Терапевтические системы с модифицированным высвобождением для перорального введения куркумина в лечении кишечных расстройств

Настоящее изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, содержащим куркумин, включенный в гидроксипропилметилцеллюлозные матрицы, загруженные в гастрорезистентную монолитную систему, способную обеспечить оптимальные профили высвобождения для лечения кишечных расстройств.

Композиции по изобретению модулируют активность куркумина, снижая частоту его введения и модулируя высвобождение в конкретных местах желудочно-кишечного тракта.

Композиции по изобретению полезны в лечении кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, в частности в лечении желудочно-кишечных расстройств, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона и язвенного колита.

Предшествующий уровень техники

Куркумин получают путем экстракции растворителем из высушенного размолотого корневища растения Curcuma longa (Turmeric domestica Valeton). Поскольку экстракт должен быть отделен от присутствующих вкусо-ароматических веществ, его очищают посредством кристаллизации. Он сопровождается небольшими количествами его деметокси- и бис-деметокси-производных, т.е. производных, в которых отсутствуют одна или обе группы -ОСН₃.

Полученный продукт является липорастворимым, имеет светлый зеленовато-желтый цвет.

Чтобы быть подходящим для пищевого применения, сумма куркумина и его деметоксилированных производных должна составлять не менее 90% от общего.

Корневища Curcuma longa (куркумы) также содержат небольшие количества масел и смол, таких как сесквитерпены (кетоны и спирты; альфа-турмерон, бета-турмерон, курлон, цингиберен, ар-турмерон, турменорол А и турменорол В.

Клинические исследования на людях демонстрируют, что куркумин является малобиодоступной молекулой при пероральном приеме; в частности, куркумин быстро конъюгируется на печеночном и кишечном уровне до куркуминглюкуронида и куркуминсульфата, или восстанавливается до гексагидрокуркумина; эти метаболиты обладают более низкой биологической активностью, чем куркумин. Фармакокинетические исследования показали, что, если куркумин принимают в дозах ниже чем 3,6-4 г/сутки, куркумин и его метаболиты могут быть неопределяемыми в плазме. Имеется научное доказательство того, что куркумин при пероральном введении склонен накапливаться в тканях пищеварительного аппарата, где он выполняет свои наиболее интересные, доказанные биологические и терапевтические активности.

Ввиду этих свойств, особенно желательной целью является специфичное к толстой кишке высвобождение куркумина, начиная с дистальной подвздошной кишки, с подходящим периодом задержки, до достижения дистальной части тонкой кишки, таким образом обеспечивается медленное, постепенное, постоянное высвобождение продукта на протяжении тракта толстой кишки.

Композиции куркумина, характеризующиеся немедленным высвобождением, известны и уже имеются в продаже, но их профиль высвобождения активного ингредиента является неудовлетворительным, так как он не гарантирует однородного высвобождения на протяжении тракта толстой кишки.

В WO 2013/171270 раскрыты гастрорезистентные композиции куркумина в комбинации с ускорителями абсорбции (хитозан, экстракт черного перца, N-ацетилцистеин, экстракт грейпфрута). Указанные препараты не являются препаратами с контролируемым высвобождением или с пролонгированным высвобождением.

В WO 2008/059522 раскрыта резервуарная система, основанная на пеллетах с разными гастрорезистентными покрытиями. Куркумин приведен в качестве примера в резервуарной системе, состоящей из множества частиц, которая может быть покрыта различными гастрорезистентными полимерами, где гидроксипропилметилцеллюлозу используют только для содействия загрузке куркумина в пеллеты, но не для модификации его высвобождения, которое происходит за менее чем 15 минут.

В CN 101791298 раскрыты таблетки куркумина, покрытые зеином, пектином и микрокристаллической целлюлозой для высвобождения в толстой кишке. Это "резервуарный" препарат, который, в зависимости от количества покрытия, обеспечивает по существу рН-независимое контролируемое высвобождение, с целью достижения дистальной части подвздошной кишки/ начальной части толстой кишки. Следовательно, механизм высвобождения регулируется только покрытием и может обеспечивать контролируемое или отсроченное высвобождение, в зависимости от количества зеина. Высвобождение активного ингредиента в кишечном тракте, особенно в толстой кишке, не может протекать постепенно и постоянно в течение времени.

Описание изобретения

Теперь было обнаружено, что оптимальное медленное высвобождение куркумина, специфичное к толстой кишке, может быть получено с монолитными фармацевтическими композициями, содержащими:

а) ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где диспергирован куркумин;

б) гастрорезистентное покрытие ядра (а).

Препараты по изобретению, характеризующиеся ядром с монолитной матрицей, способны модулировать, контролировать и замедлять высвобождение активного ингредиента в пределах 8-24 часов. Гастрорезистентное покрытие ядра препятствует высвобождению in vitro в течение по меньшей мере 2 часов в условиях рН<1,2-5,5.

Г астрорезистентное покрытие обычно состоит из производных целлюлозы, фталатов, сукцинатов целлюлозы, полимеров метакриловой или полиметакриловой кислот, шеллака или альгинатов, предпочтительно из шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы, или этилцеллюлозы с альгиновой кислотой, или полиметакрилатов (рН-зависимое), этилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы (рН-независимое/период задержки). Смесь шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы является особенно предпочтительной.

Ядро матрицы покрыто некоторым количеством полимера/смолы, достаточным, чтобы гарантировать, что оно останется невредимым в желудочном и кишечном соке в течение по меньшей мере 2-4 часов до высвобождения активного ингредиента из ядра (период задержки). Для уменьшения влияния вариабельности времени опустошения желудка, препараты могут содержать дополнительное гастрорезистентное покрытие (рН-зависимое), внешнее по отношению к ядру матрицы (рН-независимое) и к покрытию целлюлозной пленкой (рН-независимое), для дополнительной отсрочки контакта между биологическими жидкостями и ядром с модифицированным высвобождением (пролонгированное высвобождение).

Таким образом система предотвращает раннее высвобождение во время прохождения желудка-тощей кишки, и достигается медленное высвобождение в течение вплоть до 24 часов, чтобы обеспечить гомогенное распределение лекарственного средства в восходящем, поперечном и нисходящем трактах толстой кишки.

Таким образом, композиции по изобретению отличаются от обычных форм с отсроченным высвобождением (гастрорезистентных и/или с периодом задержки), которые могут достигать дистальной части подвздошной кишки и/или начальной части толстой кишки, но затем быстро высвобождают активный компонент, не будучи равномерно распределенными в тракте толстой кишки.

Применение гидроксипропилметилцеллюлозы с разными реологическими характеристиками (свойствами вязкости/набухания) матричного ядра позволяет модулировать высвобождение постепенным программируемым образом в течение периода от 8 до 24 часов. Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая согласно изобретению, обладает эффективной вязкостью, измеренной при 20°С в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 3 до 200000 мПа⋅с, предпочтительно от 30 до 150000, и более предпочтительно от 50 до 100000. Может быть использован один тип гидроксипропилметилцеллюлозы или смесь по меньшей мере двух типов гидроксипропилметилцеллюлозы с разными вязкостями. Гидроксипропилметилцеллюлоза имеется в продаже у Dow Chemical под марками Methocel, или у Ashland под марками Benecel. Предпочтительными примерами гидроксипропилметилцеллюлозы являются те, которые обладают такими же характеристиками, что и коммерческие продукты Methocel K1001v, K15M, K4M и K100M. Особенно предпочтительным является использование смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость аналогичную вязкости Methocel K100 lv, в диапазоне от 78 до 117 мПа⋅с, и гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость, аналогичную Methocel K4M, в диапазоне от 2308 до 3755 мПа⋅с (также при 20°С в 2%-ном водном растворе).

Композиции по изобретению обычно будут содержать стандартную дозу, в диапазоне от 50 до 1200 мг куркумина, предпочтительно 250-500 мг куркумина.

Массовое соотношение между куркумином и гидрофильной матрицей варьируется от 4:1 до 2:1 (предпочтительно 3:1/2:1).

Композиции по изобретению также могут содержать другие эксципиенты, такие как увлажнители, ионные или неионные поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, сшитые полимеры, комплексообразующие агенты и смазывающие агенты.

Примеры указанных эксципиентов включают фосфатиды, лецитины, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, пальмитат сахарозы, лаурилсаркозинат натрия, холевые кислоты, полоксамер, циклодекстрины, крахмалы, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу и сшитые поливинилпирролидоны.

Гидрофильная матрица из гидроксипропилметилцеллюлозы возможно может быть модифицирована путем добавления липофильных ингредиентов (жирных кислот, жирных спиртов, простых эфирных/сложноэфирных триглицеридов), водорастворимых ингредиентов (полиолов, маннита, лактозы, трегалозы), вододиспергируемых ингредиентов (микрокристаллической целлюлозы) или нерастворимых в воде ингредиентов (двухосновного фосфата кальция, солей кальция и магния) для модулирования кинетики высвобождения.

Композиции по изобретению максимизируют фармакологический эффект куркумина в лечении синдрома раздраженного кишечника вследствие их способности нести активный ингредиент и специфично высвобождать его в толстой кишке, и гарантировать контролируемое высвобождение, начиная с терминального тракта подвздошной кишки и продолжая через весь тракт толстой кишки. Также необходимо гарантировать определенную однородность количества, высвобождаемого с течением времени, и одновременно обеспечить его активность как на местном, так и на системном уровне, когда часть активного ингредиента высвобождена. Таким образом, композиции по изобретению являются особенно полезными для лечения острых и хронических желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, диарея, запор, болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулит и воспалительное заболевание кишечника в целом.

Для получения композиций по изобретению могут быть использованы традиционные методики, такие как прямое прессование, влажное гранулирование, сухая трамбовка/гранулирование и гранулирование из расплава.

Продукт с добавлением эксципиентов, таких как увлажнители, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, скользящие вещества, ингибиторы спекания или смазывающие агенты, затем включают в гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, используя подходящую методику влажного или сухого гранулирования, прямого разделения, прямого прессования, совместного размола, гранулирования из расплава или экструзионного гранулирования.

Внешнее покрытие, состоящее из веществ, обладающих гастрорезистентными и/или высвобождающими свойствами при разных кишечных значениях рН (рН-зависимые) и/или свойствами рН-независимого периода задержки (отсроченное высвобождение), затем наносят на полученное таким образом ядро. Согласно общему воплощению изобретения сначала получают гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, содержащую куркумин, и затем добавляют различные функциональные эксципиенты посредством различных фармацевтических способов для того, чтобы разбавить продукт и сделать его пригодным для обработки. Соотношение активного ингредиента к матрице может варьироваться от 1:1 до 1:9, и соотношение активного ингредиента к эксципиенту обычно не превышает 3:1/2:1; оптимальное количество составляет от 0,1% до 50%.

К этой смеси может быть добавлено различное количество разбавителей вплоть до 50%, смазывающих агентов (0,5-3%), скользящих веществ (0,5-3%), разрыхлителей и супер-разрыхлителей (0,1-40%), и комплексообразующих агентов (0,1-40%).

Композиции по изобретению также могут содержать другие активные ингредиенты, с синергической, дополняющей или другой полезной активностью. Примеры таких ингредиентов включают пробиотики (молочнокислые бактерии, бифидобактерии), пищеварительные ферменты (кишечные соки), пребиотики (бутираты, пропионаты, средне-длинноцепочечные жирные кислоты, омега-3-жирные кислоты или сложные эфиры), волокна (подорожник, гуаровая камедь, волокна акации, поликарбофил кальция), антисмазматические средства (тримебутин и его соли, отилония бромид и другие соли, дицикломин и его соли, тиропрамид, пропантелин и их соли, бипериден и его соли, октатропин и его соли, мемантин и дитропан), лекарственные средства для лечения заболевания кишечника (IBD (воспалительное заболевание кишечника)), такие как противовоспалительные средства (мезалазин, кортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, альфа-липоевая кислота), лекарственные средства, активные при синдроме раздраженного кишечника (IBS) (лубипростон, линаклотид), экстракты или активные ингредиенты растительного происхождения (артишок, астаксантин, ромашка, ментол, босвеллия, зеленый чай, эхинацея), лактоферрин и антибиотики с локальным местным действием, такие как рифаксимин и рифамицин.

С точки зрения характеристик растворимости, контакт между композициями, описанными выше, и водой или кишечными биологическими жидкостями вызывает отсроченное, контролируемое, сайт-специфичное высвобождение активного ингредиента. Эксципиенты и полимеры, присутствующие в структуре, регулируют смачиваемость системы и однородное растворение куркумина в пределах ограниченных интервалов высвобождения, таким образом способствуя его локализованной активности и непрерывной, постепенной абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 100 г двухосновного фосфата кальция. К этой системе последовательно добавляют 2 г кросповидона, 5 г лецитина и 200 г гидрофильной матрицы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv) (100 г) и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K4M) (100 г).

Ингредиенты смешивают до получения однородной дисперсии матриц и затем последовательно добавляют 10 г стеарата магния и 10 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 827 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 28 г шеллака (25%), 12 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 872 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имели следующий профиль высвобождения: не более 20% через 60 минут, и не более 40% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 70% через 24 часа.

Пример 2

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 100 г микрокристаллической целлюлозы. К этой системе последовательно добавляют 2 г кроскармеллозы, 5 г лецитина и 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv).

Ингредиенты смешивают до получения однородной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 10 г стеарата магния и 15 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 842 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой при помощи гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 30 г шеллака (25%), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 887 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 30% через 60 минут, не более 60% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 80% через 24 часа.

Пример 3

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор с 200 г маннита. К этой системе последовательно добавляют 2 г крахмалгликолята натрия, 5 г лецитина и 200 г гидрофильной матрицы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K15M).

Ингредиенты смешивают до получения гомогенной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 15 г стеарата магния и 10 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 932 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 40 г шеллака (25%), 8 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 985 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 15% через 60 минут, не более 65% через 480 минут; в любом случае значение должно составлять более 80% через 24 часа.

Пример 4

800 г куркумина загружают в гранулятор/гомогенизатор и добавляют 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv), 200 г полиэтиленоксида (PEO-20NF), 480 г маннита и 252 г микрокристаллической целлюлозы.

Ингредиенты смешивают в течение по меньшей мере 15 минут с получением гомогенной смеси.

Затем последовательно добавляют 3 г кроскармеллозы, 25 г лецитина, 50 г коллоидного диоксида кремния и 30 г стеарата магния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 510 мг/таблетка для введения 200 мг активного ингредиента на таблетку.

Полученные ядра покрывают водной дисперсией, содержащей 80 г этилцеллюлозы, 16 г альгината натрия, 2 г диоксида титана и 2 г стеариновой кислоты. Получают пленочное покрытие с массой примерно 25 мг покрытия на таблетку.

Подвергаясь тесту на растворение, таблетки демонстрируют следующий профиль высвобождения: 0% через 120 минут в желудочном соке; не более 25% через 60 минут, не более 60% через 180 минут, и не более 80% через 8 часов; более 80% через 24 часа.

Пример 5

250 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 175 г двухосновного фосфата кальция.

К этой системе последовательно добавляют 1 г кросповидона и 75 г гидрофильной матрицы гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K15M).

Ингредиенты смешивают до получения гомогенной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 2,5 г стеарата магния, 2,5 г коллоидного диоксида кремния и 4 г глицерилбегената.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 547,5 мг/таблетка для введения 250 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 80 г шеллака (25%), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 4 г глицерина.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 30% через 60 минут, не более 60% через 240 минут, и не более 70% через 480 минут; в любом случае значение должно составлять более 70% через 24 часа.