Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ

Известный способ получения пептидов состоит во взаимодействии защищенных аминокислоты или низшего пептида с нитрофенолом в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующим взаимодействием полученного эфира с эфиром аминокислоты или низшего пептида.

Предлагаемый способ заключается в том, что защищенные аминокислота или низший пептид подвергают взаимодействию с производным арилсульфеновой кислоты в присутствии фосфита с последующим добавлением эфира аминокислоты или низшего пептида. Процесс проводят при комнатной температуре в подходящем растворителе, например диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране. Наиболее эффективными являются производные нитроарилсульфеновых кислот. Среди производных сульфеновых кислот предпочтение следует отдать их эфирам и тиоэфирам (дисульфидам). Эфиры арилсульфеновых кислот дают хорошие выходы пептидов и минимум побочных продуктов. Это же относится и к тиоэфирам (дисульфидам), которые, кроме того, являются легкодоступными продуктами. Способ позволяет расширить ассортимент исходных соединений, используемых в синтезе пептидов.

В случае применения карбобензоксизащиты в синтезе дипептидов рацелизации не наблюдается, во всех других случаях синтез пептидов описываемым способом проводит к рацелическим продуктам.

Пример 1. Получение пептидов с помощью алкилэфиров арилсульфеновых кислот.

Синтез метилового эфира карбобензоксиглицил-L-лейцинглицина. Растворяют 1 г (0,0043 моль) метилового эфира 2,4-динитрофенилсульфеновой кислоты и 1,4 г (0,0043 моль) карбобензоксиглицил-L-лейцина в 15 мл диметилформамида. К раствору добавляют 0,55 г (0,0043 моль) солянокислого метилового эфира глицина и 0,65 мл (0,0045 моль) гриэтиламина. В полученную смесь вводят при комнатной температуре 0,8 мл (0,0045 моль) триэтилфосфита и выдерживают ее в течение 18 час, а затем к смеси добавляют 50 мл этилацетата и промывают раствор 4%-ной HCl, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушат сернокислым магнием. После отгонки растворителя остаток обрабатывают метанолом. Выход метилового эфира карбобензоксиглицил-L-лейцилглицина 82%, т. пл. 128-132°С.

Аналогично получают, беря метиловый эфир 2,4-динитрофенилсульфеновой кислоты, бензиловый эфир карбобензоксиглицилглицина с выходом 79% и т. пл. 110°С и этиловый эфир карбобензокси-L′-валилглицина с выходом 78% и т. пл. 164-165°С. Используя метиловый эфир о-нитрофенилсульфеновой кислоты, получают этиловый эфир карбобензоксиглицилглицина с выходом 78%, а беря третбутиловый эфир 2,4-динитрофенилсульфеновой кислоты, получают этиловый эфир трифторацетил-L-валилглицина с выходом 96% и т. пл. 140°С и этиловый эфир карбобензокси-L′-глутаминилглицина с выходом 33% и т. пл. 165°С.

Пример 2. Получение пептидов с помощью диарилсульфидов.

Синтез метилового эфира карбобензоксиглицилглицина. Раствор 1,54 г (0,005 моль) бис-(о-нитрофенил)дисульфида, 1,05 г (0,005 моль), карбобензоксиглицина, 0,65 г (0,0005 моль) солянокислого метилового эфира глицина и 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина в 15 мл диметилформамида обрабатывают 1 мл (0,0057 моль) триэтилфосфита. Смесь оставляют при комнатной температуре на 18 час. После обычной обработки выход метилового эфира карбобензоксиглицилглицина 81%, т. пл. 65-66°С.

Аналогично получают, используя бис-(n-нитрофенил)-дисульфид, метиловый эфир карбобензокси-L-метионилглицина с выходом 76% и т. пл. 79°С и бензиловый эфир карбобензоксиглицилглицина с выходом 62% и т. пл. 110°С. Беря бис-(2,4-динитрофенил) дисульфид, получают бензиловый эфир карбобензоксиглицилглицина с выходом 67% и т. пл. 110°С.

Пример 3. Получение пептидов с помощью ариламидов арилсульфеновых кислот.

Синтез бензилового эфира карбобензоксиглицилглицина. Раствор 1,11 г (0,005 моль) анилида о-нитросульфеновой кислоты, 1,05 г (0,005 моль) карбобензоксиглицина, 1,7 г (0,005 моль) n-толуолсульфоната бензилового эфира глицина и 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина обрабатывают 0,9 мл (0,005 моль) триэтилфосфита. Смесь оставляют при комнатной температуре до исчезновения запаха фосфита (~5 дней). После обычной обработки выход бензилового эфира карбобензоксиглицилглицина 71%, т. пл. 109-110°С.

Аналогично проводят реакцию, используя анилид 2,4-динитрофенилсульфеновой кислоты. Выход бензилового эфира карбобензоксиглицилглицина 30%, т. пл. 110°С.

Пример 4. Получение пептидов с помощью арилсульфенилроданидов.

Синтез этилового эфира карбобензокси-L-аланилглицина. К раствору 1,1 г (0,005 моль) карбобензокси-L-аланина и 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина в 15 мл диметилформамида добавляют 1,06 г (0,005 моль) о-нитрофенилсульфенилроданида, а затем через 5-10 мин 0,9 мл (0,005 моль) триэтилфосфита. Спустя 20 мин, в реакционную смесь вводят раствор этилового эфира глицина в 10 мл хлороформа (из 0,7 г, т.е. 0,005 моль, солянокислого этилового эфира глицина) и 0,7 мл триэтиламина. Смесь оставляют при комнатной температуре на 18 час. После обычной обработки получают этиловый эфир карбобензокси-L-аланилглицина с выходом 72% и т. пл. 98-98,5°С.

Аналогично получают бензиловый эфир карбобензокси-L-аспарагинилглицина с выходом 46% и т. пл. 183-186°С.