Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, кардиологии, гематологии, и может быть использовано для профилактики развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) при назначении или смене ингибитора тирозинкиназы (ИТК).

Список нежелательных явлений (НЯ) при использовании ИТК у пациентов с ХМЛ, а также рекомендации для ведения и предотвращения НЯ представлен в рекомендациях Европейского общества LeukemiaNet в 2016 году. Среди НЯ авторы выделяют: ИБС, цереброваскулярные нарушения, периферическую артериальную окклюзионную болезнь, нарушения ритма сердца, легочную артериальную гипертензию, гипербилирубинемию, гипергликемию, гипофосфатемию и другие [1]. Одним из самых тяжелых НЯ является развитие ИБС.

Процент развития ИБС по данным международных исследований в группе пациентов, принимающих иматиниб достигает 2%, принимающих дазатиниб - 4% [2], при приеме нилотиниба ИБС развивалась у 13,4% пациентов [3]. Данных о возникновении ИБС при приеме бозутиниба в настоящее время не найдено. При применении понатиниба развитие ИБС отмечают у 12% пациентов [4].

Недостатком данных рекомендаций является то, что в них описаны только общие подходы к лечению и коррекции побочных эффектов. В первую очередь, раннее распознавание НЯ, которое основывается на обучении пациента путем сообщения ему о потенциальных побочных явлениях. В рекомендациях отсутствуют прогностические шкалы риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Результат описанных в рекомендациях подходов коррекции НЯ не изучался подробно.

В Российских рекомендациях 2017 года отмечено, что для оценки сердечно-сосудистого риска возможно использовать шкалу SCORE, которая позволяет оценить 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Данные рекомендации взяты нами за прототип.

Недостатком данных рекомендаций является отсутствие четкой схемы назначения того или иного ИТК, контроля за возникновением нежелательных явлений, порядка обследования пациента при возникновении нежелательных явлений.

Целью настоящего изобретения является создание способа ведения пациентов с ХМЛ при назначении ИТК для предотвращения нежелательных явлений.

Эта цель достигается тем, что перед назначением лечения необходимо определить наличие или отсутствие у пациента ИБС; в случае отсутствия ИБС, при низком и среднем риске по шкале SCORE пациенту назначают один из следующих препаратов: иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб, понатиниб; после чего 1 раз в 3 месяца: пациента осматривает гематолог, больному выполняют биохимический анализ крови на общий холестерин, липидный спектр, глюкозу, натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP, тропонины, проводят электрокардиографию, эхокардиографию, велоэргометрию, контроль артериального давления; 1 раз в 6 месяцев выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола; в случае назначения нилотиниба осмотр пациента гематологом и все вышеперечисленные исследования, кроме ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола, следует проводить 1 раз в месяц, а ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола 1 раз в 3 месяца; в случае отсутствия нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом необходим 1 раз в 6 месяцев; при возникновении нежелательных явлений осмотр терапевта и кардиолога проводят 1 раз в месяц, уменьшая его кратность до 1 раза в 6 месяцев при купировании нежелательных явлений; в случае наличия у пациента высокого и очень высокого риска по шкале SCORE, наличия ИБС ему назначают один из следующих препаратов: иматиниб, дазатиниб, бозутиниб; после чего 1 раз в месяц: пациента осматривает гематолог, больному выполняют биохимический анализ крови на общий холестерин, липидный спектр, глюкозу, натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP, тропонины, проводят электрокардиографию, эхокардиографию, велоэргометрию, контроль артериального давления; 1 раз в 3 месяца выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола; при отсутствии нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом проводят 1 раз в 3 месяца; при выявлении нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом проводят 1 раз месяц, уменьшая его кратность при купировании нежелательного явления до 1 раза в 6 месяцев.

В течение трех лет (2015-2017 гг.) мы проводили наблюдение за 57 пациентами с впервые выявленным ХМЛ, получавшими в качестве терапии ИТК, проанализированы данные, полученные в ходе исследования сердечно-сосудистой системы. Разделение по полу и возрасту не производили. ИБС в анамнезе имелось у 24 пациентов (42,1%). В связи с тем, что в Самарской области доступны иматиниб, дазатиниб и нилотиниб пациенты были разделены на группы: в первую группу вошли 21 пациент, которым был назначен иматиниб в дозе 400 мг/сут., во вторую группу 19 пациентов - дазатиниб 100 мг/сут., в третью группу 17 пациентов, который был назначен нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Пациенты, у которых имелась ИБС были распределены по трем группам равномерно - по 8 человек. У каждого пациента был определен 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE. Пациенты, отнесенные к низкой и средней группам риска по шкале SCORE, в первой группе составили 7 человек, во второй - 5, в третьей -5. Пациенты, отнесенные к высокой и очень высокой группам риска по шкале SCORE, в первой группе составили 6 человек, во второй - 6, в третьей - 4. Обследование пациентов проводили ежемесячно в течение 1 года: осмотр гематолога, биохимический анализ крови на общий холестерин, липидный спектр, глюкозу, натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP, тропонины, выполнение электрокардиографии, эхокардиографии, велоэргометрии, контроль артериального давления; до начала лечения и каждые 3 месяца выполняли ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола, проводили осмотр терапевта и кардиолога.

При применении иматиниба и дазатиниба у пациентов, отнесенных к группе с низким и средним риском по шкале SCORE через 3 месяца наблюдали достоверное увеличение содержания общего холестерина, глюкозы, NT-proBNP, тропонинов. У 4 пациентов наблюдалось удлинение интервала QT, у 6 пациентов отмечали повышение артериального давления выше 140 и 90 мм рт. ст., у 1 пациента отмечали снижение фракции выброса левого желудочка менее 55%, отмечен подъем интервала ST на электрокардиограмме при выполнении велоэргометрии, через 6 месяцев отмечено статистически значимое достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа при ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола по сравнению с исследованием, проводимым до назначения ИТК. НЯ расценивались как явления легкой и средней степени тяжести (1, 2 степени) согласно рекомендациям LeukemiaNet [1]. Бозутиниб не доступен для использования в Самарской области, однако, литературные данные свидетельствуют о несущественных различиях в частоте развития сердечно-сосудистых осложнений при использовании бозутиниба и иматиниба [6, 7]. Поэтому данные препараты целесообразно использовать у пациентов, относящихся к группе низкого и среднего риска по шкале SCORE, а выполнение исследований целесообразно проводить в указанные сроки: осмотр гематолога, выполнение биохимического анализа крови на указанные маркеры, электрокардиографии, эхокардиографии, велоэргометрии, контроль артериального давления 1 раз в 3 месяца; 1 раз в 6 месяцев выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола. В случае отсутствия нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом целесообразно проводить 1 раз в 6 месяцев; при возникновении нежелательных явлений - 1 раз в месяц, уменьшая его кратность до 1 раза в 6 месяцев при купировании нежелательных явлений.

В группе пациентов принимающих нилотиниб, относящихся к низкой и средней группе риска по шкале SCORE, уже через 1 месяц от начала приема было отмечено статистически достоверное увеличение (р<0,05) содержания общего холестерина, глюкозы, натрийуретического пептида В-типа, стойкое увеличение ЧСС и подъем интервала ST на ЭКГ при выполнении велоэргометрии, снижение фракции выброса при эхокардиографии, через 1 месяц было отмечено статистически достоверное увеличение (р<0,05) NT-proBNP, тропонинов, интервала PQ на электрокардиограмме, увеличение значений систолического и диастолического давлений при измерении артериального давления, через 3 месяца отмечено статистически значимое достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа при ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола по сравнению с исследованием, проводимым до назначения ИТК. НЯ расценивались как явления легкой и средней степени тяжести (1-3 степени) согласно рекомендациям LeukemiaNet [1]. Поэтому данный препарат целесообразно использовать у пациентов, относящихся к группе низкого и среднего риска по шкале SCORE, а выполнение исследований целесообразно проводить в указанные сроки: осмотр гематолога, выполнение биохимического анализа крови на указанные маркеры, электрокардиографии, эхокардиографии, велоэргометрии, контроль артериального давления 1 раз в месяц; 1 раз в 3 месяцев выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола. В случае отсутствия нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом целесообразно проводить 1 раз в 6 месяцев; при возникновении нежелательных явлений - 1 раз в месяц, уменьшая его кратность до 1 раза в 6 месяцев при купировании нежелательных явлений.

В группе пациентов применяющих иматиниб и дазатиниб, отнесенных к группе с высоким и очень высоким риском по шкале SCORE, имеющих ИБС через 1 месяц от начала приема было отмечено статистически недостоверное увеличение (р>0,05) содержания общего холестерина, глюкозы, натрийуретического пептида В-типа, стойкое увеличение ЧСС и подъем интервала ST на электрокардиограмме при выполнении велоэргометрии, снижение фракции выброса при эхокардиографии, через 1 месяц было отмечено статистически достоверное увеличение (р<0,05) NT-proBNP, тропонинов, интервала PQ, увеличение значений систолического и диастолического давление при измерении артериального давления, через 3 месяца отмечено статистически значимое достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа при ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола по сравнению с исследованием, проводимым до назначения ИТК. Бозутиниб не доступен для использования в Самарской области, однако, литературные данные свидетельствуют о несущественных различиях в частоте развития сердечно-сосудистых осложнений при использовании бозутиниба и иматиниба [6, 7]. НЯ расценивались как явления легкой и средней степени тяжести (1-3 степени) согласно рекомендациям LeukemiaNet [1]. Поэтому данные препараты целесообразно использовать у пациентов, относящихся к группе высокого и очень высокого риска по шкале SCORE, имеющих ИБС, а выполнение исследований целесообразно проводить в указанные сроки: осмотр гематолога, выполнение биохимического анализа крови на указанные маркеры, электрокардиографии, эхокардиографии, велоэргометрии, контроль артериального давления 1 раз в месяц; 1 раз в 3 месяца выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола. В случае отсутствия нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом целесообразно проводить 1 раз в 3 месяца; при выявлении нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом проводят 1 раз месяц, уменьшая его кратность при купировании нежелательного явления до 1 раза в 6 месяцев.

В группе пациентов принимающих нилотиниб, относящихся к высокой и очень высокой группе риска по шкале SCORE, имеющих ИБС уже через 1 месяц от начала приема было отмечено статистически достоверное увеличение (р<0,05) содержания общего холестерина, глюкозы, натрийуретического пептида В-типа, стойкое увеличение ЧСС и подъем интервала ST на электрохардиограмме при выполнении велоэргометрии, снижение фракции выброса при эхокардиографии, через 1 месяц было отмечено статистически достоверное увеличение (р<0,05) NT-proBNP, тропонинов, интервала PQ, увеличение значений систолического и диастолического давление при измерении артериального давления, через 3 месяца отмечено статистически значимое достоверное увеличение толщины комплекса интима-медиа при ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола по сравнению с исследованием, проводимым до назначения ИТК. НЯ расценивались как серьезные нежелательные явления (3, 4 степени) согласно рекомендациям LeukemiaNet [1], тяжело поддающиеся коррекции, требующие смены ИТК. Понатиниб не зарегистрирован в Российской Федерации, литературные данные говорят о высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений (в частности, развитие ИБС) при его приеме [4]. Поэтому нецелесообразно назначать нилотиниб и понатиниб пациентам с наличием высокой/очень высокой группы риска по шкале SCORE, больным ИБС.

Способ ведения пациентов с хроническим миелолейкозом при назначении ингибиторов тирозинкиназы реализуется следующим образом: перед назначением лечения необходимо определить наличие или отсутствие у пациента ИБС; в случае отсутствия ИБС, при низком и среднем риске по шкале SCORE пациенту назначают один из следующих препаратов: иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб, понатиниб; после чего 1 раз в 3 месяца: пациента осматривает гематолог, больному выполняют биохимический анализ крови на общий холестерин, липидный спектр, глюкозу, натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP, тропонины, проводят электрокардиографию, эхокардиографию, велоэргометрию, контроль артериального давления; 1 раз в 6 месяцев выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола; в случае назначения нилотиниба осмотр пациента гематологом и все вышеперечисленные исследования, кроме ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола, следует проводить 1 раз в месяц, а ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола 1 раз в 3 месяца; в случае отсутствия нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом необходим 1 раз в 6 месяцев; при возникновении нежелательных явлений осмотр терапевта и кардиолога проводят 1 раз в месяц, уменьшая его кратность до 1 раза в 6 месяцев при купировании нежелательных явлений; в случае наличия у пациента высокого и очень высокого риска по шкале SCORE, наличия ИБС ему назначают один из следующих препаратов: иматиниб, дазатиниб, бозутиниб; после чего 1 раз в месяц: пациента осматривает гематолог, больному выполняют биохимический анализ крови на общий холестерин, липидный спектр, глюкозу, натрийуретический пептид В-типа, NT-proBNP, тропонины, проводят электрокардиографию, эхокардиографию, велоэргометрию, контроль артериального давления; 1 раз в 3 месяца выполняют ультразвуковую допплерографию брахиоцефального ствола; при отсутствии нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом проводят 1 раз в 3 месяца; при выявлении нежелательных явлений осмотр пациента терапевтом и кардиологом проводят 1 раз месяц, уменьшая его кратность при купировании нежелательного явления до 1 раза в 6 месяцев.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

1. Пациент Н., 42 года. Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, хроническая фаза. Низкий риск по шкале SCORE, у пациента отсутствует ИБС. Таким образом, в качестве первой линии терапии может быть назначен один из препаратов: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб. Пациенту назначен иматиниб в дозе 400 мг в сутки. 1 раз в 3 месяца пациент проходил осмотр гематолога, обследования, указанные в разработанном способе, нежелательные явления не были выявлены, поэтому 1 раз в 6 месяцев пациент был консультирован терапевтом и кардиологом. В течение двух лет пациент лечился указанным ИТК, нежелательные явления не возникали.

2. Пациент М., 49 лет. Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, хроническая фаза. Средний риск по шкале SCORE, у пациента отсутствует ИБС. Таким образом, в качестве первой линии терапии может быть назначен один из препаратов: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб. Пациенту назначен нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. 1 раз в месяц пациент проходил осмотр гематолога, обследования, указанные в разработанном способе, нежелательные явления в виде утолщения комплекса интима-медиа до 1,3 мм при выполнении ультразвуковой допплерографии брахиоцефального ствола были выявлены через 3 месяца от начала приема препарата, поэтому кратность осмотра терапевтом и кардиологом составила 1 раз в месяц, назначена терапия для коррекции. В ходе дальнейшего назначения нежелательные явления не возникали, кратность осмотра терапевтом и кардиологом сокращена до 1 раза в 6 месяцев. В течение двух лет пациент лечился указанным ИТК, нежелательные явления не возникали.

3. Пациентка Л., 47 лет. Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, хроническая фаза. Высокий риск по шкале SCORE, у пациента отсутствует ИБС. Таким образом, в качестве первой линии терапии может быть назначен один из препаратов: иматиниб, дазатиниб, бозутиниб. Пациентке назначен дазатиниб в дозе 100 мг в сутки. 1 раз в месяц пациентка проходила осмотр гематолога, обследования, указанные в разработанном способе. Нежелательные явления в виде снижения фракции выброса до 55% при проведении эхокардиографии были выявлены через 1 месяц от начала приема препарата, поэтому 1 раз в месяц пациентка была консультирована терапевтом и кардиологом, назначена терапия для коррекции. В ходе дальнейшего назначения нежелательные явления не возникали, кратность осмотра терапевтом и кардиологом была сокращена до 1 раза в 6 месяцев. В течение двух лет пациент лечился указанным ИТК, нежелательные явления не возникали.

4. Пациент В., 56 лет. Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph-позитивный, хроническая фаза. Средний риск по шкале SCORE, у пациента имеется ИБС. Таким образом, в качестве первой линии терапии может быть назначен один из препаратов: иматиниб, дазатиниб, бозутиниб. Пациенту назначен иматиниб в дозе 400 мг в сутки. 1 раз в месяц пациент проходил осмотр гематолога, обследования, указанные в разработанном способе, нежелательные явления не отмечались, 1 раз в месяц пациент был консультирован терапевтом и кардиологом. В ходе дальнейшего назначения нежелательные явления не возникали, кратность осмотра терапевтом и кардиологом была сокращена до 1 раза в 6 месяцев. В течение двух лет пациент лечился указанным ИТК, нежелательные явления не возникали.

Способ может применяться в гематологических, химиотерапевтических, терапевтических отделениях у пациентов с ХМЛ, принимающих ИТК.

Источники информации

1. Steegmann JL, Baccarani М, Breccia М, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648-1671. doi:10.1038/leu.2016.104

2. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM et al. Final 5-Year study results of DASISION: the dasatinib versus imatinib study in chronic myeloid leukemia patients trial. Journal of clinical oncology. 2016;34(20): 2333-2340

3. Hochhaus A, G Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30: 1044-1054

4. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2013; 369: 1783-1796

5. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017; 10(3): 294-316. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316

6. Gambacorti-Passerini С, Cortes JE, Lipton JH, et al. Safety of bosutinib versus imatinib in the phase 3 BELA trial in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. American Journal of Hematology. 2014; 89(10): 947-953.doi: 10.1002/ajh.23788;

7. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. American Society of Clinical Oncology. 2018; 36(3): 231-239.