или ломкости. Примерами таких веществ среди прочих являются глицерин, пропиленгликоль и сложные полиглицериновые эфиры. Для повышения стабильности пены перед сушкой или после сушки в нее перед сушкой или после сушки также могут быть добавлены поверхностно-активные вещества. Примерами применимых поверхностно-активных веществ среди прочих являются замещенные производные сорбита, в частности, относящиеся к серии Tween (ICI).

Для изготовления форм дозировки согласно изобретению, создающих улучшенное ощущение во рту и отличающихся пониженной тенденцией прилипать, предложены следующие способы.

Вначале получают раствор или дисперсию, содержащую, по меньшей мере, один растворимый в воде пленкообразующий полимер и, по меньшей мере, один действующий ингредиент. Такой раствор или дисперсию, которая также может представлять собой концентрированный раствор или вязкую композицию, затем вспенивают, вводя в нее газ или газовую смесь (например, воздух). Эту операцию осуществляют при помощи диспергатора или пеновзбивающего устройства, но также иными способами, например при помощи ультразвука. Применимыми газами являются, в частности, также инертные газы, такие как азот, двуокись углерода или гелий, или их смеси. Для стабилизации пены или композиций, содержащих пузырьки воздуха (или содержащих пузырьки газа), полученных таким способом, до или во время изготовления пены в нее добавляют пеностабилизирующие вещества. Вещества, применимые в этих целях, например поверхностно-активные вещества, известны специалистам в данной области техники. Наконец, композицию, содержащую пузырьки воздуха, или пену наносят в виде пленки или слоя на соответствующую подложку и затем высушивают. При удалении растворителя в процессе сушки пена затвердевает и превращается в аэрогель, при этом у образовавшихся пустот формируется постоянная структура. Пластинки с требуемыми размерами поверхности или геометрической формой получают, заполняя вспененной композицией соответствующие формы либо штампуя отдельные пластинки из куска большой площади.

Полученные таким способом лекарственные формы, содержащие действующий ингредиент, обладают свойствами и преимуществами настоящего изобретения. Форму, количество и размер образовавшихся полостей или пустот регулируют за счет изменения различных параметров процесса изготовления, например происхождения и концентрации полимеров, вязкости полимерной композиции, управления процессом пенообразования, выбора пеностабилизирующих веществ и т.д.

В другом способе изготовления названных форм дозировки согласно изобретению, представляющем собой модификацию описанного выше способа, полости или пустоты внутри полимерной матрицы получают за счет введения гидрофобного растворителя, не смешиваемого с растворителем, который используют для получения названного раствора или дисперсии.

В данном случае получают эмульсию, содержащую гидрофобный растворитель в виде тонко диспергированных капель. В результате удаления растворителей в процессе последующей сушки в полимерной матрице образуются пустоты, имеющие форму капель или пузырьков. В случае двухфазной системы растворитель внутренней фазы должен быть удален первым.

Описанный выше способ может быть дополнительно модифицирован, при этом названные пустоты формируются таким образом, что наполнители, образующие газ или газы, добавляют в раствор, содержащий полимер и действующий ингредиент, за счет чего происходит вспенивание композиции. Такое вспенивание, сопровождающееся выделением газа, может происходить в процессе получения полимерной композиции либо нанесения такой композиции на субстрат, либо до начала последующей сушки. Вещества или смеси веществ, применимые для газообразования, известны специалистам в данной области техники. Пенообразование также может быть осуществлено путем декомпрессии ранее растворенного газа. В качестве газа может быть использован, в частности, инертный газ, такой как азот, двуокись углерода или гелий либо их смесь.

В качестве альтернативы изготовление форм дозировки согласно изобретению может также начинаться с получения расплава полимера матрицы или смеси полимеров. Технология в принципе аналогична известным технологиям получения из расплава композиций для нанесения покрытий.

В названный полимерный расплав одним из названных выше способов вводят газ или смесь газов с целью вызвать вспенивание расплава. Затем расплав наносят или экструдируют на соответствующий субстрат либо заполняют им форму, после чего расплаву дают остыть и затвердеть. Применение расплава невозможно, если целевой действующий ингредиент нестабилен или становится летучим в точке плавления полимерного расплава. При необходимости для понижения точки плавления полимерного расплава могут быть дополнительно использованы наполнители. В принципе также могут использоваться известные композиции для нанесения покрытий, полученные из расплава, при условии что они отвечают условиям, изложенным в п.1.

В дополнительной модификации описанного выше способа изготовления сначала получают полимерную матрицу в виде блока. Затем из блока вырезают формы дозировки требуемой пластинчатой формы.

Формы дозировки согласно изобретению преимущественно применимы для приема медикаментов через ротовую полость или ректального, вагинального или интраназального введения. Они могут применяться при лечении людей и в ветеринарии.

Пример изготовления 1.

Было взято 111,43 г дистиллированной воды;

добавлено 22,38 г Mowiol 8-88 (подвергнутый частичному гидролизу поливиниловый спирт малой вязкости (поставляется компанией Clariant))при одновременном перемешивании;

смесь нагрели до температуры 80°С;

перемешивали в течение 30 минут;

охладили до температуры 40°С;

добавили 1,8 г PEG 400;

добавили 1,8 г PEG 4000;

гомогенизировали;

добавили аспартам (0,18 г) и отдушку (5,58 г);

перемешали;

добавили 26,46 г кислого виннокислого никотина;

добавили 1,8 г двуокиси кремния;

перемешивали в течение 2 часов и взбивали пену при температуре ниже 50°С;

нанесли на субстрат;

высушивали при температуре 60°С в течение 15 минут.