ПРОЛЕКАРСТВА ПИРИДОНАМИДОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании статьи 119 сборника 35 свода законов США в соответствии с предварительной заявкой США с серийным номером 61/915937, поданной 13 декабря 2013 г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Боль является защитным механизмом, который позволяет здоровым животным избегать повреждения тканей и предотвращать дальнейшее поражение поврежденной ткани. Тем не менее, существует множество условий, при которых боль не прекращается, выходя за рамки своего функционального назначения, или при которых пациенты получают положительный эффект от ингибирования боли. Невропатическая боль является одной из форм хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Нейропатическую боль можно разделить на две категории, боль, вызванную генерализованным метаболическим повреждением нервов, и боль, вызванную дискретным повреждением нервов. Метаболические нейропатии включают постгерпетическую нейропатию, диабетическую нейропатию и нейропатию, вызванную приемом лекарственных препаратов. Симптомы дискретных повреждений нерва включают боль после ампутации, боль, связанную с послеоперационным повреждением нервов и повреждениями, относящимися к ущемлению нервов, например, нейропатическая боль в спине.

[0003] Потенциалзависимые натриевые каналы (Na_V’s) играют определяющую роль в передаче болевых сигналов. Потенциалзависимые натриевые каналы являются основными биологическими медиаторами передачи электрических сигналов, поскольку они являются основными медиаторами быстрого подъема потенциала действия многих типов возбудимых клеток (например, нейроны, скелетные миоциты, кардиомиоциты). Данные в пользу роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие из-за мутаций в генах натриевых каналов, доклинические исследования на животных моделях, а также клиническая фармакология известных агентов, модулирующих натриевые каналы, все это указывает на центральную роль Na_V’s в болевых ощущениях (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Na_V являются первичными медиаторами быстрого подъема потенциала действия многих типов возбудимых клеток (например, нейронов, скелетных миоцитов, кардиомиоцитов), и, таким образом, имеют решающее значение для инициирования передачи сигналов в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Поскольку Na_V играют роль в инициации и распространении нервных сигналов, антагонисты, которые снижают токи Nav, могут предотвратить или уменьшить передачу нервных сигналов, и Nav каналы уже давно рассматриваются в качестве потенциальных мишеней для уменьшения боли в условиях, когда наблюдается гипер-возбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Некоторые клинически используемые анальгетики были идентифицированы как ингибиторы Nav каналов. Анестезирующее препараты местного действия, такие как лидокаин, блокируют боль, ингибируя Nav каналы, а другие соединения, такие как карбамазепин, ламотриджин и трициклические антидепрессанты, которые доказали свою эффективность в снижении боли, также рассматривались в качестве средств, которые действуют путем ингибирования натриевых каналов

[0004] Na_V образуют подсемейство суперсемейства потенциалозависимых ионных каналов и включают 9 изоформ, обозначенных NaV1.1-NaV1.9. Локализации девяти изоформ в тканях сильно различаются. NaV1.4 является основным натриевым каналом скелетных мышц, а NaV1.5 является основным натриевым каналом кардиомиоцитов. NaV 1.7, 1.8 и 1.9 локализованы, в основном, в периферической нервной системе, при этом Nav 1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейрональными каналами, присутствующимим как в центральной, так и периферической нервных системах. Функциональные поведения девяти изоформ аналогичны, но отличаются по специфике своих потенциалзависимых и кинетических свойств (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).

[0005] Непосредственно после своего открытия NaV1.8 каналы были идентифицированы в качестве потенциальных целей для анальгезии (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). С тех пор было показано, что NaV1.8 является наиболее значимым носителем натриевого тока, который поддерживает “выстрел” потенциала действия в малых нейронах DRG (заднего корешка спинного мозга) (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TT×)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 имеет важное значение для спонтанного “выстрела” в поврежденных нейронах, например, в нейронах, которые управляют нейропатической болью (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(_V)1,8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1,8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Малые нейроны DRG, в которых экспрессирован NaV1.8, включают ноцицепторы, критические для передачи болевых сигналов. NaV1.8 является основным каналом, который опосредует потенциалы действия с большой амплитудой в малых нейронах дорзального корневого ганглия (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TT×)-sensitive Na⁺ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 необходим для быстрых повторяющихся потенциалов действия в ноцицепторах, а также для спонтанной активности поврежденных нейронов. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(_V)1,8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). In depolarized or damaged DRG neurons, NaV1.8 appears to be the primary driver of hyper-excitablility (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых животных моделях боли было показано увеличение уровней экспрессии мРНК NaV1.8 в DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).

[0006] Основным недостатком известных ингибиторов Nav является их плохое терапевтическое окно, что, вероятно, является следствием их недостаточной селективности изоформ. Поскольку NaV1.8 ограничивается преимущественно нейронами, которые воспринимают боль, маловероятно, что селективные блокаторы NaV1.8 будут вызывать побочные эффекты, общие для неселективных блокаторов Nav. Соответственно, существует потребность в получении других антагонистов Nav, предпочтительно антагонистов, которые являются более NaV1.8 селективными и более эффективными, с повышенной метаболической стабильностью, повышенной растворимостью и с меньшим количеством побочных эффектов.

Сущность изобретения

[0007] В настоящее время было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их композиции, используются в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов. Эти соединения имеют общую формулу I:

I,

в которой, независимо для каждого случая:

R² и R³ независимо представляют собой водород, галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁵ представляет собой водород, галоген, OH, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-;

R⁷ представляет собой водород, галоген, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион;

при условии, что R², R³, R⁵ и R⁷ не являются одновременно водородом.

[0008] Настоящее изобретение также относится к новым твердым формам (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (”соединение 9”). В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме B соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей, по меньшей мере, три приближенных положения пиков (в градусах 2 тета [2θ]+0,2) при измерении с использованием Cu K_α-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 12,7, 13,3, 14,7, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов два тета (2θ). Твердая форма B может быть характеризоваться порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu K_α-излучения, по существу аналогичной, представленной на фиг.2, и эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру приблизительно 210°C, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью приблизительно 10°C в минуту. Настоящая заявка также относится к способу получения кристаллической формы В соединения 9 путем суспендирования твердого вещества, свободного соединения 9 в системе растворителей, содержащей воду, органический растворитель или смесь органический растворитель/вода, и выделением твердого вещества. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме C соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу аналогичной той, которая представлена на фигуре 5. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к высушенной распылением дисперсии аморфной формы С соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD), по существу аналогиченой той, которая представлена на фигуре 6.

[0009] В дополнение к соединениям, предусмотренным в настоящем документе, настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

[0010] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I; фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель; и дополнительное терапевтическое средство.

[0011] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, расстройств или состояний у субъекта, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или аритмию сердца, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

[0012] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, расстройств или состояний у субъекта, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или аритмию сердца, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I и дополнителного терапевтического средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] На фиг. 1 представлен термический эллипсоидный участок одной симметрия-независимой молекулы кристаллической формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[0014] На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма твердой формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[0015] На фиг.3 показана термограмма DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) твердого формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[0016] На фиг.4 показана термограмма TGA (термогравиметрический анализ) твердого формы В (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[0017] На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма твердой прозрачной аморфной формы С (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[0018] На фиг.5 показана порошковая рентгенограмма аморфной формы С из высушенной распылением дисперсии (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0019] Данные соединения формулы I являются пролекарствами своих соответствующих исходных соединений. Таким образом, активность, демонстрируемая при введении пролекарства, обусловлена, главным образом, присутствием исходного соединения, которое возникает в результате расщепления пролекарства.

[0020] Настоящее изобретение также относится к новым твердым формам (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (“соединение 9”). В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к свободной кристаллической форме соединения 9 (форма B). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы В соединения 9. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме соединения 9 (форма C). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы C соединения 9.

[0021] Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые, после введения и абсорбции, высвобождают лекарственное средство in vivo посредством некоторых метаболических процессов. В общем случае, пролекарство обладает меньшей биологической активностью, чем его исходное лекарственное средство. Пролекарство может также улучшить физические свойства исходного лекарственного средства и/или оно может также повысить общую эффективность лекарственного средства, например, путем уменьшения токсичности и нежелательных эффектов лекарственного средства путем контролирования его абсорбции, уровней в крови, метаболического распределения и клеточного поглощения.

[0022] Термин "родственное соединение" или "исходное лекарственное средство" относится к биологически активному соединению, которое высвобождается посредством ферментативного действия метаболического или катаболического процесса, или посредством химического процесса после введения пролекарства. Исходное соединение может также быть исходным вещество для получения его соответствующего пролекарства.

[0023] Одновалентные катионы, определенные М⁺, включают ионы аммония (например, N(R⁹)₄, где R⁹ представляет собой Н или С₁-С₄-алкил), щелочных металлов, такие как ионы натрия, лития и калия, ион дициклогексиламина и ион N-метил-D-глюкамина. Эти двухвалентные катионы, определенные D²⁺, включают ионы щелочноземельных металлов, таких как ионы кальция и магния, а также ионы двухвалентного алюминия. Кроме того, включены катионы аминокислот, такие как моновалентные или двухвалентные ионы аргинина, лизина, орнитина и так далее. Если М⁺ представляет собой одновалентный катион, признается, что, если присутствует определение 2М⁺, каждый М⁺ может быть одинаковым или различным. Кроме того, аналогичным образом, признано, что если присутствует определение 2М⁺, вместо него может присутствовать двухвалентный катион D²⁺. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как: галид низших алкилов, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диэтил, диметил, дибутил; диамилсульфаты; длинноцепочечные галиды (такие как, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалиды (такие как, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.

[0024] Пролекарства и твердые формы по настоящему изобретению характеризуются неожиданно высокой растворимостью в воде. Эта растворимость способствует введению более высоких доз пролекарства, что приводит к увеличению содержания лекарственного средства на стандартную дозу.

[0025] Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “March’s Advanced Organic Chemistry,” 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0026] Любому специалисту в данной области техники должно быть понятно, что сочетания заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, представляют собой такие сочетания, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный", используемый в настоящем описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий для обеспечения их получения, обнаружения и, предпочтительно, их выделения, очистки и использования для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже, в отсутствии влажности или в других химически реактивных условиях в течение, по меньшей мере, одной недели.

[0027] Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает прямую (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности. Подходящие алкильные группы, включают, но ими не ограничиваются, линейный или разветвленный и замещенный или незамещенный алкил.

[0028] Термин "галоген" или "гало", используемый в настоящем описании, означает F, Cl, Br или I.

[0029] Фраза "до", используемая в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, следующего за фразой. Например, "до 4" означает любое из следующих чисел 0, 1, 2, 3 и 4.

[0030] В объем определения термина, например, R⁷, когда группа CH₂ или, взаимозаменяемо, метиленовая группа, может быть заменена на -О-, включена любая группа CH₂, в том числе СН₂ в концевой метильной группе. Например, CH₂CH₂CH₂OH включен в объем определения С₁-С₆-алкила, где несмежные группы CH₂, в количестве до двух, могут быть заменены на -О-, поскольку группа СН₂ в концевой метильной группе заменена на -О-.

[0031] Если не указано иное, подразумевается, что представленные в настоящем описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (Е)-изомеры относительно двойной связи и (Z)- и (Е)-конформационные изомеры. Следовательно, единичные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных) форм соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, в объем настоящего изобретения включены таутомеры соединений формулы I. В случае необходимости структуры также включают цвиттерионные формы соединений или солей формулы.

[0032] Кроме того, если не указано иное, структуры, представленные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких обогащенных изотопами или меченные изотопами атомов. Меченные изотопами соединения могут иметь один или несколько атомов, замененных атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно встречающееся в природе. Примеры изотопов, которые присутствуют в соединениях формулы I, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но ими не ограничиваясь, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S и ¹⁸F. Некоторые меченные изотопами соединения формулы I, помимо применения в качестве терапевтических средств, также могут быть использованы в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях, в качестве аналитических средств или в качестве образцов в других биологических исследованиях. В одном из аспектов настоящего изобретения, изотопы, содержащие тритий (например, ³H) и углерод-14 (например, ¹⁴С), используются благодаря простоте их обнаружения. В другом аспекте настоящего изобретения, замена одного или нескольких атомов водорода на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, (например, ²H) может обеспечивать определенные терапевтические эффекты.

[0033] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой H. В другом варианте осуществления R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R² представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R² представляет собой F. В другом варианте осуществления R² представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R² представляет собой H, Cl или CF₃.

[0034] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой H. В другом варианте осуществления R³ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R³ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃.

[0035] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R⁵ представляет собой H. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH₂ указанного C₁-C₆-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OH. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCF₃.

[0036] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой H. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН₂ в указанном C₁-C₆-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCF₃.

[0037] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[0038] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[0039] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[0040] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)_2.

[0041] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0042] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0043] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F и X представляет собой –PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0044] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0045] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0046] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0047] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0048] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[0049] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[0050] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0051] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[0052] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[0053] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0054] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0055] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой –PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0056] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0057] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[0058] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[0059] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-A

I-A,

в которой, независимо для каждого случая:

R² представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁵ представляет собой галоген, OH, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[0060] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R² представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R² представляет собой F. В другом варианте осуществления R² представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R² представляет собой Cl или CF₃.

[0061] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R⁵ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH₂ указанного C₁-C₆-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OH. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой F, Cl, CH₃, OCH₃, OH или OCF₃.

[0062] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН₂ в указанном C₁-C₆-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCF₃. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой F, OCH₃ или OCF₃.

[0063] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[0064] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой Cl, OCH₃ или CH₃ и R⁷ представляет собой F. В одном из вариантов осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой Cl и R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃ и R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃ и R⁷ представляет собой F.

[0065] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой Cl, OCH₃ или CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂. В одном из вариантов осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0066] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[0067] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[0068] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[0069] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[0070] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂.

[0071] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0072] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[0073] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-A и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[0074] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-B

I-B,

в которой, независимо для каждого случая:

R³ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁵ представляет собой галоген, OH, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[0075] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R³ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃.

[0076] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R⁵ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH₂ указанного C₁-C₆-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OH. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCF₃.

[0077] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где две несмежные единицы СН₂ в указанном C₁-C₆-алкиле могут быть заменены на -O-. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой OCF₃.

[0078] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[0079] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой F или CH₃ и R⁷ представляет собой F. В одном из вариантов осуществления R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃ и R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃ и R⁷ представляет собой F.

[0080] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой F или CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂. В одном из вариантов осуществления R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0081] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[0082] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[0083] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[0084] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[0085] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂.

[0086] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0087] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0088] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0089] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0090] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[0091] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[0092] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[0093] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0094] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-B и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[0095] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-C

I-C,

в которой, независимо для каждого случая:

R² представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[0096] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃.

[0097] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой OCF₃.

[0098] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[0099] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃ и R⁷ представляет собой F or OCF₃.

[00100] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой F или OCF₃, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00101] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[00102] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00103] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00104] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[00105] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂.

[00106] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁵ представляет собой CH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00107] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺. В другом варианте осуществления M⁺ представляет собой Li⁺. В еще одном варианте осуществления M⁺ представляет собой Na⁺.

[00108] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-C и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой F, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺.

[00109] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-D

I-D,

в которой, независимо для каждого случая:

R³ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[00110] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃.

[00111] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой OCF₃.

[00112] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[00113] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃ и R⁷ представляет собой CF₃. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃ и R⁷ представляет собой F.

[00114] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой CF₃ и X представляет собой -PO(OH)₂. В другом варианте осуществления R³ представляет собой CF₂CF₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00115] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[00116] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00117] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00118] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[00119] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-D и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)_2.

[00120] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-E

I-E,

в которой, независимо для каждого случая:

R² и R³ независимо представляют собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена; и

и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-;

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[00121] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-Е и сопутствующим определениям, где R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R² представляет собой Cl.

[00122] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R³ представляет собой Cl.

[00123] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой F.

[00124] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[00125] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R² и R³ представляют собой Cl, и R⁷ представляет собой F.

[00126] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где R² и R³ представляют собой Cl, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00127] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[00128] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00129] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00130] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[00131] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-E и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)_2.

[00132] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-F

I-F,

в которой, независимо для каждого случая:

R² представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁵ представляет собой галоген, OH, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[00133] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R² представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена. В другом варианте осуществления R² представляет собой CF₃.

[00134] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-. В одном из вариантов осуществления R⁵ представляет собой CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCF₃.

[00135] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[00136] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где R² представляет собой CF₃, R⁷ представляет собой CH₃ или OCF₃, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00137] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[00138] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00139] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00140] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[00141] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-F и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)_2.

[00142] В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I-G

I-G,

в которой, независимо для каждого случая:

R² и R³ независимо представляют собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена;

R⁵ представляет собой галоген, OH, или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-;

R⁷ представляет собой галоген или C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена и где до двух несмежных звеньев СН₂ указанного C₁-C₆-алкила могут быть заменены на -О-; и

X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион.

[00143] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R² представляет собой Cl.

[00144] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R³ представляет собой Cl.

[00145] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R⁵ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой F. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-C₆-алкил, где указанный C₁-C₆-алкил замещен 0-6 атомами галогена, где одна единица CH₂ указанного C₁-C₆-алкила заменена на -O-. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OH. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой OCF₃.

[00146] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R⁷ представляет собой галоген. В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой F.

[00147] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)₂, –PO(OH)O^-M⁺; –PO(O^-)₂⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; где M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺ или K⁺ и где D²⁺ представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

[00148] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² и R³ представляют собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃ и R⁷ представляет собой F.

[00149] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² и R³ представляют собой Cl, R⁷ представляет собой F, R⁵ представляет собой OCH₃, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00150] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, –PO(O^-)₂⋅2M⁺; или -PO(O^-)₂⋅D²⁺; M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺.

[00151] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00152] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Li⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой Na⁺. В другом варианте осуществления, X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺ и M⁺ представляет собой K⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, и M⁺ представляет собой N(R⁹)₄⁺; где каждый R⁹ представляет собой группу CH₃.

[00153] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺, Ca²⁺ или Ba²⁺. В одном из вариантов осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Mg²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ca²⁺. В другом варианте осуществления X представляет собой -PO(O^-)₂⋅D²⁺, и D²⁺ представляет собой Ba²⁺.

[00154] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где X представляет собой -PO(OH)_2.

[00155] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(OH)₂.

[00156] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F, и X представляет собой -PO(O^-)₂⋅2M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[00157] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-G и сопутствующим определениям, где R² представляет собой Cl, R³ представляет собой Cl, R⁵ представляет собой OCH₃, R⁷ представляет собой F и X представляет собой -PO(OH)O^-M⁺, M⁺ представляет собой Li⁺, Na⁺, K⁺ или N(R⁹)₄⁺, где каждый R⁹ независимо представляет собой Н или C₁-C₄-алкильную группу.

[00158] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[00159] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к свободной кристаллической форме B соединения 9.

[00160] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[00161] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризующегося порошковой рентгенограммой (XRPD) содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета+0,2) при измерении с использованием Cu K_α-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).

[00162] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета+0,2), при измерении с использованием Cu K_α-излучения, выбранных из группы, включающей 19,3, 22,2, 23,5, 26,3 и 30,1, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ).

[00163] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu K_α-излучения, по существу аналогичной, показанной на фиг. 2.

[00164] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, дополнительно характеризуемой эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру около 210°C градусов, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью приблизительно 10°C в минуту.

[00165] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы B соединения 9.

[00166] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9.

[00167] В одном из вариантов осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем, со смесью органических растворителей или со смесью органического растворителя и воды, при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.

[00168] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с водой при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.

[00169] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе спирта при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления растворитель на основе спирта относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.

[00170] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе органического эфира при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления растворитель на основе органического эфира относится к этилацетату или изопропилацетату.

[00171] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления, органический растворитель относится к ацетонитрилу, ацетону, тетрагидрофурану (ТГФ), 2-метил тетрагидрофурану или метилэтилкетону.

[00172] В другом варианте осуществления, по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления, спирт в смеси спирт/вода относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.

[00173] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.

[00174] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при повышенной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием в течение до 24 часов и выделением твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода относится к смеси ацетон/вода. В другом варианте осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода.

[00175] В другом варианте осуществления по существу чистая твердая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9, подвергая соединение воздействию атмосферных условий в течение до 4 недель и выделением твердого вещества.

[00176] В одном из вариантов осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органического растворителя и воды, при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.

[00177] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с водой при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.

[00178] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в с контакт со спиртовым растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В другом варианте осуществления растворитель на основе спирта содержит метанол, этанол или изопропанол.

[00179] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с растворителем на основе органического эфира при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления растворитель на основе органического эфира содержит этилацетат или изопропилацетат.

[00180] В другом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт с органическим растворителем при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления органический растворитель содержит ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран или метилэтилкетон.

[00181] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смесям ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления, спирт в смеси спирт/вода относится к метанолу, этанолу или изопропанолу.

[00182] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при комнатной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением кристаллического твердого вещества.

[00183] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при повышенной температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта. В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9 путем приведения соединения в контакт со смесью органического растворителя и воды при нагревании с обратным холодильником с перемешиванием в течение до 24 часов и выделением кристаллического твердого вещества. В одном из вариантов осуществления, смесь органический растворитель/вода относится к смеси ТГФ/вода, ацетон/вода или спирт/вода. В одном из вариантов осуществления смесь органический растворитель/вода содержит ацетон/вода. В другом варианте осуществления, смесь органический растворитель/вода содержит ТГФ/вода.

[00184] В другом варианте осуществления по существу чистая кристаллическая форма B соединения 9 может быть получена из аморфного или кристаллического соединения 9, подвергая соединение воздействию атмосферных условий в течение до 4 недель и выделением твердого вещества.

[00185] Кристаллическая форма B соединения 9 может быть определена по широкой эндотермичности при около 214°C, и далее по экзотермическому пику при температуре около 217°C. Эндотермический пик имеет начальную температуру, составляющую 210°C. Квалифицированный специалист в данной области может определить, что эндотермический пик и температуры начала эндотермических переходов могут изменяться в зависимости от условий эксперимента. Кристаллическая форма B соединения 9 также могут быть идентифицированы с помощью порошковой рентгенограммы, в основном, как показано на таблице 1 и 2, где образцы XRPD измеряли с помощью порошкового дифрактометра, оснащенного источником - рентгеновской трубкой с анодом из Cu. Образец облучали Cu Kα₁-излучением и данные XPRD собирали в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2 тета (2θ). Специалисту в данной области техники будет понятно, что относительные интенсивности XPRD пиков могут значительно изменяться в зависимости от ориентации образца при исследовании и от типа и настройки используемого прибора, с тем, чтобы интенсивности на XPRD кривых, включенные в настоящем изобретении, имеют в такой степени иллюстративный характер и не предназначены для использования в сравнениях абсолютных величин.

[00186] На фигуре 2 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической формы B соединения 9, где данные собирали в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2θ. Пики, соответствующие порошковой рентгенограмме, имеющей относительную интенсивность больше или равную 5%, приведены в таблице 1.

[00187] На фигуре 3 показана DSC-термограмма кристаллической формы B соединения 9, демонстрирующая широкий эндотермический пик при приблизительно 214°C, затем экзотермический пик при температуре около 217°C. Эндотермический пик имеет начальную температуру при 210°C. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что эндотермический пик и температуры начала эндотермических переходов могут изменяться в зависимости от условий эксперимента. Данные, представленные на фигуре 3, собирали следующим образом: приблизительно 1-2 мг образца помещали в алюминиевую чашку, которую запрессовывали крышкой с одним точечным отверстием. DSC-образец сканировали от 25°C до температур, указанных на графиках при скорости нагрева 10°C/мин в токе азота (50 мл/мин). Образцы, анализировали методом модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (MDSC), с температурной модуляцией с амплитудой + и -1°C каждые 60 секунд со скоростью линейного изменения 2 или 3°C/мин. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).

[00188] На фигуре 4 представлена TGA-термограмма (термогравиметрический анализ) кристаллической формы B соединения 9, демонстрирующая начало потери массы при температуре приблизительно 218°C и сканированная в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно 300°C при скорости нагрева 10°C/мин.

[00189] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к твердой форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[00190] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[00191] В другом варианте осуществления, кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой (XPRD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета [2θ] ± 0,2), при измерении с использованием Cu K_α-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 12,7, 13,3, 14,7, 15,2, 16,4, 18,0, 19,1, 19,3, 19,9, 20,2, 20,5, 21,0, 22,2, 23,5 24,2, 24,8, 26,3, 29,6, 30,1 и 31,3, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 в градусах 2 тета (2θ).

[00192] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой (XPRD), содержащей, по меньшей мере, три приблизительных положения пиков (в градусах 2 тета±0,2) при измерении с использованием Cu K_α-излучения, выбранных из группы, включающей 4,4, 16,4, 19,3, 22,2, 23,5, 26,3, 29,6 и 30,1, при этом данные XPRD собирают в диапазоне углов от приблизительно 4 до приблизительно 40 градусов 2θ.

[00193] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата характеризуется порошковой рентгенограммой, при измерении с использованием Cu K_α-излучения, которая по существу аналогична представленной на фигуре 2.

[00194] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата дополнительно характеризуется эндотермическим пиком, имеющим начальную температуру приблизительно 210°C, измеренную с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, в которой температуру сканируют со скоростью 2-3°C в минуту.

[00195] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9, включающему суспендирование твердого вещества в свободной форме в системе растворителей, содержащей один или несколько органических растворителей или смесь одного или нескольких органических растворителей и воды, и выделением твердого вещества.

[00196] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой формы В соединения 9, включающему приведение соединения 9 в контакт с водой, органическим растворителем, смесью органических растворителей или смесью органического растворителя и воды при подходящей температуре, с перемешиванием в течение до 4-х недель и выделением твердого продукта.

[00197] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы B соединения 9, включающему прямую кристаллизацию из реакционной смеси с или без затравки формой В. В одном из вариантов осуществления прямая кристаллизация происходит на заключительной стадии удаления защитных групп, где соединение 20 нагревают до соответствующей температуры в подходящей смеси растворителей с подходящим кислотным реагентом в течение соответствующего периода времени. В одном из вариантов осуществления подходящей смесью органических растворителей является вода и ацетонитрил, подходящим кислотным реагентом является уксусная кислота, подходящая температура находится в диапазоне между 50°C и 100°C, а соответствующее время составляет от 10 до 240 минут.

[00198] В одном из вариантов осуществления способ прямой кристаллизации включает обработку ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (123,2 г, 196 ммольe) в 3-литровом сосуде ацетонитрилом (1,23 л), уксусной кислотой (616 мл), водой (616 мл) и нагревание при перемешивании при 70°C в течение 1,1 часа, дальнейшую обработку смеси несколькими затравочныи кристаллами формы В 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата, оставление смеси перемешиваться при 70°C до помутнения и последующее отключение тепла и оставление смеси охлаждаться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи, кристаллические твердые вещества собирают фильтрованием и сушат в вакуумной печи до постоянной массы с получением 84,0 г кристаллической формы В 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метила.

[00199] В другом варианте осуществления кристаллическая форма B является физически и химически стабильной в течение, по меньшей мере, одного месяца при 5°C/отсутствии влажности, при 40°C/отсутствии влажности, при 25°C с относительной влажностью воздуха до 60%; и при 40°C с относительной влажностью воздуха до 75%. В другом варианте осуществления кристаллическая форма B является физически и химически стабильной в течение, по меньшей мере, трех месяцев в любых условиях, включая, но ими не ограничиваясь, открытый сосуд при 40°С, при 40°C с относительной влажностью воздуха до 75%, при 25°C с относитльной влажностью воздуха до 60%, и закрытый сосуд при 5°C с осушителем. Фраза “химически и физически стабильный” подразумевает отсутствие никаких-либо изменений на порошковой рентгенограмме и ВЭЖХ-профилях примесей (например, отклонение меньше, чем 0,2%) и подразумевает отсутствие изменений физических свойств образцов.

[00200] Таблица 1. XRPD-пики образцов для кристаллической формы B 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата

[00201] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к аморфной форме C (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата.

[00202] В другом варианте осуществления аморфная форма C соединения 9, характеризующегося порошковой рентгенограммой (XPRD) с использованием Cu K_α-излучения, характеризуется широким гало без четко выраженного дифракционного пика.

[00203] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы С соединения 9, включающему сушку распылением раствора соединения 9 с или без сополимера.

[00204] В одном из вариантов осуществления настоящая заявка относится к способу получения твердой формы С соединения 9. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфное вещество собирают после того, как оно осаждается из растворителя или из раствора после концентрирования раствора путем испарения части воды из раствора, например, с использованием роторного испарителя. В качестве альтернативы, добавление второго растворителя к смеси может вызвать осаждение формы С.

[00205] Соединение 9 может быть превращено в аморфную твердую форму C с использованием любого способа, известного специалистам в данной области техники. Аморфное соединение 9 может быть охарактеризовано отсутствием дифракционной картины, характерной для кристаллической формы. Порошковая рентгенограмма частично аморфной формы С может все еще не обладать свойствами, характерными для кристаллической формы, так как дифракционные пики кристаллической части образца могут быть слишком слабыми, чтобы их можно было наблюдать над "шумом". На фигуре 5 представлена порошковая рентгенограмма аморфной формы X соединения 9.

[00206] В одном из вариантов осуществления аморфная форма С соединения 9 может быть получена путем сушки распылением раствора соединения в соответствующем растворителе. Сушка распылением хорошо известна в данной области техники и часто используется для сушки термически чувствительных веществ, таких как фармацевтические препараты. Сушка распылением также обеспечивает равномерное распределение частиц, которые могут воспроизводиться достаточно хорошо. Для сушки порошка может быть использован любой газ, хотя обычно используется воздух. Если вещество чувствительно к воздуху, может быть использован инертный газ, такой азот или аргон. Любой способ получения, который преобразует раствор, взвесь, суспензию или эмульсию соединения в твердый порошок, может быть подходящим для аморфной формы C соединения 9.

[00207] В одном из вариантов осуществления раствор соединения 9 в полярном растворителе может быть высушен распылением с использованием нанораспылительной сушилки, оборудованной конденсатором. Температура на входе может поддерживаться в диапазоне от 70 до 120ºC.

[00208] Следует понимать, что кристаллическая форма B соединения 9 и аморфная твердая форма С соединения 9, помимо XRPD, DSC, TGA и других характеристик, описанных в настоящем документе, могут также обладать и другими характеристиками, которые не описаны, например, но ими не ограничиваясь, присутствие одной или несколько молекул воды или растворителя.

[00209] Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD): Измерения методом рентгеновской порошковой дифракции осуществляли с использованием дифрактометра PANalytical's X-pert Pro при комнатной температуре с облучением, генерируемым медным источником (1,54060 A). Оптическое устройство с падающим лучом включало щель с регулированием расхождения луча для обеспечения постоянной длины освещения на образце и на стороне дифрагированного луча; использовали быстрый линейный твердотельный детектор с активной длиной 2,12 градуса 2 тета, измеренной в режиме сканирования. Порошкообразный образец упаковывали на ячеистой поверхности кремниевого держателя образца с нулевым фоном и осуществляли центрифугирование для получения лучшей статистики. Симметричный скан измеряли от 4-40 градусов 2 тета (2θ) с размером шага 0,017 градуса и временем шага сканирования 15,5 сек.

[00210] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC):

[00211] Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра Discovery DSC (TA Instruments, New Castle, DE). Инструмент был откалиброван с использованием индия. Приблизительно 1-2 мг образца помещали в алюминиевую чашку, которую запрессовывали крышкой с одним точечным отверстием. DSC-образцы сканировали от 25°C до температур, указанных на графиках, при скорости нагрева 10°C/мин в токе азота (50 мл/мин). Образцы, анализировали методом модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (MDSC), с температурной модуляцией с амплитудой + и -1°C каждые 60 секунд со скоростью линейного изменения 2 или 3°C/мин. Данные собирали и анализировали с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).

[00212] Термогравиметрический анализ (TGA):

[00213] Для TGA-измерения использовали термогравиметрический анализатор, модель Discovery TGA (ТА Instruments, New Castle, DE). Образец массой приблизительно 2-5 мг сканировали в диапазоне от комнатной температуры до температур, указанных на кривых, при скорости нагревания 10°C/мин. Данные собирали и анализированы с помощью программного обеспечения TRIOS (TA Instruments, New Castle, DE).

[00214] Названия соединений в настоящем изобретении получали с использованием программы ChemBioDrawUltra, версия Cambridge Soft/Chem Office 2010.

[00215] Таблица 2 Номера соединений, структуры и химические названия

1 (4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 10 (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 2 (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 11 (4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 3 (4-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 12 (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофат 4 (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 13 (4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 5 (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 14 (4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 6 (4-(2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 15 (2-оксо-4-(2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 7 (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 16 (4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 8 (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 17 (2-оксо-4-(2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 9 (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат 18 (4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат

[00216] В одном из вариантов осуществления соединение представляет собой (4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00217] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00218] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00219] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00220] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00221] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00222] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00223] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00224] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00225] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00226] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00227] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00228] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00229] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00230] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00231] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(2,4-дифторфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00232] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (2-оксо-4-(2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)пиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00233] В другом варианте осуществления соединение представляет собой (4-(2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

Композиции, применения, лекарственная форма, введение и дополнительные средства

Фармацевтически приемлемые композиции

[00234] Как описано в настоящем документе, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами потенциалзависимых натриевых каналов, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению используются для лечения заболеваний, расстройств и состояний, включая, но ими не ограничиваясь, хроническую боль, боль в кишечнике, невропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при злокачественной опухоли, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, инконтиненцию, патологический кашель или сердечную аритмию. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции, где указанные композиции содержат любое из соединений, описанных в настоящем описании, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах осуществления эти композиции необязательно дополнительно включают один или несколько дополнительных терапевтических средств.

[00235] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходит для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль по настоящему изобретению, которая при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или его ингибиторно активный метаболит или остаток. Используемый в настоящем описании термин "ингибиторно активный метаболит или остаток" означает, что его метаболит или остаток также представляет собой ингибитор потенциалзависимого натриевого канала.

[00236] Фармацевтически приемлемые соли известны из уровня техники. Например, S.M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в работе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее описание посредством ссылки.Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли, полученные с подходящими неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения с кислотой являются соли аминогруппы, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикринат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочного металла, щёлочноземельного металла, аммония и N⁺(С_1-4-алкил)₄. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых содержащих основной атом азота групп в соединениях, описанных в настоящем документе. Водорастворимые или жирорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены путем такой кватернизации. Примеры солей щелочного или щёлочноземельного металла включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в случае необходимости, катионы нетоксичного аммония, четверичного аммония и амина, образованные с использованием противоиона, такого как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[00237] Как описано в настоящем документе, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу, которые, как используется в настоящем изобретении, включают любые и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, диспергирующие или суспендирующие вспомогательные вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, лубриканты и т.п., подходящие для конкретной желаемой лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, используемые в получении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением случаев, когда обычная среда носителя является несовместимой с соединениями по настоящему изобретению, например, производя любой нежелательный биологический эффект или иначе взаимодействуя нежелательным образом с любым другим(и) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование возможно в объеме настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но ими не ограничиваясь, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, аминоуксусная кислота, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, дикалийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинил пирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блокполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкованный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, агенты покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции по усмотрению составителя.

[00238] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

[00239] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00240] В другом аспекте настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение субъекту соединения формулы I или его фармацевтической композиции. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.

[00241] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острй боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или аритмии сердца, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00242] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике включает боль при воспалительном заболевании кишечника, боль при заболевании Крона или боль при интерстициальном цистите, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00243] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления выраженности у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому, травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, радикулит, ишиалгическую боль; авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную автономную цефалгию, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00244] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00245] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинии, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00246] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00247] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00248] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта патологического кашля, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00249] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу, в котором субъект обрабатывают одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с, до или после обработки эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00250] В другом аспекте настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала у субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I. В другом аспекте потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.

[00251] В другом аспекте, настоящее изобретение относится способу ингибирования потенциалзависимого натриевого канала в биологическом образце, включающему контактирование биологического образца с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NAV1.8.

[00252] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, тревожного расстройства, депрессии, диполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, инконтиненции, патологического кашля, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулита, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в области шеи, сильной боли, неразрешимой боли, ноцицептивной боли, “прорывной боли”, послеоперационной боли, боли при злокачественной опухоли, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванный физическими нагрузками, учащенного сердцебиения, повышенного кровяного давления или аномальной моторики желудочно-кишечного тракта, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00253] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта боли при злокачественной опухоли бедренной кости, хронической боли при доброкачественной опухоли костей, ревматоидного артрита, остеоартрита, стеноза позвоночного канала, нейропатической боли в поясничном отделе спины, миофасциального болевого синдра; фибромиалгии, боли в области височно-нижнечелюстного сустава, хронической висцеральной боли, боли в области живота, боли в области поджелудочной железы, боли при синдроме раздраженного кишечника, хронической и острой головной боли; мигрени, головной боли напряжения, кластерных головных болей, хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, ВИЧ-ассоциированной нейропатии, невралгии тройничного нерва, нейропатии Шарко–Мари–Тута, наследственной сенсорной нейропатии, повреждения периферических нервов, болезненных невром, эктопических проксимальных и дистальных выделений; радикулопатии, индуцированной химиотерапией нейропатической боли, вызванной лучевой терапии нейропатической боли, боли после мастэктомии, центральной боли, боли при повреждении спинного мозга, боли после инсульта, таламической боли, комплексного регионального болевого синдрома, фантомной боли, неутехающей боли, острой боли, острой послеоперационной боли, острой скелетно-мышечной боли, боли в суставах, механической поясничной боли, боли в шее, тендинита, травматической боли, боли при физической нагрузке, острой висцеральной боли, пиелонефрита, аппендицита, холецистита, кишечной непроходимости, грыжи, боли в груди, сердечной боли; боли в области таза, боли при почечной колике, острой акушерской боли, боли при родовых схватках; боли при кесаревом сечение, острой воспалительной боли, боли при ожогах, травматической боли, острой периодической боли, эндометриоза, острой боли при опоясывающем герпесе, серповидно-клеточной анемии, острого панкреатита, «прорывной» боли, орофациальной боли, боли при синусите, зубной боли, боли при рассеянном склерозе (MS), боли при депрессии, боли при проказе, боли при болезни Бехчета, боли при болезненном ожирении, флебитной боли, боли при синдроме Гийена-Барре, боли в случае болезненных ног и пальцев при ходьбе; синдрома Хаглунда, боли при эритромелалгии, боли при болезни Фабри, мочевого пузыря и мочеполовая болезнь, недержание мочи при напряжении, патологического кашля, гиперактивности мочевого пузыря, болевого синдрома мочевого пузыря, интерстициального цистита (IC), простатита, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа I, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа II, общей боли, сильной пароксизмальной боли, прурита, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения формулы I.

[00254] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести у субъекта невропатической боли, включающему введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, соединения формулы I. В одном из аспектов, невропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нервов, стеноза позвоночного канала, туннельного синдрома запястья, радикулита, ишиалгической боли, авульсии нерва, авульсии плечевого нервного сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, индуцированной лекарственной терапией, невралгии, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли, невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией, боли после травмы спинного мозга, идиопатической невропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.

Производство лекарственных средств

[00255] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в ингибировании потенциалзависимого натриевого канала. В другом аспекте, потенциалзависимый натриевый канал представляет собой NaV1.8.

[00256] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или нарушения сердечного ритма.

[00257] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта боли в кишечнике, где боль в кишечнике относится к боли при воспалительном заболевании кишечника, боли при болезни Крона или боли при интерстициальном цистите.

[00258] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта невропатической боли, где невропатическая боль включает постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, болезненную ВИЧ-ассоциированную сенсорную невропатию, невралгию тройничного нерва, синдром жжения во рту, боль после ампутации, фантомную боль, болезненную неврому; травматическую неврому, неврому Мортона, ущемление нервов, стеноз позвоночного канала, туннельный синдром запястья, радикулит, ишиалгическую боль, авульсию нерва, авульсию плечевого нервного сплетения, комплексный региональный болевой синдром, невралгию, индуцированную лекарственной терапией, невралгию, индуцированную химиотерапией злокачественной опухоли, невралгию, индуцированную противоретровирусной терапией, боль после травмы спинного мозга, идиопатическую невропатию малых волокон, идиопатическую сенсорную нейропатию или тригеминальную вегетативную невропатию.

[00259] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта скелетно-мышечной боли, где скелетно-мышечная боль включает остеоартритическую боль, боль в спине, боль, вызванную холодом, боль при ожогах или зубную боль.

[00260] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите или вульводинию.

[00261] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта воспалительной боли, где воспалительная боль включает боль при ревматоидном артрите.

[00262] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта идиопатической боли, где идиопатическая боль включает боль при фибромиалгии.

[00263] В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести у субъекта патологического кашля.

[00264] В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводимыми одновременно с обработкой, до обработки или после обработки соединением или фармацевтической композицией.

[00265] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, артрита, мигрени, кластерных головных болей, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, эпилепсии, эпилептических состояний, нейродегенеративных расстройств, психических расстройств, тревожного расстройства, депрессии, диполярного расстройства, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, инконтиненции, патологического кашля, висцеральной боли, остеоартритической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, радикулита, ишиаса, боли в спине, головной боли, боли в шее, сильной боли, неутехающей боли, ноцицептивной боли, «прорывной» боли, послеоперационной боли, боли при злокачественной опухоли, инсульта, ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы, бокового амиотрофического склероза, стенокардии, вызванной стрессом, стенокардии, вызванной физической нагрузкой, учащенного сердцебиения, повышенного кровяного давления или аномальной желудочно-кишечной моторики.

[00266] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшении тяжести боли при злокачественной опухоли бедренной кости, доброкачественной хронической боли в кости, ревматоидного артрита, остеоартрита, стеноза позвоночного канала, нейропатической боли в поясничном отделе спины, миофасциального болевого синдрома, фибромиалгии, боли в височно-нижнечелюстном суставе, хронической висцеральной боли, боли в области живота, боли в области поджелудочной железы, боли при синдроме раздраженного кишечника, хронической и острой головной боли, мигрени, головной боли напряжения, кластерных головных болей, хронической и острой невропатической боли, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, ВИЧ-ассоциированной нейропатии, невралгии тройничного нерва, нейропатии Шарко-Мари-Тута, наследственной сенсорной нейропатии, повреждения периферических нервов, болезненной невромы, эктопических проксимальных и дистальных выделений, радикулопатии, индуцированной химиотерапией нейропатической боли, вызванной лучевой терапией нейропатической боли, боли после мастэктомии, центральной боли, боли при повреждении спинного мозга, боли после инсульта, таламической боли, комплексного регионального болевого синдрома, фантомной боли, неутехающей боли, острой боли, острой послеоперационной боли, острой скелетно-мышечной боли, боли в суставах, механической поясничной боли, боли в шее, тендинита, травматической боли, боли при физической нагрузке, острой висцеральной боли, пиелонефрита, аппендицита, холецистита, кишечной непроходимости, грыжи, боли в груди, боли в сердце, боли в области таза, почечной колики, острой акушерсткой боли, боли при родовых схватках, боли при кесаревом сечении, острой воспалительной боли, боли при ожогах, травматической боли, острой периодической боли, эндометриоза, острой боли при опоясывающем герпесе, серповидно-клеточной анемии, острого панкреатита, «прорывной» боли, орофациальной боли, боли при синусите, зубной боли, боли при рассеянном склерозе (MS), боли при депрессии, боли при проказе, боли при болезни Бехчета, боли при болезненном ожирении, флебитной боли, боли при синдроме Гийена-Барре, боли в случае болезненных ног и пальцев при ходьбе, синдрома Хаглунда, боли при эритромелалгии, боли при болезни Фабри, заболеваного мочевого пузыря и мочеполовых болезней, недержания мочи при напряжении, патологического кашля, гиперактивного мочевого пузыря, болевого синдрома мочевого пузыря, интерстициального цистита (IC), простатита, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) типа I, комплексного регионального болевого синдрома (CRPS) тип II, распространённой боли, сильной пароксизмальной боли, прурита, шума в ушах или боли, вызванной стенокардией.

[00267] В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или фармацевтической композиции формулы I для получения лекарственного средства для применения в лечении или уменьшения тяжести нейропатической боли. В одном из аспектов, невропатическая боль выбрана из постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии, невралгии тройничного нерва, синдрома жжения во рту, боли после ампутации, фантомной боли, болезненной невромы, травматической невромы, невромы Мортона, ущемления нервов, стеноза позвоночного канала, туннельного синдрома запястья, радикулита, ишиалгической боли, авульсии нерва, авульсии плечевого нервного сплетения, комплексного регионального болевого синдрома, невралгии, индуцированной лекарственной терапией, невралгии, индуцированной химиотерапией злокачественной опухоли, невралгии, индуцированной противоретровирусной терапией, боли после травмы спинного мозга, идиопатической невропатии малых волокон, идиопатической сенсорной нейропатии или тригеминальной автономной цефалгии.

Введение фармацевтически приемлемых композиций.

[00268] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции соответствует количеству, эффективному для лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких состояний: хронической боли, боли в кишечнике, невропатической боли, скелетно-мышечной боли, острой боли, воспалительной боли, боли при злокачественной опухоли, идиопатической боли, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, инконтиненции, патологического кашля или нарушения сердечного ритма.

[00269] Соединения и композиции, в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть введены с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести одного или нескольких болезненных или безболезненных заболеваний, приведенных в настяощем документе. Точное требуемое количество будет изменяться в зависимости от субъекта, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно получают в стандартной дозированной форме для простоты введения и однородности дозы. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в настоящем описании, относится к физически дискретной единице средства, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако, очевидно, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от различных факторов, включая расстройство, подвергаемое лечению, и тяжесть заболевания; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в сочетании или совместно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в областях медицины. Термин "субъект" или "пациент", используемый в настоящем описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку.

[00270] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах в диапазоне от около 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в день с получением желаемого терапевтического эффекта.

[00271] Жидкие лекарственные формы для перорального назначения включают, но ими не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные наполнители, наиболее часто используемые в данной области, например, воду или другие растворители, повышающие растворимость агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло пшеничных зародышей, оливковое, касторовое и кунжутовое масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Помимо инертных наполнителей, в композиции для перорального введения могут быть добавлены адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.

[00272] Препараты для инъекционного введения, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть получены с использованием известных в данной области приемлемых диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекционного введения также могут представлять собой стерильный раствор для инъекций, суспензию или эмульсию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения наполнителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера, раствор U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве среды для растворения или суспендирования. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, такие жирные кислоты, как олеиновая кислота, используют для получения инъекционных препаратов.

[00273] Препараты для инъекционного введения могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальные фильтры или путем добавления стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде, пригодной для инъекций, перед введением.

[00274] Для того чтобы продлить эффект действия соединения по настоящему изобретению, обычно желательным является замедление всасывания соединения из места подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто использованием жидкой суспензии кристаллических или аморфных веществ, плохо растворимых в воде. Скорость всасывания соединения в этом случае будет зависеть от скорости его растворения, что, в свою очередь, зависит от размеров кристаллов и кристаллической структуры. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном растворителе. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения на биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также природы конкретного используемого полимера, может регулироваться скорость высвобождения соединения. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-формы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

[00275] Композиции для ректального или вагинального введения преимущественно являются суппозиториями, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретения с приемлемыми не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые находятся в твердом состоянии при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и, как следствие, тают в прямой кишке или вагинальной полости, и высвобождают активное соединение.

[00276] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В указанных твердых формах активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат или дикальция фосфат и/или a) наполнители или сухие разбавители, такие как крахмал, лактоза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, b) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажнители, такие как глицерин, d) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) вещества, ускоряющие всасывание, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие агенты, такие, например, как цетиловый спирт и глицерол моностеарат, h) адсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смесь. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может содержать также буферные агенты.

[00277] Твердые композиции аналогичного типа могут быть также заключены в мягкие и твердые желатиновые капсулы с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобные. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые оболочки и другие оболочки, хорошо известные специалистам в области фармации. Они могут, необязательно, содержать опалесцирующие агенты и также включать композиции, которые высвобождают активный(е) компонент(ы), только или предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно замедленным способом. Примеры «встраиваемых» композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные субстанции и воск. Твердые композиции подобного типа могут быть также заключены в мягкие и твердые желатиновые капсулы с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

[00278] Активные соединения могут быть также в форме микрокапсул с одним или несколькими наполнителями, описанными выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые оболочки, оболочки, контролирующие высвобождение препарата, и другие оболочки, хорошо известные специалистам в области получения фармацевтических композиций. В указанных твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным наполнителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Указанные лекарственные формы, помимо инертных наполнителей, также обычно могут содержать дополнительные вещества, например смазывающие вещества для таблеток и другие вспомогательные вещества для таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут содержать также буферные агенты. Они могут, необязательно, содержать опалесцирующие агенты и также включать композиции, которые высвобождают активный(е) компонент(ы) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта необязательно замедленным образом. Примеры «встраиваемых» композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные субстанции и воск.

[00279] Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент в стерильных условиях смешивается с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это требуется. Офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает использование чрескожных пластырей, обладающих дополнительным эффектом обеспечения контролируемой доставки препарата в ткани. Указанные лекарственные формы могут быть получены путем растворения и диспергирования соединения в соответствующей среде. Ускорители всасывания могут быть использованы для повышения проникновения соединения через кожу. Скорость может регулироваться как с помощью контролирующих скорость мембран, так и путем распределения соединения в полимерном матриксе или геле.

[00280] Как описано в основном выше, соединения по настоящему изобретению используются в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. В одном из вариантов осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению являются ингибиторами NaV1.8 и, таким образом, не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции используются, в частности, для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или расстройства, где активация или гиперактивность NaV1.8 участвует в развитии этого заболевания, состояния или расстройства. Когда в конкретном заболевании, состоянии или расстройстве присутствует активация или гиперактивность NaV1.8, заболевание, состояние или расстройство может также называться как "заболевание, состояние или расстройство, опосредованное NaV1.8". Соответственно, в другим аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или расстройства, в котором присутствует активация или гиперактивность NaV1.8 в течение заболевания.

[00281] Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора NaV1.8, может быть исследована в соответствии со способами, описанными, в общих чертах, в настоящем документе в Примерах, или в соответствии со способами, доступными для обычного специалиста в данной области техники.

Дополнительные терапевтические средства

[00282] Также следует понимать, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии, то есть соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с, перед или после введения одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретное сочетание терапевтических средств (терапевтических средств или процедур) для использования в режиме сочетания будет учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и достигаемого желаемого терапевтического эффекта. Следует также учитывать, что используемые способы лечения могут обеспечить желаемый эффект для аналогичного расстройства (например, соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим средством, используемым для лечения аналогичного расстройства), или они могут обеспечить иные эффекты (например, контроль каких-либо побочных эффектов). Используемые в настоящем описании дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие для заболевания или состояния, подлежащего лечению". Например, типичные дополнительные терапевтические средства включают, но ими не ограничивается: неопиоидные анальгетики (индолы, такие как этодолак, индометацин, сулиндак, толметин; нафтилалканоны, такие как набуметон; оксикамы, такие как пироксикам, производные пара-аминофенола, такие как ацетаминофен, пропионовой кислоты, такие как фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин; салицилаты, такие как асприн, холин трисалицилат магния, дифлунизал; фенаматы, такие как меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота; и пиразолы, такие как фенилбутазон); или агонисты опиоидных рецепторов (наркотические анальгетики) (такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанола, дезоцин, нальбуфин и пентазоцин). Кроме того, нелекарственные методы анальгезии могут быть использованы в сочетании с введением одного или нескольких соединений по настоящему изобретению. Например, могут быть также использованы анестезиологические (интраспинальная инфузия, блокада нейронов), нейрохирургические (невролиз путей центральной нервной системы), нейростимулирующие (чрескожная электрическая стимуляция нервов, стимуляция заднего столба спинного мозга), физиотерапевтические (физиотерапия, ортепедические аппараты, диатермия) или психологические (когнитивные методы-гипноз, обратная биологическая связь или поведенческие методы) методы. Дополнительные соответствующие терапевтические средства или методы описаны в основном в The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя фирма Merck & Co., Inc., 2011, и Food and Drug Administration website, www.fda.gov, полное содержание которых включено здесь посредством ссылки.

[00283] В другом варианте осуществления дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из следующих средств:

[00284] (1) опиоидный анальгетик, например, морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанола, нальбуфин или пентазоцин;

[00285] (2) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, мелоксикам, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

[00286] (3) седативное средство на основе барбитурата, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;

[00287] (4) бензодиазепин, обладающий седативным действием, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

[00288] (5) гистаминовый (H₁) антагонист, обладающий седативным действием, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

[00289] (6) седативное средство, такое как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоральфеназон;

[00290] (7) скелетно-мышечный релаксант, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадин;

[00291] (8) антагонист NMDA рецептора, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex®), комбинированный препарат морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;

[00292] (9) альфа-адренергетическое средство, например, доксазосин, тамсулосин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

[00293] (10) трициклический антидепрессант, например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

[00294] (11) противосудорожное средство, например, карбамазепин (Tegretol®), ламотригин, топирамат, лакозамид (Vimpat®) или валпроат;

[00295] (12) антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа-R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);

[00296] (13) антагонист мускаринового рецептора, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, тропсиум хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;

[00297] (14) селективный ингибитор COX-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

[00298] (15) анальгетик на основе анилина, в частности парацетамол;

[00299] (16) нейролептическое средство, такое как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion® или саризотан;

[00300] (17) агонист ваниллоидного рецептора (например, ресинфератоксин или цивамид) или антагонист ваниллоидного рецептора (например, капсазепин, GRC-15300);

[00301] (18) бета-адренергетическое средство, такое как пропранолол;

[00302] (19) местный анестетик, такой как мексилетин;

[00303] (20) кортикостероид, такой как дексаметазон;

[00304] (21) агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, агонист 5-HT_1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

[00305] (22) антагонист 5-HT_2A-рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);

[00306] (23) холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;

[00307] (24) Tramadol®, трамадол ER (Ultram ER®), тапентадол ER (Nucynta®);

[00308] (25) ингибитор PDE5, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-l,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,l-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азатидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азатидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

[00309] (26) альфа-2-дельта лиганд, такой габапентин (Neurontin®), габапентин GR (Gralise®), габапентин, энакарбил (Horizant®), прегабалин (Lyrica®), 3-метилгабапентин, (1[альфа],3[альфа],5[альфа])(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

[00310] (27) каннабиноид, такой как KHK-6188;

[00311] (28) антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);

[00312] (29) ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, сертралиновый метаболит деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит десметилфлуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрамовый метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

[00313] (30) ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропирон, бупропироновый метаболит гидроксибупропирон, номифенсин и вилоксазин (Vivalan®), в частности, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;

[00314] (31) обладающий двойным действием ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, кломипраминовый метаболит десметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta®), милнаципран и имипрамин;

[00315] (32) ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин, NXN-462 или гуанидиноэтилдисульфид;

[00316] (33) ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как допенезил;

[00317] (34) антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

[00318] (35) антагонист лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,

[00319] (36) ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);

[00320] (37) блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин, крем, содержащий лидокаин и тетракаин (ZRS-201), или ацетат эсликарбазепина;

[00321] (38) блокатор NaV1.7, такой как XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893, и такие как описано в WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613, WO2012/116440, WO2011026240, US8883840, US8466188 или PCT/US2013/21535, при этом полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00322] (38a) блокатор NaV1.7, такой как (2-бензилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-(4-изопропокси-3-метилфенил)метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-[3-метокси-4-[2-(трифторметокси)этокси]бензоил]-2,4-диметил-cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-(4-изобутокси-3-метоксифенил)метанон, 1-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-[2-(3,4-диметилфенокси)этокси]пропан-2-ол, (4-бутокси-3-метокси-фенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-(5-изопропокси-6-метил-2-пиридил)метанон, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[2-метил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 5-[2-метил-4-[2-метил-6-(2,2,2-трифторацетил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-карбонил]фенил]пиридин-2-карбонитрил, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидро-2H-пирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-[3-метокси-4-[2-(трифторметокси)этокси]бензоил]-2-метилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопропокси-6-метилпиридин-2-карбонил)-3,3-диметилcпиро[2,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопентилоксипиридин-2-карбонил)-2-метил-cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, (4-изопропокси-3-метокси-фенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопентилоксипиридин-2-карбонил)-2,4-диметилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 1-[(3S)-2,3-диметил-1'-[4-(3,3,3-трифторпропоксиметил)бензоил]cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]-2,2,2-трифторэтанон, [8-фтор-2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-[3-метокси-4-[(1R)-1-метилпропокси]фенил]метанон, 2,2,2-трифтор-1-[1'-(5-изопропокси-6-метилпиридин-2-карбонил)-2,4-диметилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]этанон, 1-[1'-[4-метокси-3-(трифторметил)бензоил]-2-метилcпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-6-ил]-2,2-диметилпропан-1-он, (4-изопропокси-3-метилфенил)-[2-метил-6-(трифторметил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон, [2-метил-6-(1-метилциклопропанкарбонил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]-[4-(3,3,3-трифторпропоксиметил)фенил]метанон, 4-бром-N-(4-бромфенил)-3-[(1-метил-2-оксо-4-пиперидил)сульфамоил]бензамид или (3-хлор-4-изопропоксифенил)-[2-метил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)cпиро[3,4-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]метанон.

[00323] (39) блокатор NaV1.8, такой как PF-04531083, PF-06372865, и такие как описано в WO2008/135826, WO2006/011050, WO2013/061205, US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250, WO2014/1280808, WO2014/120815 и WO2014/120820, при этом полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00324] (39a) блокатор NaV1.8, такой как 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамид, 2-((5-фтор-2-гидроксибензил)окси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(o-толилокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид, N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид. В одном из вариантов осуществления, соединение представляет собой 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-(метилсульфонил)фенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(2-хлор-4-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту, 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хинолин-3-карбоксамид, 3-(2,4-дифторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)хинолин-3-карбоксамид, N-(3-сульфамоилфенил)-3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, 5-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)пиколиновую кислоту, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(пиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид, 3-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(3-цианофенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, N-(4-карбамоилфенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 4-(3-(4-(трифторметокси)фенокси)хиноксалин-2-карбоксамидо)бензойную кислоту, N-(4-цианофенил)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хиноксалин-2-карбоксамид, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6-бис(трифторметил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(перфторэтил)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)бензамидо)бензойную кислоту, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензамидо)пиколиновую кислоту, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-6-(трифторметил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фторфенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-5-(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид, 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметокси)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)-4-(трифторметил)бензамид, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 5-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-cyano-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид или N-(3-сульфамоилфенил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид.

[00325] (40) комбинированный блокатор NaV1.7 и NaV1.8, такой как DSP-2230 или BL-1021;

[00326] (41) антагонист 5-HT3, такой как ондансетрон;

[00327] (42) агонист TPRV1-рецепторов, такой как капсаицин (NeurogesX®, Qutenza®); и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты;

[00328] (43) антагонист никотиновых рецепторов, такой как варениклин;

[00329] (44) антагонист кальциевых каналов N-типа, такой как Z-160;

[00330] (45) антагонист фактора роста нервов, такой как танезумаб;

[00331] (46) эндопептидазный стимулятор, такой как сенреботаз;

[00332] (47) антагонист ангиотензина II, такой как EMA401

[00333] В одном из вариантов осуществления, дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из V-116517, прегабалина, прегабалина с контролируемым высвобождением, эзогабина (Potiga®), крема для местного применения, содержащего кетамин и амитриптилин (Amiket®), AVP-923, перампанела (Е-2007), ралфинамида, трансдермально вводимого бупивакаина, (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (Carisbamate), BMS-954561 или АРК-4558.

[00334] В другом варианте осуществления дополнительные соответствующие терапевтические средства выбраны из N-(6-амино-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиридин-2-ил)ацетамида; N-(6-амино-5-(2-хлор-5-метоксифенил)пиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида; или 3-((4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)метил)оксетан-3-амина.

[00335] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, будет не больше, чем количество, которое обычно могло бы быть введено в композиции, содержащей в качестве терапевтического средства только лишь активное вещество. Количество дополнительного терапевтического средства в описанной композиции по настоящему изобретению будет находиться в диапазоне от около 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей в качестве терапевтического средства только лишь терапевтически активное вещество.

[00336] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение еще в одном аспекте включает композицию для покрытия имплантируемого устройства, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Еще в одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое устройство с покрытием, имеющим композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, описанное в целом выше и в классах и подклассах, описанных в настоящей заявке, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Подходящие покрытия и общее описание получения имеющих покрытия имплантируемых устройств можно найти в патентах США № 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия типично представляют собой биосовместимые полимерные вещества, такие как полимерные гидрогели, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия, необязательно, могут быть дополнительно покрыты подходящим верхним слоем из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их сочетаний для придания композиции характеристик контролируемого высвобождения.

[00337] Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности NaV1.8 у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение. Еще один аспект настоящего изобретения относится к ингибированию активности NaV1.8 в биологическом образце, причем указанный способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец", используемый в настоящем описании, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, семенную жидкость, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

[00338] Ингибирование активности NaV1.8 в биологическом образце используется для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но ими не ограничиваясь, исследование натриевых каналов в биологических и патологических процессах; и сравнительную оценку новых ингибиторов натриевых каналов.

СХЕМЫ И ПРИМЕРЫ

[00339] Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены с помощью следующих методов. На схеме 1 ниже представлен общий способ получения соединений по настоящему изобретению.

[00340] Схема 1: Получение соединений формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)₂:

[00341] a) Алкокси пиридин-4-амин (то есть 2-метоксипиридин-4-амин), конденсирующий агент (то есть HATU, EDCI, HOBT), основание (то есть N-метилморфолин, Et₃N, растворитель (то есть, ДМФ, дихлорметан); (b) SO₂Cl₂, ДМФ в растворителе (то есть, дихлорметан); (c) 2-Метоксипиридин-4-амин, основание (то есть, пиридин, растворитель (то есть, дихлорметан, ДМФ); (d) TMSI или HBr, растворитель (то есть, ацетонитрил или уксусная кислота); (e) основание (то есть, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, растворитель (то есть, ДМФ, NMP, диоксан), нагревание; (f) ClCO₂CH₂Cl, растворитель (то есть, CH₂Cl₂, ДМФ); (g) фосфорилирующий реагент (то есть K(PG₁)₂PO₄, включая K(t-Bu)₂PO₄ и тому подобное), (n-Bu)₄NI, растворитель (то есть, ДМФ), основание (например, DIPEA), heat (то есть, 70°C); (h) HOAc, H₂O, растворитель (например, CH₃CN), нагревание (то есть, 70°C).

[00342] Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что стадии (е) и (g), представленные на схеме 1 выше, могут быть объединены в одну стадию без выделения промежуточного хлорида.

[00343] Схема 1A: Получение соединений формулы I, в которой X представляет собой P(O)(O^-)₂2M⁺, X представляет собой P(O)(O^-)₂D²⁺ или X представляет собой P(O)(OH)O^-M⁺:

[00344] (i) M⁺OH^- или D²⁺(OH^-)₂, 2-MeТГФ; (j) водн. H⁺; (k) водн. M⁺OH^-

[00345] Соли соединений формулы I могут быть получены способом, показанным на схеме 1A. На стадии (i), раствор соединения I обрабатывают M⁺OH^- или D²⁺(OH^-)₂ с получением дианионной формы соединения (X=–PO(O-)2⋅2M⁺ или -PO(O^-)₂D²⁺). Форма свободной кислоты соединения (X=PO(OH)₂) может быть получена путем обработки дианионный формы водным раствором кислоты. Моноанионная форма соединения (X=PO(OH)O^-M⁺) может быть получена путем обработки формы свободной кислоты одним эквивалентом M⁺OH^-.

ПРИМЕРЫ

[00346] Общие способы. Спектры ¹H ЯМР (400 МГц) и ³¹P ЯМР (162 МГц) получали в виде растворов в соответствующем дейтерированном растворителе, таком как диметилсульфоксид-d₆ (ДМСО-d6). Масс-спектры (МС) получены с использованием ЖХ/МС системы Applied Biosystems API-EX. Чистоту соединения и время удерживания определяли посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки Kinetix C18 (50×2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм) от фирмы Phenomenex (Pn: 00B-4475-AN)) и элюируя подвижной фазой В с двойным градиентом 1-99% течение 3 минут. Подвижная фаза A=H₂O (0,05% CF₃CO₂H). Подвижная фаза B=CH₃CN (0,05% CF₃CO₂H). Скорость потока = 2 мл/мин, вводимый объем = 3 мкл, и температура колонки = 50°C. Хроматографию на силикагеле выполняли с использованием силикагеля-60 с размером частиц 230-400 меш. Пиридин, дихлорметан (CH₂Cl₂) и тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ACN), метанол (MeOH) и 1,4-диоксан приобретали у фирмы Baker или Aldrich и, в некоторых случаях, реагенты хранили в сосудах Aldrich Sure-Seal в атмосфере сухого азота. Все реакционные смеси перемешивали с помощью магнитной мешалки, если не указано иное. HATU представляет собой (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат).

ПРИМЕР 1

Получение 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида

[00347] Раствор 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (7,0 г, 40,10 ммоль), HATU (15,25 г, 40,10 ммоль), 2-метоксипиридин-4-амин (4,98 г, 40,10 ммоль) и Et₃N (22,4 мл, 160,4 ммоль) в дихлорметане (63,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом этилацетата в гексане (0-50%) с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (4,35 г, 39%), в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 280,04, определено: 281,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,31 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.

[00348] К 4-хлор-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамиду (4,35 г, 15,50 ммоль) в ацетонитриле (145,0 мл) добавляли TMSI (8,8 мл, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Ацетонитрил упаривали и неочищенное твердое вещество растирали с этилацетатом. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (3,8 г, 92%). ESI-MS m/z вычислено: 266,02, определено: 267,1 (M+1)+; Время удерживания: 1,23 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,86 (с, 1H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H) м.д.

ПРИМЕР 2

Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида

[00349] Раствор 4-бром-2-фтор-бензоилхлорида (2 г, 8,42 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (1,0 г, 8,42 ммоль), пиридина (2,0 мл, 25,27 ммоль) и дихлорметана (40,0 мл) при 0°C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смесь выливали в 1н HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (1,2 г, 44%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 323,99, определено: 325,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,37 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,80 (с, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,79 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 3,84 (с, 3H) м.д.

[00350] В перемешиваемый раствор 4-бром-2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)бензамида (800 мг, 2,46 ммоль) и меди (1,6 г, 24,61 ммоль) в ДМСО (15 мл) в сосуде высокого давления барботировали 1,1,1,2,2-пентафтор-2-иод-этан (4,1 г, 16,47 ммоль). Сосуд герметически закрывали и нагревали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через слой из доксида кремния и затем экстрагировали этилацетатом (4×). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха с получением неочищенной смеси, которую очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием градиента этилацетата в гексане (0-40%) с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (200 мг, 22%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 364,06, определено: 365,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,39 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,98 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=7,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,19 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.

[00351] 2-Фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамид (200 мг, 0,55 ммоль) в HBr в уксуной кислоте (1,3 мл 33% масс/объем, 5,49 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, при этом добавляли 1 мл HBr в уксуной кислоте (33% масс/объем) и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой, и образовывался осадок. Осадок отфильтровывали, промывали водой (2×), охлажденным метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (138 мг, 72%) в виде твердого вещества светло-серого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 350,05, определено: 351,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,3 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

ПРИМЕР 3

Получение 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида

[00352] Раствор 2-метоксипиридин-4-амина (186,2 мг, 1,5 ммоль), 4,5-дихлор-2-фторбензойной кислоты (285,1 мг, 1,36 ммоль), HATU (622,4 мг, 1,64 ммоль) и N-метилморфолина (299,9 мкл, 2,73 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические вещества объединяли, промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, фильтровали через тонкий слой диоксида кремния и упаривали досуха. Вещество обрабатывали HBr (в уксусной кислоте) (6,689 мл 33% масс/объем, 27,28 ммоль) и перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и твердый продукт промывали водой (2×) и затем эфиром (2×) и сушили в вакууме с получением 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (250 мг, 61%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 299,99, определено: 301,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,16 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

ПРИМЕР 4

Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (19)

[00353] Раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорида (25,0 г, 110,3 ммоль) в дихлорметане (125,0 мл) добавляли по каплям к смеси 2-метоксипиридин-4-амина (13,7 г, 110,3 ммоль), пиридина (26,8 мл, 330,9 ммоль) и дихлорметана (500,0 мл) при 0 °C. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смесь выливали в 1н HCl (200 мл) и дихлорметан (200 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт суспендировали в гексане, гексан декантировали и продукт сушили при пониженном давлении с получением 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамида (25,7 г, 74%) в виде твердого вещества кремового цвета. ESI-MS m/z вычислено: 314,07, определено: 315,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,49 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,96 (с, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 8,00-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H) м.д.

[00354] К 2-фтор-N-(2-метокси-4-пиридил)-4-(трифторметил)бензамиду (1,00 г, 3,18 ммоль) в уксуной кислоте (6,0 мл) добавляли HBr (33% в уксусной кислоте) (3,9 мл 33% масс/объем, 15,91 ммоль) и смесь перемешивали при 100ºC в течение 6 часов. Добавляли дополнительное количество HBr (2 мл, 33% в уксусной кислоте) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов перед охлаждением смеси до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические вещества промывали водой и насыщенным солевым раствором (2×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире и фильтровали с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (19) (731 мг, 76%). ESI-MS m/z вычислено: 301,05, определено: 301,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,35 минут (время анализа составляло 3 мин). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,33 (с, 1H), 10,70 (с, 1H), 7,96-7,85 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H) м.д.

ПРИМЕР 5

Получение N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (5a)

[00355] Cs₂CO₃ (651,6 мг, 2 ммоль) добавляли в раствор 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-(трифторметокси)фенола (259,1 мкл, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамида (5a) (25,7 мг, 28%). ESI-MS m/z вычислено: 458,07, определено: 459,5 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,80 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты)

ПРИМЕР 6

Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (9a)

[00356] Смесь 2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (13,6 г, 45,30 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (17,1 г, 135,9 ммоль), Cs₂CO₃ (44,28 г, 135,9 ммоль) и ДМФ (340,0 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой (250 мл) и суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (200 мл). Смесь фильтровали и твердое вещество суспендировали в гексане (2×400 мл) и фильтрат сушили в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (13,1 г, 70%) в виде твердого вещества. ESI-MS m/z вычислено: 406,09, определено: 407,5 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,73 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,28 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.

ПРИМЕР 7

Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (4a)

[00357] Cs₂CO₃ (651,6 мг, 2,0 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (228 мкл, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (4a) (67,9 мг, 80%). ESI-MS m/z вычислено: 422,09, определено: 423,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,56 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

[00358] В соответствии с методом, описанным выше для исходного соединения 4а, получали следующие соединения, исходя из 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида и следующих спиртов.

ПРИМЕР 8

Получение 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (7a)

[00359] Cs₂CO₃ (879,9 мг, 2,7 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5-хлорбензамида (72,0 мг, 0,27 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (307,7 мкл, 2,7 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (7a) (31,8 мг, 30%). ESI-MS m/z вычислено: 388,06, определено: 389,10 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,52 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

[00360] В соответствии со способом, описанным выше для исходного соединения 7a, получали следующие соединения, исходя из 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.

ПРИМЕР 9

Получение 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (1a)

[00361] Cs₂CO₃ (97,7 мг, 0,3 ммоль) добавляли к раствору 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (30,1 мг, 0,1 ммоль) и 4-фтор-3-метоксифенола (42,6 мг, 0,3 ммоль) в NMP (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (1-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (1a) (13,2 мг, 30%). ESI-MS m/z вычислено: 422,02, определено: 423,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,57 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

[00362] В соответствии со способом, описанным выше для исходного соединения 1a, получали следующие соединения, исходя из 4,5-дихлор-2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида и следующих спиртов.

ПРИМЕР 10

Получение 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (2a)

[00363] Cs₂CO₃ (69,8 мг, 0,21 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамида (25 мг, 0,07 ммоль) и 4-фтор-2-метоксифенола (24,4 мкл, 0,2 ммоль) в NMP (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливали в смесь воду:этилацетат (9:1). Смесь встряхивали, и твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром, затем растирали с этилацетатом и сушили с получением желаемого продукта. Маточные растворы фильтровали и промывали этилацетатом с получением второй партии вещества. Оба твердых вещества объединяли и сушили в вакууме с получением 2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (2a) (15,4 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 472,08, определено: 473,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,62 минут. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,32 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,17 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H) м.д.

ПРИМЕР 11

Получение 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензамида (13a)

[00364] К раствору 4-хлор-2-фтор-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (500 мг, 1,87 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли 4-фтор-2-метилфенол (709,5 мг, 5,62 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,83 г, 5,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×). Органические вещества объединяли, промывали 3N NaOH (3×), водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и упаривали досуха. Очистка с помощью хроматографии на колонке с силикагелем давала 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамид (13a) (300 мг, 43%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 372,07, определено: 373,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,5 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,25 (с, 1H), 10,48 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,5 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 2H), 6,38 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 2,16 (с, 3H) м.д.

ПРИМЕР 12

Получение 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (16a)

[00365] К раствору 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (30 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли 2,4-дифторфенол (130 мг, 1,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (325,8 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 25 °C, фильтровали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием градиента ацетонитрила в воде (10-99%) и HCl в качестве модификатора с получением 2-(2,4-дифторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (16). ESI-MS m/z вычислено: 410,07, определено: 411,2 (M+1)+; Время удерживания: 1,55 минут (время проведения анализа составляло 3 минуты).

ПРИМЕР 13

Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (20)

[00366] Раствор 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (406,3 мг, 1,0 ммоль) и хлорметилхлорформиата (106,7 мкл, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) и N,N-диметилформамиде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха с получением N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS m/z вычислено: 454,07, определено: 455 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,73 минут (время проведения анализа 1 минута).

[00367] Неочищенный N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид из предшествующей стадии растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (496,6 мг, 2,0 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (36,94 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, потом насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали досуха. Вещество очищали колоночной хроматографией (40 г силикагель, 50-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (280 мг, 45%) в виде масла желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS m/z вычислено: 628,20, определено: 629 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,76 минут (время проведения анализа 1 минута).

ПРИМЕР 14

Получение [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9)

[00368] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (50 мг, 0,080 ммоль) в ацетонитриле (1 мл), H₂O (1 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов, затем упаривали досуха. Потом вещество совместно упаривали с ацетонитрилом (3×), растирали с ацетонитрилом, фильтровали, промывали ацетонитрилом и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (20 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,49 (с, 2H), 10,77 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,27-7,19 (м, 1H), 7,11 (дд, J=10,9, 7,6 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆-85 % водн. H₃PO₄ в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-1,76 (т, J=9,6 Гц, 1H).

[00369] Вещество дополнительно очищали в соответствии со следующей процедурой. К перемешиваемой суспензии [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (30,00 мг, 0,05810 ммоль) в изопропаноле (600,0 мкл) добавляли метанол (300,0 мкл) в результате чего вещество переходило в раствор. Добавляли NaOH (14,52 мкл 4 M, 0,058 ммоль), что вызывало образование осадка белого цвета, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, фильтровали, промывали охлажденным изопропанолом и сушили в вакууме с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 516,07, определено: 517,0 (M+1)+; Время удерживания: 0,57 минут (время проведения анализа методом СВЭЖХ составляет 1 мин).

ПРИМЕР 15

Альтернативное получение [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9)

[00370] Образец 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидмоногидрата (9a) (6,0 г, 14,7 ммоль) дегидратировали в вакууме при 65°C. Раствор безводного 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) (5,0 г, 12,31 ммоль) и N,N-диметилформамида (10,0 мл) в дихлорметане (50,0 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли хлорметилхлорформиат (1,64 мл, 18,46 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и упаривали досуха. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г силикагеля, 20-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (3,26 г, 7,168 ммоль), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,83 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д.

[00371] Смесь N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (500 мг, 1,1 ммоль), ди-трет-бутоксифосфорилокси калия (409,2 мг, 1,65 ммоль), иодид тетрабутиламмония (20,3 мг, 0,05 ммоль) и диизопропилэтиламина (191,4 мкл, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл) перемешивали при 70°C в течение одного часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали водой и насыщенным солевым раствором и органический слой упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагель, 25-100% EtOAc в гексане), фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (390 мг, 56%) в виде твердого вещества светло-янтарного цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,83 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,28-7,19 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д.

[00372] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (20) (350 мг, 0,557 ммоль) в ацетонитриле (7 мл), уксусной кислоте (7 мл) и H₂O (7 мл) перемешивали при 70°C и осуществляли реакцию удаления защитных групп с последующим проведением ВЭЖХ. Удаление защитных групп завершалось через 1,5 часа. Реакционную смесь частично концентрировали с удалением большей части толуола, затем добавляли ацетонитрил (100 мл) и смесь упаривали с азеотропным удалением воды и уксусной кислоты. К полученной суспензии добавляли гептан (10 мл) и суспензию отгоняли до 2-3 объемов (1 мл). Добавляли гептан (2 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Собранное твердое вещество сушили в вакууме с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (9) (254 мг, 88,4%) в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,52 (с, 2H), 10,77 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,26-7,19 (м, 1H), 7,09 (дд, J=10,9, 7,6 Гц, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆) δ -2,35 (т, J=9,6 Гц, 1H) м.д.

ПРИМЕР 15A

Получение 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида

[00373] 50-Литровый стеклянный реактор с рубашкой оборудовали входным клапаном для N₂, механической мешалкой и конденсатором. В реактор с мешалкой, с установленной скоростью вращения, равной 150 оборотов в минуту, и температурой рубашки, установленной, равной 40°C, добавляли 2-Me-ТГФ (6,000 л, 3,0 об.), 2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту (2000 г, 9,610 моль), 2-метоксипиридин-4-амин (1,278 кг, 10,09 моль) и TEA (2,917 кг, 4,018 л, 28,83 моль) с получением слегка мутного раствора светло-янтарного цвета. Реактор переключали в положение контроля реакции и нагревали до 35°C. К полученному раствору добавляли T3P в 2-Me-ТГФ (9,176 кг, 9,176 л 50% масс/масс, 14,42 моль) в течение 30-45 мин с получением раствора светло-желтого цвета. Через 2 часа с помощью ВЭЖХ-анализа реакцию оценивали как завершенную (<2% остаточного 1). Реакцию гасили водой (1000 л, 0,5 об.), которую добавляли с помощью капельной воронки в течение 10 минут для контролирования экзотермической реакции гашения. Затем смесь разбавляли 2-Me-ТГФ (8000 л, 4,0 об.) и воду (8000 л, 4,0 об.), и перемешивали в течение 30 минут при 30-40°C. После завершения перемешивания, слои оставляли разделяться и водный слой удаляли. Органический слой промывали 10% водным раствором NaOH (6,000 л, 3,0 об.), перемешивали с образованием эмульсии. Добавляли насыщенный солевой раствор (500,0 мл, 0,25 об.), и смесь перемешивали в течение около 5 минут. Слои разделяли, и водный слой удаляли. Органический слой вновь промывали насыщенным солевым раствором (10,00 л, 5,0 об.), и водный слой сливали. Органический слой сушили над Na₂SO₄, и фильтровали через диатомит (целит). Остаток на фильтре промывали 2-Me-ТГФ (4,000 л, 2,0 об.) и извлекали сухим. Фильтрат переносили в роторный вакуумный испаритель, и частичную отгонку растворителя начали при температуре бани 40°C и давлении 150 мбар, что приводило к образованию твердых веществ в смеси. Добавляли частями циклогексан (10,00 л, 5,0 об.) при частичной отгонке. Отгонку останавливали, реакционную смесь (~8 л) переводили во взвесь на роторном испарителе, и температуру бани снижали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали циклогексаном (2,000 л, 1,0 об.) и извлекали сухим в атмосфере азота с получением твердого вещества светло-желтого цвета. Твердый продукт извлекали из воронки и сушили в вакууме (40°C, <30 мбар, выпаривали при вращении) с получением 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (2,501 г, 7,959 моль, 83%) в виде мелкозернистого твердого вещества кремового цвета.

ПРИМЕР 15B

Получение 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромида

[00374] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N2 и механической мешалкой добавляли AcOH (17,50 л, 7,0 об.) и 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (2500 г, 7,956 моль), и полученную смесь перемешивали. Добавляли раствор HBr в HOAc (5,853 кг, 3,928 л 33% масс/масс, 23,87 моль), что обеспечивало умеренный экзотермический эффект и давало раствор светло-желтого цвета. В результате добавления дополнительного количества HBr, раствор приобретал более темный янтарный цвет. Температуру реакционной смеси повышали до температуры умеренной конденсации (внутренняя температура 70°C) в течение ~30 мин, что приводило к выделению значительного количества газа (MeBr, HBr). Затем внутреннюю температуру реакционной смеси повышали до 85°C в течение 1,5 часа и продолжали перемешивание в течение ночи при температуре 85°C. До завершения реакции, которое достигалось через 16 часов, процесс этой реакции контролировали с помощью ВЭЖХ-анализа, (<1% остаточного 2-фтор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида относительно продукта 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромида). Внутреннюю температуру реакционной смеси понижали с 85 до 50°C в течение 30 мин, и затем добавляли толуол (7,500 л, 3,0 об.). Перемешивание продолжали в течение 10-15 мин. Потом внутреннюю температуру реакционной смеси понижали до 20°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1-2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, и влажный осадок на фильтре промывали толуолом (7,500 л, 3,0 об.) и извлекали сухим. Твердое вещество извлекали из фильтра и сушили в вакууме (40°C, 10-25 мбар, роторный вакуумный испаритель) с получением 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид гидробромида (2609 г, 6,846 моль, 86%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.

ПРИМЕР 15C

Получение 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a)

[00375] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный впускным клапаном для N₂ и механической мешалкой, добавляли 1-метил-2-пирролидинон (NMP) (3,75 литров). Раствор перемешивали, добавляли 2-фтор-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамидгидробромидную соль (1500,2 г, 3,94 моль, 1,0 экв.) и разбаляли NMP (1 литр), и температуру рубашки доводили до 35°C. Затем добавляли порциями карбонат калия (1631,9 г, 11,8 моль, 3,0 экв, 325 меш) в течение 10 минут, в процессе чего температуру реакции повышали до 40°С. Полученную суспензию обрабатывали раствором 4-Фтор-2-метилфенола (5, 546,1 г, 4,33 моль, 1,1 экв, АК Scientific) в NMP (2,25 литров) при перемешивании, и потом капельную воронку промывали NMP (0,75 литров) с получением суспензии оранжевого цвета. Температуру рубашки повышали до 61°C в течение 30 минут, и суспензию перемешивали в течение ночи в атмосфере азота, при этом определяли завершение реакции посредством ВЭЖХ-анализа. К реакционной смеси добавляли 2-метилтетрагидрофуран (15 литров) и воду (15 литров), и смесь перемешивали до тех пор, пока твердые вещества не растворились. Перемешивание завершали, водный слой оранжевого цвета сливали, а органический слой промывали водой (7,5 литров) при перемешивании и температуре рубашки ~52^oС. Процедуру промывки водой повторяли 4 раза (промывали 3×7,5 л воды, затем 1×4,5 л воды). Полученную органическую взвесь перемешивали при температуре рубашки 50,8°C, и добавляли изопропилацетат (6 литров, Sigma Aldrich). Температуру рубашки поднимали до 20°C в течение 30 минут, и взвесь перемешивали в течение ночи, затем осажденные твердые вещества собирали фильтрацией. Собранное твердое вещество возвращали в реактор, суспендировали в изопропилацетате при перемешивании в течение примерно 2 часов, затем фильтровали, промывали изопропилацетатом (1,5 литров) и сушили в вакууме при 65°C с получением 1253,1 г (78%) 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамида (9a) в виде твердого вещества кремового цвета.

ПРИМЕР 15D

Получение N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида

[00376] В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N₂ и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 20°С, добавляли 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид (9а, 2482,0 г, 6,11 моль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. При перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту добавляли этилацетат (25 литров), затем 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) (342,6 г, 3,05 моль, 0,5 экв.) И ДМФ (1,25 литра, Sigma-Aldrich). Потом в течение 30 минут добавляли хлорметилхлорформиат (815 мл, 9,16 моль, 1,5 экв.). После завершения добавления хлорметилхлорформиата, температуру рубашки поднимали до 60°C в течение 30 минут. Полученную взвесь желтого цвета перемешивали в течение 3 часов при температуре около 60°С, при этом определяли завершение реакции посредством ВЭЖХ-анализа. Температуру рубашки поднимали до 15°C в течение 20 минут перед гашением реакции медленным добавлением воды (500 мл) в течение 10 минут. Добавляли дополнительное количество воды, и смесь перемешивали при 115 оборотах в минуту в течение 15 минут. Перемешивание прекращали, водный слой удаляли, и органический слой промывали водой (5 литров), а затем насыщенным раствором NaHCO₃ (137 г) в воде (620 мл). В органический слой высеивали 5 г N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (7), и полученную в результате взвесь частично концентрировали (удаляли 18,5 литров органических веществ) на роторном вакуумном испарителе (40°C, вакуум). Полученную суспензию хранили при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, в процессе чего из раствора кристаллизовывалось дополнительное количество вещества. Оставшийся растворитель разбавляли гептаном, добавляя, при необходимости, дополнительное количество гептана для поддержания объема, составляющего 10 литров. Густую суспензию перемешивали на роторном вакуумном испарителе при комнатной температуре в течение 45 минут, и затем твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество кремового цвета промывали гептаном (2,5 литров), затем сушили в вакууме (40°C, полный вакуум) с получением 2409 г (87%) N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида в виде кристаллического твердого вещества кремового цвета.

ПРИМЕР 15E

Получение ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)фосфата (20)

[00377]

В 50-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N₂ и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 41°C, добавляли N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид (1199,5 г, 2,64 моль, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Добавляли этилацетат (12 литров) при перемешивании с получением суспензии. К смеси добавляли ди-трет-бутилфосфат калия (792,7 г, чистота 95%, 3,03 моль, 1,15 экв.), затем TBAI (9,7 г, 0,026 моль, 0,01 экв.) и температуру рубашки поднимали до 71°C в течение 20 минут. Полученную желеобразную суспензию перемешивали в течении 4,5 часов, в результате чего ВЭЖХ-анализ показал завершение реакции. Температуру рубашки поднимали до 30°C в течение 15 минут, и затем добавляли воду (6 литров) при перемешивании. Водный слой сливали, и затем органический слой промывали дважды водой (1×3,6 литра, затем 1×2,4 литра). Органический слой концентрировали до 3,0-3,5 объемов при 40°C, используя роторный вакуумный испаритель. В качестве антирастворителя добавляли гептан (1,8 литров), и затем выключали нагреватель ванны роторного вакуумного испарителя, и смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали при 40 оборотов в минуту в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали гептаном (1,2 литров), и затем сушили в вакууме при 45°C с получением 1417,7 г (88%) ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил) фосфата (20) в качестве кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета.

ПРИМЕР 15F

Получение (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (9)

[00378] В 72-литровый стеклянный реактор с рубашкой, снабженный входным клапаном для N₂ и механической мешалкой, с температурой рубашки, установленной на уровне 40°C, добавляли ди-трет-бутил-((4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)фосфат (20, 2820,9 г, 4,49 моль, 1,0 экв.) и изопропиловый спирт (25,4 литров, 9,0 объемов). Смесь перемешивали при 200 оборотов в минуту и добавляли уксусную кислоту (14,1 литров, 5,0 объемов), с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор фильтровали с помощью барьерного фильтра и переносили в систему 50-литрового стеклянного реактора с рубашкой при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту. Добавляли воду (5,6 литров), и температуру рубашки поднимали до 71°C в течение 20 минут. После перемешивания и нагревания в течение 4,5 часов, ВЭЖХ-анализ показал завершение реакции. Температуру рубашки поднимали до 19°C в течение 3 часов, и продукт начинал кристаллизоваться из раствора. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ацетоном (5 литров). Твердое вещество добавляли обратно в реакционный сосуд, добавляли ацетон (8,5 литров), температуру рубашки реактора поднимали до 45°C в течение 10 минут, и суспензию перемешивали. Через 40 минут температуру рубашки реактора поднимали до 20°C в течение 30 минут, и кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетоном (5 литров) и сушили в вакууме при 50°C с получением 1917,7 г (83 %) (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метилдигидрофосфата (9) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.

ПРИМЕР 15G

Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (21)

[00379] Раствор 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензамида (2a) (99,9 мг, 0,2115 ммоль) и хлорметилхлорформиата (32,73 мг, 22,04 мкл, 0,2538 ммоль) в DCM (900 мкл) и ДМФ (100 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (выделение газа). Реакционную смесь разбавляли EtOAc, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (999 мкл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (105,0 мг, 0,4230 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (7,81 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические вещества объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (21) (35 мг, 0,05039 ммоль, 23,8%) в виде прозрачного масла. ESI-MS m/z вычислено: 694,18787, определено: 695,4 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,78.

ПРИМЕР 15H

Получение N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида (2)

[00380] Раствор дитрет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (21) (35 мг, 0,05039 ммоль) в CH₃CN (700,0 мкл), воды (700,0 мкл) и AcOH (700,0 мкл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем упаривали досуха. Потом вещество совместно упаривали с CH₃CN (3×), растирали с CH₃CN, фильтровали, промывали CH₃CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (2) (13 мг, 0,02210 ммоль, 43,9%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,72 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,9, 5,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,7, 2,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,91-6,84 (м, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,47 (дд, J=7,6, 2,2 Гц, 1H), 5,54 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆ - 85% водн. H₃PO₄ в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-1,93 (т, J=9,7 Гц, 1H) м.д.

ПРИМЕР 15I

Ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (22)

[00381] Раствор 2-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (18a) (98 мг, 0,2498 ммоль) и хлорметилхлорформиата (38,66 мг, 26,39 мкл, 0,2998 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) и ДМФ (100 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (выделение газа). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (1 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (124,0 мг, 0,4996 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (9,227 мг, 0,02498 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, потом насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (4 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (22) (67 мг, 0,1090 ммоль, 43,7%) в виде прозрачного масла. ESI-MS m/z вычислено: 614,1805, определено: 615,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,73 минут.

ПРИМЕР 15J

[4-[[2-(4-Фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (18)

[00382] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (22) (67 мг, 0,1090 ммоль) в CH₃CN (1,340 мл), воды (1,340 мл) и AcOH (1,340 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, потом упаривали досуха. Затем вещество совместно упаривали с CH₃CN (3×), растирали с CH₃CN, фильтровали, промывали CH₃CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (18) (32 мг, 0,06052 ммоль, 55,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 502,0553, определено: 503,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,39 минут. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,70 (с, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,53 (д, J=9,7 Гц, 2H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆ - 85% водн. H₃PO₄ в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,11 (т, J=9,6 Гц) м.д.

ПРИМЕР 15K

Ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (23)

[00383] Раствор 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (13a) (99 мг, 0,2656 ммоль) и хлорметилхлорформиата (82,19 мг, 55,35 мкл, 0,6374 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ДМФ (0,2 мл) и CH₂Cl₂ (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ(1 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (263,7 мг, 1,062 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (9,810 мг, 0,02656 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические фазы объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (23) (35 мг, 0,05882 ммоль, 22,2%) в виде чистой пены. ESI-MS m/z вычислено: 594,1698, определено: 595,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,77 минут.

ПРИМЕР 15L

[4-[[4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (13)

[00384] Раствор ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (23) (35 мг, 0,05882 ммоль) в CH₃CN (700,0 мкл), воды (700,0 мкл) и AcOH (0,7 мл, 12,31 ммоль) нагревали при 90°C в течение 20 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH₃CN (3×). Вещество растирали с CH₃CN, фильтровали, промывали CH₃CN и высушивали с получением [4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (13) (13 мг, 0,02558 ммоль, 43,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 482,0446, определено: 483,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,41 минут. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,59 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16-7,05 (м, 2H), 6,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,3 Гц, 1H), 5,51 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆- 85% H3PO4 водн. в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,15 (т, J=9,7 Гц) м.д.

ПРИМЕР 15M

Ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (24)

[00385] К раствору 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида (10a) (102 мг, 0,2510 ммоль) и хлорметилхлорформиата (77,67 мг, 52,30 мкл, 0,6024 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли ДМФ (200 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При этом добавляли дополнительное количество хлорметилхлорформиата (77,67 мг, 52,30 мкл, 0,6024 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 70°C в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (3 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (249,3 мг, 1,004 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (9,271 мг, 0,02510 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (24) (23 мг, 0,03659 ммоль, 14,6%) в виде прозрачного стекловидного вещества. ESI-MS m/z вычислено: 628,19617, определено: 629,5 (M+1)+; Время удерживания: 0,78 минут

ПРИМЕР 15N

[4-[[2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (10)

[00386] Раствор ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (24) (23 мг, 0,03659 ммоль) в CH₃CN (460,0 мкл), воды (460,0 мкл) и AcOH (460,0 мкл) нагревали при 90°C в течение 15 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH₃CN (3×). Вещество растирали с CH₃CN, фильтровали, промывали CH₃CN и высушивали с получением [4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (10) (6 мг, 0,01104 ммоль, 30,2%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 516,0709, определено: 517,4 (M+1)+; Время удерживания: 1,45 минут. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9,5, 3,1 Гц, 1H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,95 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆ - 85% водн. H₃PO₄ в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ-2,17 (т, J=9,7 Гц) м.д.

ПРИМЕР 15O

Ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (25)

[00387] К раствору 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)бензамида (1a) (101 мг, 0,2386 ммоль) и хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли ДМФ (200 мкл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При этом добавляли ТГФ (1 мл), затем дополнительное количество хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли дополнительное количество ДМФ (1 мл) и хлорметилхлорформиата (36,92 мг, 24,86 мкл, 0,2863 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 70°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (1,010 мл), добавляли ди-трет-бутоксифосфорилоксикалий (118,5 мг, 0,4772 ммоль) и тетрабутиламмония иодид (8,813 мг, 0,02386 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Органические слои объединяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (12 г силикагеля; 0-100% EtOAc в гексане) давала ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат (25) (40 мг, 0,06197 ммоль, 26,0%) в виде прозрачного стекловидного вещества. ESI-MS m/z вычислено: 644,12573, определено: 647,3 (M+1)+; Время удерживания: 0,81 минут

ПРИМЕР 15P

[4-[[4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфат (1)

[00388] Раствор ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метокси-фенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата (40 мг, 0,06197 ммоль) в CH₃CN (800,0 мкл), воде (800,0 мкл) и AcOH (800 мкл, 14,07 ммоль) нагревали при 90°C в течение 15 мин, затем упаривали и совместно упаривали с CH₃CN (3×). Вещество растирали с CH₃CN, фильтровали, промывали CH₃CN и высушивали с получением [4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилдигидрофосфата (1) (19 мг, 0,03385 ммоль, 54,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z вычислено: 532,00055, определено: 533,3 (M+1)+; Время удерживания: 1,5 минут. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,58 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=10,7, 3,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,86-6,81 (м, 1H), 6,44 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H) м.д. ³¹P ЯМР (162 МГц, ДМСО-d₆-85% H₃PO₄ водн. в качестве внутреннего стандарта - 0 м.д.) δ -2,12 (т, J=9,4 Гц) м.д.

[00389] Соединения 3-8, 11, 12 и 14-17 могут быть получены с использованием аналогичных процедур, описанных выше для получения соединений 1, 2, 9, 10, 13 и 18.

ПРИМЕР 15Q

[00390] Высушенную распылением дисперсию соединения 9 с 50% HPMCAS получали следующим образом. В лабораторный сосуд (1000 мл) добавляли соединение 9 (14 г), затем 400 мл ТГФ/H₂0 (95:5) и 100 мл MeOH. Вещество перемешивали в течение 1 часа с получением слегка мутного раствора. В отдельном контейнере, 14 г гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат сорта HF (HPMCAS-HF) растворяли в 100 мл ТГФ и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Оба раствора объединяли и непрерывно перемешивали, при этом осуществляли сушку распылением с использованием сушильного аппарата Buchi Mini Spray Dryer со следующими параметрами:

[00391] T впуск (уставка) 78°C

[00392] T выход (начало) 38°C

[00393] T выход (конец) 3°C

[00394] Давление азота 75 ф/кв. дюйм (517106,77 Па)

[00395] Аспиратор 100%

[00396] Насос 20%

[00397] Ротаметр 60 мм

[00398] Фильтрационное давление -50 мбар

[00399] Температура конденсатора -5°C

[00400] Продолжительность работы 3 ч

[00401] ПОлучали приблизительно 18,2 г аморфной формы С соединения 9 в виде высушенной распылением дисперсии (выход 65%). Аморфную форму С соединения 9 в высушенной распылением дисперсии подтверждали XRPD (рисунок 5) и DSC, показывая температуру стеклования 96°C.

[00402] Чистую аморфную форму С соединения 9 получали посредством высушенной распылением дисперсии в соответствии с условиями, рассмотренными выше, за исключением того, что не добавляли полимер HPMCAS. Чистую аморфную форму С соединения 9 в высушенной распылением дисперсии подтверждали XRPD (фигура 6).

[00403] Структуру кристаллической формы В соединения 9 подтверждали рентгеноструктурным анализом (1 фигура). Данные дифракции на монокристалле получали с помощью дифрактометра Bruker Apex II, оборудованного источником Cu K-альфа излучения в герметичной трубке (Cu K_α-излучение, γ=1,54178 ) и детектором CCD Apex II. Для сбора данных выбирали бесцветный плоский кристалл с размерами 0,01×0,05×0,05 мм. Для определения матрицы ориентации и первоначальных параметров ячейки получали три партии 40 кадров, разделенных в обратном пространстве. Получали конечные параметры ячейки и уточняли после завершения сбора данных на основе полного набора данных.

[00404] Набор дифракционных данных в обратном пространстве получали при разрешении 0,84 с шагом по углу 1,0°, используя 60-ти секундные экспозиции для каждого кадра под малым углом и 120-ти секундные для каждого кадра под высоким углом. Наблюдение кристалла после сбора данных не показало каких-либо признаков разложения.

[00405] Данные собирали, корректировали и обрабатывали, используя программное обеспечение Bruker Apex. Определяли структуру с использованием SHELXS97 (Sheldrick, 1990); программа(ы) и структуру уточняли с использованием программы SHELXL97 (Sheldrick, 1997). Кристалл показывает моноклинную ячейку с пространственной группой P2₁/c. Параметры решетки являются следующими a=20,194(9) , b=9,205(4) , c=11,956(5) , β=95,213(8)°. Объем=2213,4(17) ³. Отражения с высоким углом были слабыми, приводя к высокому R-фактору 9,8%. Тем не менее, структура была определена, и в структуре была одна симметрия независимой молекулы.

[00406]

ПРИМЕР 16

ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ И ИЗМЕРЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩИХ СВОЙСТВ СОЕДИНЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ Nav

Метод оптического анализа мембранного потенциала E-VIPR с электрической стимуляцией

[00407] Натриевые каналы являются потенциал-зависимыми белками, которые могут быть активированы путем индуцирования изменений мембранного напряжения под воздействием электрического поля. Инструмент для электростимуляции и способ его применения описаны в ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652, который включен в настоящее описание посредством ссылки и указываются как E-VIPR. Инструмент включает держатель титрационного микропланшета, оптическую систему для возбуждения кумаринового красителя при одновременной регистрации эмиссии кумарина и оксонола, генератор волновых сигналов, управляемый усилитель тока или потенциала и устройство для введения электродов в лунку. Под интегральным контролем компьютера указанное устройство осуществляет запрограммированную пользователем по протоколу электрическую стимуляцию клеток в лунках титрационного микропланшета. Анализ Е-VIPR проводится в соответствии со следующей процедурой (включая реагенты и растворы, протокол исследования и анализ данных). Процедура, для простоты, описана в прошедшем времени, но следует понимать, что указанная процедура применима к указанным анализам, проведенным в прошлом (если это требуется), и к указанным анализам, проводимым в будущем (если это требуется).

[00408] За 24 часов до анализа на E-VIPR, клетки НЕК, экспрессирующие человеческие NaV1.8, высевали в 384-луночные покрытые полилизином планшеты при концентрации 15000-20000 клеток на лунку. Клетки НЕК выращивали в среде (точная композиция является специфической для каждого типа клеток и NaV подтипа), дополненной 10% FBS (фетальной бычьей сывороткой, соответствующего качества; GibcoBRL # 16140-071) и 1% Pen-Strep (пенициллин-стрептомицин; GibcoBRL # 15140-122). Клетки выращивали в сосудах с крышками с отверстиями, при влажности 90% и в атмосфере 5% СО₂.

Реагенты и растворы:

[00409] 100 мг/мл Pluronic F-127 (Sigma #P2443) в сухом ДМСО

[00410] Планшеты для нанесения соединения: 384-луночные планшеты с круглым дном, например, Corning 384-well Polypropylene Round Bottom #3656

[00411] Планшеты для культуры клеток: 384-луночные планшеты, обработанные тканевой культурой, например, Greiner # 781091-1B

[00412] 10 мМ DiSBAC6 (3) (Aurora # 00-100-010) в сухом ДМСО

[00413] 10 мМ CC2-DMPE (Aurora # 00-100-008) в сухом ДМСО

[00414] 200 мМ ABSC1 в H₂O

[00415] Буфер Bath1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магния (безводный), 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальция, 2 мМ (0,222 г/л), HEPES, 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калия, 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрия 160 мМ (9,35 г/л).

[00416] Hexyl Dye Solution: буфер Bath1+0,5% β-циклодекстрин (подготавливали перед использованием, Sigma # C4767), 8 мкМ CC2-DMPE + 2,5 мкМ DiSBAC₆(3). Для получения раствора, добавляли объем исходного раствора 10% Pluronic F127, равный объемам CC2-DMPE+DiSBAC₆(3). Порядок получение был следующим: сначала смешивали Pluronic и СС2-DMPE, затем добавляли DiSBAC₆(3) при перемешивании с завихрением и потом добавляли Bath1+β-циклодекстрин.

Протокол исследования:

[00417] 1) Предварительно наносили соединения (в чистом ДМСО) на планшеты для нанесения соединения. Контрольный носитель (чистый ДМСО), положительный контроль (20 мМ ДМСО исходного тетракаина, 125 мкМ конечного в исследовании) и исследуемые соединения добавляли в каждую лунку при 160x желаемой конечной концентрации в чистом ДМСО. Конечный объем соединения в планшете составлял 80 мкл (80-кратное промежуточное разведение 1 мкл ДМСО пробы; 160-кратное конечное разведение после переноса в планшет для культуры клеток). Конечная концентрация ДМСО для всех лунок в анализе составляла 0,625%.

[00418] 2) Получали Hexyl Dye Solution.

[00419] 3) Подготавливали планшеты для культуры клеток. В день проведения исследования, среду аспирировали и клетки промывали три раза 100 мкл раствора Bath1, поддерживая 25 мкл остаточного объема в каждой лунке.

[00420] 4) Распределяли по 25 мкл Hexyl Dye Solution на лунку в планшеты для культуры клеток. Инкубировали в течение 20-35 минут при комнатной температуре или в условиях окружающей среды.

[00421] 5) В планшеты для нанесения соединения распределяли по 80 мкл на лунку Bath1. Добавляли Acid Yellow-17 (1 мМ) и хлорид калия изменялся с 4,5 до 20 мМ в зависимости от подтипа NaV и чувствительности исследования.

[00422] 6) Планшеты для культуры клеток промывали три раза 100 мкл на лунку Bath1, оставляя 25 мкл остаточного объема. Затем переносили 25 мкл на лунку из планшетов для соединения в планшеты для клеток. Инкубировали втечение 20-35 минут при комнатной температуре/условиях окружающей среды.

[00423] 7) Планшеты считывали на E-VIPR. Использовали токоуправляемый усилитель для доставки стимулирующих волновых импульсов в течение 10 секунд и частотой сканирования 200 Гц. Для получения исходных значений нестимулированных интенсивностей перед стимулирующим воздействием выполняли регистрацию в течение 0,5 секунд. Стимулирующий сигнал следовал за послестимуляционной регистрацией в течение 0,5 сек, для изучения релаксации в состоянии покоя.

[00424] Данные анализируют в виде нормализованных соотношений интенсивности, измеренных в каналах 460 нм и 580 нм. Ответ, как функцию времени, представляют в виде соотношения, вычисленного по следующей формуле:

[00425] Данные дополнительно минимизируют, вычисляя соотношения начальных показателей (R_i) и конечных показателей (R_f). Они представляют собой средние значения соотношений во время частичного или полного периода перед стимуляцией и во временных точках отбора проб в период стимуляции. Затем вычисляют ответ на стимул R=R_f/R_i.

[00426] Контрольные значения ответа получают, проводя анализы в присутствии соединения с желаемыми свойствами (положительный контроль), такого как тетракаин, и при отсутствии фармакологических агентов (отрицательный контроль). Ответную реакцию в отрицательном (N) и положительном (P) контроле вычисляют так, как указано выше. Показатель активности (A) соединения антагониста А определяют следующим образом:

, где R является относительным ответом исследуемого соединения

ПРИМЕР 17

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ КАНАЛОВ NAV И ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ИСПЫТУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ

[00427] Для оценки эффективности и селективности блокаторов натриевых каналов в нейронах ганглиев дорсального корешка применяли электрофизиологический метод фиксации потенциала. Нейроны крысы выделяли из ганглиев дорсального корешка и выдерживали в культуре от 2 до 10 дней в присутствии NGF (50 нг/мл) (питательная среда для культивирования состояла из NeurobasalA, дополненная B27, глутамином и антибиотиками). Нейроны малого диаметра (ноцицепторы диаметром 8-12 мкм) идентифицировали визуально и зондировали тонкими наконечниками стеклянных электродов, соединенных с усилителем (Axon Instruments). Для оценки показателя IC₅₀ соединений при удержании клеток на уровне потенциала 60 мВ использовали режим фиксации напряжения. Кроме того, применяли режим “фиксации тока” для проверки того, насколько испытуемые соединения эффективны в блокировании потенциалов действия, возникающих в ответ на стимуляцию током. Результаты экспериментов способствовали определению профиля эффективности соединений.

[00428] В настоящем описании отобранные соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению являются активными в отношении натриевых каналов NaV1.8, что определено: с использованием описанных здесь анализов и представлено в таблице 4 ниже.

[00429]

ПРИМЕР 18

[00430] Анализы IonWorks. Этот анализ проводится для определения активности соединений по настоящему изобретению в отношении каналов NaV1.8. Этот анализ проводится в соответствии со следующей процедурой. Процедура, для простоты, описана в прошедшем времени, однако будет понятно, что эта процедура применима к указанным анализам, проведенным в прошлом (если таковые имеются) и к указанным анализам, проведенным в будущем (если таковые имеются). Натриевые каналы контролировали с использованием системы для автоматизации метода фиксации потенциала IonWorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Клетки, экспрессирующие подтипы Nav, собирали из культуры ткани и помещали в суспензию в 0,5-4 млн клеток на мл Bath1. С помощью прибора IonWorks измеряли изменения натриевых токов в ответ на применяемый метод фиксации потенциала, аналогично традиционному анализу методом фиксации потенциала, за исключением 384-луночного формата. С помощью IonWorks определяли соотношение доза-ответ в режиме фиксация потенциала путем деполяризации клетки от конкретного исходного потенциала в эксперименте до аналитического потенциала, составляющего около 0 мВ, перед и после добавления исследуемого соединения. Влияние соединения на токи измеряли при аналитическом потенциале.

ПРИМЕР 19

[00431] ИССЛЕДОВАНИЕ ВОДОРАСТВОРИМОСТИ

[00432] Водорастворимость соединения 9 и 9а определяли в соответствии со следующей процедурой. Данные растворимости определяли в условиях окружающей среды путем уравновешивания соединения водой на качающейся постели в течение 24 ч с последующим центрифугированием и разделением насыщенных растворов. Перед центрифугированием измеряли величину рН каждого носителя, и насыщенные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ. Растворимость соединения 9a в воде была низкой (<0,001 мг/мл при рН 6,0), тогда как растворимость в воде соединения 9 в воде составляла примерно 0,3 мг/мл.

[00433]

ПРИМЕР 20

[00434] ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

[00435] Фармакокинетические параметры выбранных соединений по настоящему изобретению определяли в экспериментах, описанных ниже. Общие аналитические процедуры и конкретные экспериментальные протоколы использовали следующим образом:

[00436] Общие аналитические процедуры

[00437] Следующие общие аналитические процедуры использовали в фармакокинетических экспериментах, описанных ниже:

[00438] Анализ образцов. Концентрации соединения 9 и соединения 9a в плазме определяли с использованием метода тандемной высокоэффективной жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Перед экстракцией, образцы плазмы разбавляли с использованием нулевой плазмы с соответствующим коэффициентом разбавления, при необходимости, в зависимости от уровня дозы. Соединение 9a и соединение 9 вместе с внутренним стандартом (IS) экстрагировали из (разбавленной) плазмы, 20 мкл каждая, путем прямого осаждения белков с ацетонитрилом (1:25 - соотношение плазмы/ацетонитрил). После центрифугирования в систему ЖХ/МС/МС вводили супернатант экстракта (10 мкл). Система ВЭЖХ включала колонку Phenomenex Synergy Kinetix C8 (2,6 мкм, 2,0 мм диаметр х 75 мм длина) с градиентным элюированием с подвижной фазой, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в воде или в ацетонитриле.

[00439] Исследуемые вещества обнаруживали с помощью тандемной масс-спектрометрии (MS/MS) с ионизацией электрораспылением (ESI) в режиме мониторинга множественных реакций (MRM). Нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял от 1 до 10 нг/мл для соединения 9a, и от 2,5 до 25 нг/мл для соединения 9. Линейный диапазон анализа составлял от 1 или 10 до 10000 нг/мл для соединения 9a, и 2,5 или 25 до 10000 нг/мл для соединения 9. Погрешность внутрисуточного и межсуточного анализа находилась в пределах 20% от номинальных значений. Вариабельность внутрисуточного и межсуточного анализа составляла ≤20%.

[00440] Фармакокинетический анализ данных. Профили “концентрация в плазме-время” соединения 9a и соединения 9 анализировали некомпартментными методами фармакокинетики с использованием программы Watson LIMS версия 7,4 SP3 (Thermo Fisher Scientific, Inc., Филадельфия, Philadelphia, PA)

[00441] Определяли основные фармакокинетические параметры, такие как AUC_all, AUC_extra, C_max, t_max, Cl, Vss И t_1/2.

[00442] Статистический анализ данных. Вычисляли количественный показатель распределения фармакокинетических параметров, включая среднее, стандартное отклонение (SD) с использованием программы Watson LIMS версия 7,4 SP3 или Microsoft Excel 2000.

[00443] Исследование перорального введения соединения обезъянам

Самцу или самке обезьян циномолгус (n=3 на дозовую группу) перорально с помощью желудочного зонда вводили разовые номинальные дозы соединения 9, соответствующие 10, 40, 100, 300, 500, 750 и 1000 мг/кг. Соединение 9 содержало в своем составе 30% PEG400 и 10% TPGS в воде или 5% TPGS, 5% PVP-K30 в 50 мМ цитрате (рН 5). Животных не кормили в течение ночи перед введением доз, и кормили через два часа после введения доз. Вода была доступна до и после введения доз.

[00444] Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали с помощью катетера, веденного в сонную артерию, перед введением доз и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.

[00445] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1,00 до 10,0 нг/мл для соединения 9a, и от 10,0 до 25,0 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации соединения 9a в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 7. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.

[00446]

[00447] Исследование перорального введения соединения крысам

[00448] Группам самцов и самок крыс линии Sprague Dawley (n=3 на дозу группы) перорально с помощью желудочного зонда вводили разовые номинальные дозы соединения 9, соответствующие 10, 40, 100, 300, 500, 750 и 1000 мг/кг (для самцов) и 30, 100, 300, 640, 1000 мг/кг (для самок). Соединение 9 содержало в своем составе 30% PEG400 и 10% TPGS в воде или 5% TPGS, 5% PVP-K30 в 50 мМ цитрате (рН 5). Животные имели свободный доступ к корму и воде до и после введения доз. Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали с помощью катетера, веденного в сонную артерию, перед введением доз и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 и 72 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.

[00449] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1 до 25 нг/мл для соединения 9a, и от 2,5 до 25 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации соединения 9a в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 8. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.

[00450]

[00451] Исследование крыс IV

[00452] Использовали самцов крыс линии Sprague Dawley (n=3) вводили внутривенно разовую номинальную болюсную дозу соединения 9 1 мг/кг через канюлю, введенную в яремную вену. Соединение 9, содержащее в своем составе 35% ПЭГ 400, 15% этанол, 10% диметил изосорбид и 40% (5% декстрана в воде), получали в носителе DMI. Животные имели свободный доступ к пище и воде до и после введения доз. Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали через катетер, введенный в сонную артерию, перед введением доз и через 5 мин, 10 мин, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 часа после введения доз. Каждый образец крови собирали в пробирку, которую хранили на “натуральном” льду и которая содержала EDTA калия в качестве антикоагулянта. Плазму отделяли и хранили при температуре приблизительно 70°C до проведения анализа.

[00453] Образцы плазмы анализировали методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации соединения 9a и соединения 9 с нижним пределом обнаружения (LLOQ), от 1 для соединения 9a, и 2,5 нг/мл для соединения 9. Данные зависимости концентрации в плазме от времени подвергали некомпартментному фармакокинетическому (PK) анализу. Результаты этого анализа представлены в таблице 9. Для соединения 9, для большинства образцов концентрации в плазме были ниже LLOQ, и PK анализ не мог быть выполнен.

[00454]

[00455] Исследования, описанные выше, показывают, что соединение 9 превращается in vivo в соединение 9а, по меньшей мере, у крыс и обезьян.

[00456] Многие модификации и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены без выхода за рамки объема настоящего изобретения, что очевидно специалистам в данной области техники. Конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предлагаются только в качестве примера.