×
06.07.2019
219.017.a7ad

ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002255735
Дата охранного документа
10.07.2005
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области фармацевтики и касается противовирусного лекарственного препарата. Изобретение заключается в том, что препарат содержит рибовирин, фосфатидилхолин, холестерин, α-токоферол, сахарозу, натрия хлорид, представляет собой лиофилизат, изотонический раствор. Изобретение обеспечивает получение лепосомального рибавирина, обладающего высокой биологической активностью и терапевтической эффективностью, при этом менее токсичного. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Предлагаемое техническое решение относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается противовирусных лекарственных препаратов, в частности липосомального рибавирина.

В клинической практике для лечения вирусных инфекций, в частности гепатита С, применяется рибавирин (1 beta. - D ribofuranosyl-1H-1,2,4 triazole 3-carboxamide), выпускаемый корпорацией Schering Corp. в капсулированной форме под названием ребетол и фирмой ICN в виде таблеток под названием виразол [1, 2].

Указанные формы рибавирина вызывают серьезный побочный эффект - гемолитическую анемию, поэтому в процессе лечения необходимо контролировать у пациентов содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты.

Типичными побочными эффектами являются также диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема и др. Возможны симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальная гипотензия, лейкопения и тромбоцитопения.

Известна лекарственная форма рибавирина в виде сиропа производства Schering Corp., содержащая 10-60 г/л рибавирина, 200-500 г/л сахара, 100-150 г/л сорбитола, 100 г/л полиэтиленгликоля, консерванты и антимикробные агенты [2].

Высокая концентрация в сиропной форме рибавирина сахара и сорбитола обуславливает повышенный риск развития кариеса у больных и делает препарат практически непригодным для больных, страдающих сахарным диабетом. Кроме того, наличие в составе сиропа полиэтиленгликоля ограничивает возможность его применения больными с почечной недостаточностью, а консерванты и антимикробные агенты, входящие в состав препарата, могут вызвать аллергические проявления у пациентов.

В фармацевтической практике известны липосомальные формы лекарственных веществ, обладающие пониженной по сравнению с традиционными лекарственными формами токсичностью, повышенными по сравнению с полимерными формами лекарств биодоступностью и биодеградируемостью и не вызывающие побочных эффектов при приеме [3].

Задачей изобретения является создание липосомальной формы лекарственного препарата, обладающего биологической активностью и терапевтическим эффектом, свойственными рибавирину, при одновременном уменьшении побочных эффектов, сопровождающих прием традиционных лекарственных форм рибавирина (таблетки, капсулы, сироп).

Указанная задача достигается тем, что в противовирусный лекарственный препарат для перорального применения, содержащий рибавирин, вводят фосфатидилхолин, холестерин, α-токоферол (витамин Е), сахарозу и хлорид натрия, при этом лекарственный препарат представляет собой изотонический раствор или лиофилизат, а содержание компонентов в нем составляет, мг:

рибавирин 100-180

фосфатидилхолин 60-90

холестерин 6-10

α-токоферол 6-10

сахароза 70-90

натрия хлорид 8,0-9,5

Суспензию препарата в асептических условиях разливают по 1 мл во флаконы и лиофильно высушивают. Перед употреблением во флакон с препаратом добавляют 1 мл дистиллированной воды и встряхивают до образования однородной суспензии молочно-белого цвета.

Заявляемый противовирусный липосомальный лекарственный препарат представляет собой стабильный целевой продукт, обладающий хорошим терапевтическим эффектом.

Наличие в липосомальной мембране заявленных соотношений холестерина и витамина Е обеспечивает относительную стабильность липосом и, соответственно, сохранение биологической активности заключенного в них рибавирина в желудочно-кишечном тракте до места всасывания липидов (проксимальная часть тонкого кишечника). Известно, что в тонком кишечнике частичное всасывание жировых капелек в комплексе с солями желчных кислот без предварительного гидролиза возможно при диаметре капелек, не превышающем 0,5 мкм. Так как средний размер липосом, полученных модифицированным нами методом, составляет 0,3 мкм, то их всасывание частично происходит без гидролиза и, соответственно, без деградации рибавирина, что способствует увеличению его терапевтической эффективности при пероральном приеме. Кроме того, вследствие влияния желчи в кишечнике происходит преобразование липосомальной структуры препарата в мицеллярную. То есть к всасывающей поверхности кишечного эпителия посредством так называемой мицеллярной диффузии переносится комплекс мицелла-рибавирин, что дополнительно увеличивает терапевтическую эффективность заявляемого лекарственного средства.

Липосомы заявленного состава получают модифицированным методом экструзии мультиламеллярных везикул через ядерные мембраны, полученные на основе полиэталентерефталатной пленки.

Пример. В круглодонную колбу объемом 2 л вносят в виде 10% спиртового раствора 60 г яичного лецитина, 6 г холестерина, растворенного в следовых количествах хлороформа, и в виде 20% масляного раствора 6 г α - токоферола, после чего смесь выпаривают под вакуумом до получения на стенках колбы сухой липидной пленки. После выпаривания с целью предотвращения окисления липидов пленку продувают инертным газом. Добавляют в колбу рибавирин в физиологическом растворе из расчета 150 мг/мл получаемой липосомальной суспензии и путем разбавления смеси физиологическим раствором доводят объем до 900 мл (рН 5,0). Далее колбу подвергают механическому встряхиванию при температуре 30-35°С до полной гидратации липидной пленки. После чего к полученной суспензии добавляют сахарозу в физиологическом растворе (концентрация 70 мг/мл, объем 100 мл) и тщательно перемешивают в течение 30 мин. Грубую липосомальную суспензию последовательно подвергают формирующей и стерилизующей фильтрациям через ядерные мембраны (диаметр пор 1-0,2 мкм) под давлением инертного газа (азот, аргон). Технологический процесс проводят при температуре 30-35°С.

При анализе противовирусной активности липосомальной суспензии установлено, что не инкапсулированным остается менее 50% рибавирина, поэтому в терапевтических целях липосомальную суспензию можно использовать без отделения не включившегося материала. В асептических условиях разливают по 1 мл суспензии во флаконы, замораживают ее при температуре минус 35-50°С и проводят сублимационную сушку препарата путем постепенного повышения температуры в течение 36-48 ч до достижения остаточной влажности (2±1) мас.%. Сразу после сушки флаконы с препаратом герметично укупоривают в асептических условиях в атмосфере инертного газа. Перед употреблением к высушенному препарату добавляют 1,0 мл дистиллированной воды, после чего смесь встряхивают до получения однородной суспензии молочко-белого цвета.

Стабильность лиофильно высушенного липосомального рибавирина, хранившегося в течение года при температуре 4°С, определялась по методике [4, 5].

Установлено, что в течение годичного срока хранения значимых снижения антивирусной активности заявляемого лекарственного средства и накопления в нем перекисей липидов не происходит (см. таблицу 1).

Таблица 1
Параметры препаратаСрок хранения
1 день6 мес.12 мес.
Специфическая активность in vitro, ТЕ/мл640640640
Накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нмоль Мда/мг0,2360,2830,317

Исследование терапевтической эффективности заявляемого лекарственного средства проводилось путем открытых сравнительных испытаний на животных (морские свинки, белые беспородные мыши) и культуре клеток Л-68 липосомальной лекарственной формы рибавирина и известной таблетированной лекарственной формы.

Данные сравнительного токсикологического изучения препаратов рибавирина на животных свидетельствуют о том, что заявляемый препарат, в отличие от свободного рибавирина, в диапазоне испытанных доз (0,5-0,75 г/кг веса) при пероральном однократном введении не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных и не влияет на общее состояние и поведение животных, что подтверждается динамикой изменения массы подопытных животных в процессе получения препаратов (см. таблицу 2).

Таблица 2
Период наблюденияЛипосомальный рибавиринСвободный рибавиринКонтрольная группа
морские свинкимышиморские свинкимышиморские свинкимыши
Масса тела, % к исходной
1 сутки100,0±2,2102,6±2,497,3±2,5100,0±1,2102,0±2,3102,9±2,1
7 суток100,0±2,1110,2±2,786,2±2,3104,2±2,1109,2±2,5111,0±2,4

Сравнительное изучение токсичностей липосомального и свободного рибавирина на культуре клеток Л-68 показало, что токсичность липосомального рибавирина проявлялась до степени разбавления препарата 1:16, а свободного - до степени 1:32. Полученные данные свидетельствуют о снижении токсичности рибавирина при заключении его в липосомы.

Комплексное изучение препарата липосомального рибавирина показало, что заключение рибавирина в липосомы сохраняет его биологическую (противовирусную) активность при одновременном снижении токсичности как на культуре клеток, так и в экспериментах на животных.

Результаты доклинических испытаний заявляемого препарата подтверждают, что липосомальный рибавирин обладает противовирусной активностью при пероральном применении, а его использование практически не сопровождается побочными эффектами.

Изобретение может быть использовано в комплексной терапии заболеваний вирусной этиологии, в частности гепатита С, и других случаях по показаниям.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Патент США № 4211771, МПК А 61 К 31/41, 1980 г.

2. Заявка США № 20030087844, МПК А 61 К 31/705, 2003 г.

3. И.Варпаховская. Липосомальные формы лекарственных средств. //Ремедиум. - 1999, № 5, стр.68-70.

4. Н.Н.Носик, Л.А.Лаврухина, Ф.И.Ершов //Бюл. экспериментальной биологии. - 1984, № 4, с.446-447.

5. О Yagi К. Lipid peroxidation. Assay for blood plasma and serum. //Methods Enzymol, 1984, vol. 105, p.328-333.

Рибавирин100-180Фосфатидилхолин60-80Холестерин6-10α-Токоферол6-10Сахароза70-90Натрияхлорид8,0-9,51.Противовирусныйлекарственныйпрепаратнаосноверибавирина,отличающийсятем,чтоонсодержитфосфатидилхолин,холестерин,сахарозу,α-токоферол,натрияхлоридприследующемсодержаниикомпонентов,мг:12.Противовирусныйлекарственныйпрепаратпоп.1,отличающийсятем,чтоонпредставляетсобойлиофилизат.23.Противовирусныйлекарственныйпрепаратпоп.1,отличающийсятем,чтоонпредставляетсобойизотоническийраствор.3
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 11.
27.01.2013
№216.012.1eb7

Способ лечения клещевого энцефалита

Изобретение относится к области медицины. Способ включает введение в организм препарата альфа-2b интерферона человека. В качестве препарата альфа-2b интерферона человека используют «Реаферон-ЕС-Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы. Препарат вводят в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473364
Дата охранного документа: 27.01.2013
20.02.2013
№216.012.260f

Способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения хронического вирусного гепатита С, включающего оральное введение в организм липосомального препарата альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС-Липинт» и липосомального препарата рибавирина в виде «Рибавирин-ЛИПИНТ», а также введение в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475263
Дата охранного документа: 20.02.2013
20.09.2013
№216.012.6a4a

Способ лечения рецидивирующего урогенитального герпеса с симптомами хронической усталости

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения рецидивирующего урогенитального герпеса с симптомами синдрома хронической усталости. Для этого в качестве индуктора интерферона вводят внутримышечно высокополимерную РНК по 8 мг через 72 часа...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492861
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.05.2014
№216.012.cb37

Способ лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Для этого препарат рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b вводят в организм пациента перорально в составе антацидной защитной среды в дозе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002517789
Дата охранного документа: 27.05.2014
20.07.2014
№216.012.e1a8

Способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека

Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, иммунологии, фармакологии, и касается защиты от инфекции, вызванной штаммами субтипа H1N1 вируса гриппа А препаратом на основе альфа-2 интерферона человека. Для этого вводят реаферон-ЕС-липинт сублингвально или перорально в разовой дозе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002523554
Дата охранного документа: 20.07.2014
10.06.2015
№216.013.5352

Липосомальное противовирусное средство на основе интерферона альфа-2b человека в капсулированной форме для вагинального применения

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой липосомальное противовирусное средство на основе интерферона альфа-2b человека в капсулированной форме для вагинального применения, характеризующееся тем, что каждая капсула выполнена в виде полой оболочки, в которой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002552851
Дата охранного документа: 10.06.2015
10.10.2015
№216.013.824a

Композиция водного раствора рекомбинантного интерферона альфа-2 человека для ректального применения

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для создания препарата на основе рекомбинантного интерферона альфа-2 человека в жидкой форме для ректального применения. Композиция водного раствора рекомбинантного интерферона альфа-2 человека включает:...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564951
Дата охранного документа: 10.10.2015
10.06.2016
№216.015.4814

Способ ингибирования инфекционной активности вируса эбола в эксперименте

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной вирусологии, и может быть использовано для ингибирования инфекционной активности вируса Эбола в эксперименте. Способ включает введение морским свинкам препарата рекомбинантного интерферона альфа-2 человека до начала или в период...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002585695
Дата охранного документа: 10.06.2016
20.03.2019
№219.016.e6bd

Способ получения двуспиральной рибонуклеиновой кислоты

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности. Двуспиральную рибонуклеиновую кислоту получают из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae ВКПМ Y-448. Для этого указанные клетки инкубируют в присутствии Arthrobacter luteus...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002302464
Дата охранного документа: 10.07.2007
17.10.2019
№219.017.d673

Косметическая маска-пленка

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметическую маску-пленку для ухода за кожей лица, обладающую лифтинговым, отшелушивающим, антивозрастным, восстанавливающим, очищающим, тонизирующим и увлажняющим действиями, включающую альгинат натрия, целевые добавки и водный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002702907
Дата охранного документа: 14.10.2019
Показаны записи 1-4 из 4.
15.03.2019
№219.016.e052

Препарат на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека для инъекций в сухой лиофилизированной форме

Изобретение относится к медицине и биотехнологии, в частности к производству лечебно-профилактических препаратов на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека для инъекций в сухой лиофилизированной форме. Препарат включает субстанцию рекомбинантного альфа-2 интерферона человека,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002236866
Дата охранного документа: 27.09.2004
09.06.2019
№219.017.786e

Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций

Изобретение относится к биотехнологии и предназначено для использования в фармацевтической промышленности для производства стабильного водного раствора генно-инженерного интерферона-альфа-два, не содержащего альбумин, для инъекций, необходимого для лечения различных вирусных и онкологических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002238758
Дата охранного документа: 27.10.2004
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0000214424
Дата охранного документа: 25.07.1968
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0000214170
Дата охранного документа: 07.06.1968
+ добавить свой РИД