26.06.2019
219.017.9284

Композиции изоиндолина и способы лечения нейродегенеративного заболевания

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002692258
Дата охранного документа
24.06.2019
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к изоиндолинову антагонисту сигма-2-рецептора, его фармацевтическим композициям, которые содержат указанное соединение, способу ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны. Соединение может найти применение для лечения болезни Альцгеймера. 10 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 118 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

[001] Данная заявка подается как Международная заявка РСТ 30 января 2015 г. и испрашивает приоритет по предварительной заявке США №61/934528, поданной 31 января 2014 г., которая включена в данное описание путем ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Предлагаются новые соединения изоиндолина, связывающиеся с сигма-2-рецептором, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования или восполнения потери синапса в нейронах, модулирования изменений переноса через мембраны в нейронах и лечения снижения когнитивных способностей и нейродегенеративных заболеваний и нарушений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] В настоящее время существует лишь пять лекарственных средств, утвержденных Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения болезни Альцгеймера (БА). Четыре из них являются ингибиторами холинэстеразы: такрин (COGNEX®; Sciele), донепезил (ARICEPT®; Pfizer), ривастигмин (EXELON®; Novartis) и галантамин (RAZADYNE®; Ortho-McNeil-Janssen). Донепезил, ривастигмин и галантамин являются более поздними альтернативами такрина, соединения первого поколения, редко назначаемого из-за потенциальной гепатотоксичности; они примерно так же эффективны при обеспечении симптоматического улучшения когниции и функции на всех стадиях болезни Альцгеймера. Пятым утвержденным лекарственным средством является мемантин (NAMENDA®; Forest) - низкоаффинный, обладающий зависимым от частоты использования эффектом антагонист рецептора N-метил-D-аспартатглутамата, который обеспечивает подобные преимущества, но только при БА от умеренной до тяжелой. Клинические эффекты этих соединений слабы и непостоянны, а имеющиеся в настоящее время данные неубедительны для подтверждения целесообразности их применения в качестве модифицирующих течение болезни средств. См., например, Kerchner et al, 2010, Bapineuzumab, Expert Opin Biol Ther., 10(7): 1121-1130. Очевидно, что требуются альтернативные подходы к лечению БА.

[004] Предлагаются некоторые соединения изоиндолина, действующие как функциональные антагонисты сигма-2-рецептора и ингибирующие вредное воздействие растворимых Аβ-олигомеров. В некоторых вариантах реализации изоиндолиновые соединения и композиции антагонистов сигма-2-рецептора применяют для лечения или профилактики синаптической дисфункции у субъекта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] Обеспечиваются новые соединения изоиндолина, связывающиеся с сигма-2-рецептором, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы ингибирования или восполнения потери синапса в нейронах, модулирования изменений переноса через мембраны в нейронах и лечения снижения когнитивных способностей и нейродегенеративных заболеваний и нарушений.

[006] В некоторых вариантах реализации соединения изоиндолина и их фармацевтически приемлемые соли согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют антагонистическую активность в отношении сигма-2-рецептора, а также демонстрируют другие аспекты конкретного терапевтического фенотипа и, таким образом, ингибируют вредное воздействие растворимых бета-амилоидных ("Abeta", "Аβ") пептидов и олигомеров и других их растворимых разновидностей на нейроны, как определено ниже, и, следовательно, могут применяться для лечения состояний, включая болезни и нарушения, которые связаны с вызванной Abeta-олигомерами патологией, такой, как болезнь Альцгеймера.

[007] Растворимые Abeta-олигомеры ведут себя как обратимые фармакологические лиганды, связывающиеся со специфическими рецепторами препятствующие сигнальным путям, которые являются ключевыми для нормальной синаптической пластичности, что в результате ведет к потере шипика и синапса. Было обнаружено, что представленные авторами соединения изоиндолина согласно Формуле I, которые связываются с сигма-2-рецептором и ведут себя как функциональные нейрональные антагонисты, демонстрируют фармакологическую конкуренцию с Abeta-олигомерами. Таким образом, соединения изоиндолиновых антагонистов сигма-2, как описано авторами, могут снижать или исключать воздействие Abeta-олигомера, такое, как вызванная Abeta клеточная токсичность. Исключаются некоторые соединения существующего уровня техники. Также обеспечиваются способы подавления влияния Abeta-олигомеров или других растворимых разновидностей Abeta на нейроны, в более широком смысле - бета-амилоидных патологий, включающие контактирование клетки с антагонистом сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах реализации обеспечиваются способы лечения ранних стадий болезни Альцгеймера, включающие введение терапевтически эффективного количества функционального антагониста сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или его фармацевтически приемлемой соли.

[008] В одном варианте реализации предлагается выделенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле I:

где:

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н, C16алкила или CH2OR'; где R'=Н или С16 алкил;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, OCH(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, O(C1-C6 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C16 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

или R4 и R5, имеете с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-O-группы;

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, O(С16 галогеналкила), O(CO)R', F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, CH2CH3, С36 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2;

или R7 и R8, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, которая необязательно замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R7 и R8 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы;

или R8 и R9, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членпую циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбраны из связи, С, N, S и О; или R8 и R9 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы,

где каждый из О, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, гетероарила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

при условии, что исключаются следующие соединения:

[009] В другом варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле I, где R1 и R2 каждый независимо выбран из Н или СН3; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, O(С16 алкила), O(С16 галогеналкила), F, Cl, CF3, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, CO2R', C(O)R', OC(O)N(R')2, CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR'; где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил; или необязательно замещенный пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил или арил, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила; или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный С3-7циклоалкил или арил; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил или 5- или 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-O-группы; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-O-группы; и R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из H, ОН, СН3, CH2CH3, F, Cl, CF3, OCF3, C1-C6 галогеналкил, ОСН3, O(C1-C6 алкил), OCH2CH2OH, O(С16 алкил)ОН, арил, гетероарил, С3-7 циклоалкил, алкиларил, CO2R', CONR'2, S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкил), OC(O)N(R')2 и C(O)NH(C1-4 алкил); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил или С1-6 алкокси.

[0010] В еще одном варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле I, где R7, R10, R11 каждый представляет собой Н; R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолинила; R8 выбран из ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН.

[0011] В другом варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

и .

[0012] В дополнительном варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле II:

,

где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, OC1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', OC(O)N(R')2 или C(O)NH(C1-4 алкила), где n=0, 1 или 2; и R' каждый независимо представляет собой Н, С16 алкил, С16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы; и

R8 и R9 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, OCH(CH3)2, OCH2CH(СН3)2, ОС(CH3)3, O(CO)R', OC1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', OC(O)N(R')2, или C(O)NH(C1-4 алкила);

или R8 и R9, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R8 и R9 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы.

[013] В еще одном варианте реализации предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле II, где по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; и по меньшей мере один из R8 и R9 не представляет собой Н.

[014] В другом варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле II, где R7, R10, R11 каждый представляет собой Н; R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3 или необязательно замещенного пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолинила, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила; R8 выбран из ОН, Cl, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН или Cl.

[015] В еще одном варианте реализации предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле II, где R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', причем n=2, и R' выбран из СН3, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолинила; R5 и R6 каждый представляет собой H; R8 выбран из ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, OCH2CH(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН.

[016] В еще одном варианте реализации соединение или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из:

[017] В еще одном варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

and и .

[018] В одном варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

и .

[019] В другом варианте реализации предлагается композиция для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I:

где:

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н, C16алкила или CH2OR'; где R'=Н или C16 алкил;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, OCH(CH3)2, OCH2CH(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)OH, O(С16 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, С1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, CH2CH3, С36 алкил, C16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, С1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из С16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4 или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-O-группы;

или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R4 и R5 связаны вместе с образован нем -O-С1-2 метилен-О-группы;

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из H, C16 алкила, ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(С16 алкил)ОН, O(С16 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C16 гидроксиалкила, С1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(C1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2;

или R7 и R8, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и O; или R7 и R8 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

или R8 и R9, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R8 и R9 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

где каждый из О, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, гетероарил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

при условии, что исключаются следующие соединения:

,

причем соединение или его соль присутствует в композиции в количестве, эффективном для ингибирования связывания бета-амилоидного олигомера в вышеупомянутой клетке; и фармацевтически приемлемый носитель.

[020] В другом варианте реализации предлагается композиция для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I:

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в данном документе, при условии, что если R1, R3, R6, R7, R10 и R11 каждый представляет собой H; R2 представляет собой СН3; R8 представляет собой ОСН3 или Cl; и R9 представляет собой ОН или Cl; то R4 не представляет собой Cl или CF3, и R5 не представляет собой Cl или CF3, и соединение или его соль присутствует в композиции в количестве, эффективном для ингибирования связывания бета-амилоидного олигомера в вышеупомянутой клетке; и фармацевтически приемлемый носитель.

[021] В другом варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I, где

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н или СН3;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16алкила, ОН, ОСН3, O(C1-C6 алкила), O(С16 галогеналкила), F, Cl, CF3, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, CO2R', C(O)R', OC(O)N(R')2, CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR'; где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил или арил;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный С3-7циклоалкил или арил; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил или 5- или 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-O-группы; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы; и

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из Н, ОН, СН3, СН2СН3, F, Cl, CF3, OCF3, C16 галогеналкила, ОСН3, O(C1-C6 алкила), OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, алкиларила, CO2R', CONR'2, S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2 и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, C16 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил или С1-6 алкокси; и фармацевтически приемлемый носитель.

[022] В другом варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I и фармацевтически приемлемый носитель, где R7, R10, R11 каждый представляет собой Н; R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, морфолинила; R8 выбран из ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, OCH2CH(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН; и фармацевтически приемлемый носитель.

[023] В другом варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из:

и .

[024] В другом варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле II:

где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, OC1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', OC(O)N(R')2 или C(O)NH(C1-4 алкила), где n=0, 1 или 2; и R' каждый независимо представляет собой Н, C16 алкил, C16 галогеналкил или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы; и

R8 и R9 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, ОСН(СН3)2, OCH2CH(СН3)2, ОС(СН3)3, OC1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', OC(O)N(R')2 или C(O)NH(C1-4 алкила); и фармацевтически приемлемый носитель.

[025] В другом варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле II, где R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолинила; R5 и R6 каждый представляет собой Н; R8 выбран из ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН; и фармацевтически приемлемый носитель.

[026] В еще одном варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или соль выбирают из группы, состоящей из:

.

[027] В еще одном варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или соль выбирают из группы, состоящей из:

и .

[028] В еще одном варианте реализации предлагается композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или соль выбирают из группы, состоящей из:

и

[029] В одном варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение селективного антагониста сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль согласно формуле I:

где:

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н, C16алкила или CH2OR'; где R'=Н или C1-C6 алкил;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, O(C1-C6 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, С16 галогеналкила, C16 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', C(O)O(C1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, CH2CH3, С36 алкил, С16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, С1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или C2-C7 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи. С, N, S и О; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-C1-2 метилен-О-группы;

или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R3, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из Н, C16алкила, ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, OCH2CH(CH3)2, ОС(СН3)3, O(С16 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, O(C16 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, С16 галогеналкила, C16 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, ниперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C1-C6 алкила или С27 ацила;

или R7 и R8, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R7 и R8 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

или R8 и R9, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-члеииую циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и O; или R8 и R9 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы,

где каждый из О, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, гетероарила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

при условии, что исключаются следующие соединения:

причем соединение или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количестве, эффективном для ингибирования связывания бета-амилоидного олигомера в вышеупомянутой клетке; и фармацевтически приемлемый носитель.

[030] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение селективного антагониста сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I, причем соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, также эффективном для ингибирования дефицита переноса через мембраны в вышеупомянутой клетке, причем эффекты вышеупомянутого переноса через мембрану связаны с воздействием на вышеупомянутую клетку растворимых бета-амилоидных олигомеров.

[031] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение селективного антагониста сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I, причем соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, эффективном для ингибирования как связывания олигомера, так и потери синапса в связи с воздействием на клетку растворимого бета-амилоидного олигомера в вышеупомянутой клетке.

[032] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения согласно Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, причем соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, эффективном для ингибирования обусловленного растворимым бета-амилоидным олигомером когнитивного эффекта. В одном аспекте когнитивным эффектом является снижение когнитивных способностей согласно испытанию на животной модели снижения когнитивных способностей. В другом аспекте снижением когнитивных способностей является ухудшение обучаемости согласно испытанию путем анализа условно-рефлекторного замирания. В еще одном аспекте снижением когнитивных способностей является ухудшение пространственного обучения и памяти согласно испытанию путем теста водного лабиринта Морриса. В другом аспекте снижением когнитивных способностей является ухудшение пространственного обучения и памяти гиппокамиальной природы согласно испытанию на трансгенной животной модели болезни Альцгеймера.

[033] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения согласно формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н или СН3;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, O(C1-C6 алкила), O(С16 галогеналкила), F, Cl, CF3, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, CO2R', C(O)R', OC(O)N(R')2, CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR'; где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил или арил;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный С3-7циклоалкил или арил; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют С3-7циклоалкил или 5- или 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы; и

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из Н, ОН, СН3, СН2СН3, F, Cl, CF3, OCF3, C1-C6 галогеналкила, ОСН3, O(C1-C6 алкила), OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, алкиларила, CO2R', CONR'2, S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-4 алкила), OC(O)N(R')2 и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил или С1-6 алкокси; и фармацевтически приемлемый носитель.

[034] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения согласно формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, где R7, R10, R11 каждый представляет собой Н; R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3 или необязательно замещенного пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолинила, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или C2-C7 ацила; R8 выбран из OH, OCH3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН; и фармацевтически приемлемый носитель.

[035] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, выбранных из группы, состоящей из:

и .

[036] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, согласно формуле II:

где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(СН3)2, ОС(СН3)3, ОС1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)R', OC(O)N(R')2 или C(O)NH(C1-4 алкила), где n=0, 1 или 2; и R' каждый независимо представляет собой Н, C16 алкил, C16 галогеналкил или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, С1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из C16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, имеете с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы; или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членный арил; или R4 и R5 связаны имеете с образованием -О-C1-2 метилен-О-группы; и

R8 и R9 каждый независимо выбран из Н, Cl, F, ОН, СН3, C1-6 алкила, ОСН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН(CH3)2, ОС(СН3)3, ОС1-6 алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, CO2R', CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', OC(O)N(R')2, или C(O)NH(C1-4 алкил); и фармацевтически приемлемый носитель.

[037] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, согласно Формуле II, где по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; и но меньшей мере один из R8 и R9 не представляет собой Н.

[038] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, согласно Формуле II, где R3 и R4 каждый независимо выбран из Н, F, Cl, S(O)nR', C(O)R', где n=2, и R' выбран из СН3, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила или морфолинила; R5 и R6 каждый представляет собой H; R8 выбран из ОН, ОСН3, ОСН(СН3)2, OCH2CH(CH3)2 или ОС(СН3)3; и R9 представляет собой ОН.

[039] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или его соль выбирают из группы, состоящей из:

.

[040] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или его соль выбирают из группы, состоящей из:

и .

[041] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение композиции, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель, причем соединение или его соль выбирают из группы, состоящей из:

и .

[042] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования подавления долговременной потенциации у субъекта, который в этом нуждается, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли согласно Формуле I и/или Формуле II; и фармацевтически приемлемого носителя.

[043] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования снижения когнитивных способностей у субъекта, у которого обнаружено или существует риск обнаружения снижения когнитивных способностей, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли согласно Формуле I и/или Формуле II; и фармацевтически приемлемого носителя.

[044] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования снижения у субъекта когнитивных способностей, связанного с влиянием бета-амилоидного олигомера на центральные нейроны, включающие введение субъекту, страдающему от вышеупомянутого снижения когнитивных способностей, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I и/или Формуле II; и фармацевтически приемлемый носитель.

[045] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для лечения умеренного когнитивного нарушения при болезни Альцгеймера у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей антагонист сигма-2-рецептора или его фармацевтически приемлемую соль согласно Формуле I и/или Формуле II; и фармацевтически приемлемый носитель.

[046] В еще одном варианте реализации обеспечиваются соединения изоиндолина согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемые соли, которые действуют как антагонисты сигма-2 путем связывания с сигма-2-рецептором и ингибирования связывания Аβ-олигомеров с нейронами, в частности, с синапсом. В некоторых вариантах реализации антагонист сигма-2 конкурирует с Аβ-олигомером, связывающимся с нейронами, в частности, синапсом, или другим образом разрушает способность Аβ-олигомера к связыванию с нейронами, например, путем препятствования образованию Аβ-олигомера или связыванию с Аβ олигомером, или возможного препятствования способности Аβ-олигомера для запуска механизмов трансдукции сигнала, сопутствующих его связыванию с нейронами. В некоторых вариантах реализации антагонисты сигма-2, таким образом, ингибируют нелетальное патологическое действие Аβ ("нелетальную Аβ-патологию" или "нелегальную бета-амилоидную патологию), включая нарушение в переносе через мембрану, синаптическую дисфункцию, нарушение памяти и обучаемости у животных, уменьшение количества синапсов, изменение длины дендритного типика или морфологии типика, или нарушение долговременной потенциации (LTP) и др.

[047] В других вариантах реализации предлагаемые авторами изоиндолиновые антагонисты сигма-2, которые являются активными в других анализах, указанных авторами, обладают способностью восстанавливать нейроны до нормального состояния или препятствовать вызванной Аβ-олигомером синаптической дисфункции. Без привязывания к какой-либо теории предлагаемые авторами антагонисты сигма-2 воздействуют на один или более таких факторов, как структура Аβ-олигомера, связывание Аβ-олигомера с нейронами или вызываемые Аβ-олигомером механизмы молекулярного сигнала, и это используется для противодействия нелегальному действию Аβ-олигомеров и для лечения ранних стадий связанных с растворимым Аβ-олигомером патологий.

[048] В одном варианте реализации обеспечиваются антагонисты сигма-2 согласно Формуле 1 и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемые соли, которые являются функциональными нейрональными антагонистами и применяются согласно способу ингибирования потери синапса в нейронах, потери, связанной с подверженностью клетки воздействию одного или более их Abeta-олигомеров или других Abeta-комплексов или Abeta-видов в целом, включая Abeta-пептиды в мономерной или олигомерной или другой растворимой комплексной форме (как определено ниже), причем способ включает приведение вышеупомянутой клетки в контакт с определенным количеством одного или более антагонистов сигма-2 в количестве, эффективном для устранения или уменьшения вышеупомянутой потери или для частичного или полного восстановления количества синапсов в вышеупомянутой клетке до уровня, наблюдаемого перед воздействием.

[049] В другом варианте реализации предлагается способ модулирования изменений переноса через мембраны в нейронах, причем вышеупомянутое изменение связано с воздействием на вышеупомянутую клетку одного или более видов Abeta, причем способ включает приведение вышеупомянутой клетки в контакт с определенным количеством одного или более антагонистов сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для устранения или уменьшения вышеупомянутого изменения переноса через мембрану или его сохранения на неизменном уровне или на уровне, приближенном к уровню, наблюдаемому перед воздействием на вышеупомянутую клетку вышеупомянутого Abeta-вида.

[050] В другом варианте реализации обеспечиваются антагонисты сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемые соли, которые применяются согласно способу лечения снижения когнитивных способностей, включающему введение субъекту одного или более антагонистов сигма-2 согласно изобретению.

[051] В другом варианте реализации предлагается способ лечения снижения когнитивных способностей у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту эффективного количества одного или более антагонистов сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемых солей.

[052] В еще одном варианте реализации антагонисты сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемые соли являются функциональными нейрональными антагонистами сигма-2, которые применяются согласно способу лечения снижения когнитивных способностей или нейродегенеративного нарушения или нарушения функции и/или количества синапсов, включающему введение субъекту одного или более антагонистов сигма-2 согласно изобретению.

[053] В еще одном варианте реализации предлагается способ лечения снижения когнитивных способностей или нейродегенеративного нарушения или нарушения функции и/или количества синапсов у субъекта, включающий введение субъекту одного или более антагонистов сигма-2 согласно Формуле I и/или Формуле II или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются функциональными нейрональными антагонистами сигма-2.

[054] В других вариантах реализации обеспечиваются способы, включающие введение одного или более антагонистов сигма-2-рецептора согласно Формуле I и/или Формуле II, или их фармацевтически приемлемых солей субъекту, который в этом нуждается, в количестве, эффективном для ингибирования вызванной бета-амилоидным олигомером синаптической дисфункции нейронов; и/или для ингибирования подавления долговременной гиппокампальной потенциации, вызванной воздействием на нейроны Abeta-олигомеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[055] Перед ознакомлением с подробным описанием соединений, композиций и способов следует понимать, что это описание не ограничивается описанными конкретными процессами, композициями или методиками, поскольку они могут меняться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в описании, предназначена лишь для описания конкретных вариантов осуществления и не ограничивает объем изобретения, который ограничивается лишь прилагаемой формулой изобретения. Если нет иного определения, все применяемые авторами технические и научные термины имеют общепринятое среди специалистов в данной области значение. Хотя для практического применения или испытания вариантов осуществления изобретения могут применяться любые способы и материалы, подобные или равноценные описанным, авторами описываются предпочтительные способы, устройства и материалы.

[055] Также следует понимать, что определенные особенности изобретения, которые для облегчения понимания описываются в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные особенности изобретения, которые для краткости описываются в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации.

Определения

[056] Формы единственного числа также включают множественное число, если контекст не подразумевает много. Таким образом, например, ссылка на "клетку" подразумевает одну или более клеток и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д.

[057] В контексте данного описания термин "примерно" означает плюс или минус 10% от данного значения. Например, "примерно 50%" означает в диапазоне 45%-55%.

[058] "Сигма-2-лиганд" означает соединение, которое связывается с сигма-2-рецептором и включает агонисты, антагонисты, частичные агонисты, обратные агонисты и просто конкуренты для других лигандов данного рецептора или белка.

[059] Термин "агонист" означает соединение, присутствие которого в результате обеспечивает биологическую активность рецептора, которая является такой же, как и биологическая активность в результате присутствия встречающегося в природе лиганда для рецептора.

[060] Термин "частичный агонист" означает соединение, присутствие которого в результате обеспечивает биологическую активность рецептора, которая относится к тому же типу, что и биологическая активность, являющаяся результатом присутствия встречающегося в природе лиганда для рецептора, но меньшей величины.

[061] Термин "антагонист" означает образование, например, соединение, антитело или фрагмент, присутствие которого в результате обеспечивает уменьшение биологической активности рецептора. В некоторых вариантах реализации присутствие антагониста в результате приводит к полному ингибированию биологической активности рецептора. В контексте данного описания термин "антагонист сигма-2-рецептора" применяется для описания соединения, действующего как "функциональный антагонист" в сигма-2-рецепторе, то есть блокирующего действие Abeta, например, вызванную Abeta-олигомерами синаптическую дисфункцию, например, как наблюдается в in vitro анализе, таком, как анализ переноса через мембрану или анализ потери синапса, или опосредованную Abeta-олигомером сигма-2-рецепторную активацию каспазы-3, или в поведенческом анализе, или у пациента, который в этом нуждается. Функциональный антагонист может действовать непосредственно путем ингибирования связывания, например, Abeta-олигомера с сигма-2-рецептором, или косвенно, путем препятствования нисходящему сигналу в результате связывания Abeta-олигомера с сигма-2-рецептором.

[062] Термин "соединение антагониста сигма-2-рецептора" означает молекулу, которая связывается с сигма-2-рецептором в измеримом количестве и действует как функциональный антагонист по отношению к вызываемой действием Abeta-олигомера синаптической дисфункции в результате связывания с сигма-2-рецептором.

[063] Термин "селективность" или "селективный" означает разницу в аффинности связывания соединения (Ki) для сигма-рецептора, например, сигма-2-рецептора, по сравнению с отличным от сигма рецептором. Антагонисты сигма-2 обладают высокой селективностью к сигма-рецептору в синаптических нейронах. Значение Ki для сигма-2-рецептора или как для сигма-2, так и для сигма-1-рецептора сравнивают с Ki для отличного от сигма рецептора. В некоторых вариантах реализации селективный антагонист сигма-2-рецептора или лиганд сигма-1-рецептора имеет по меньшей мере в 10 раз, в 20 раз, в 30 раз, в 50 раз, в 70 раз, в 100 раз или в 500 и более раз большую аффинность связывания с сигма-рецептором по сравнению со значением отличного от сигма рецептора, согласно оценке путем сравнения значений константы диссоциации связывания Ki или значений IC50 или константы связывания в различных рецепторах. Может применяться любой известный протокол анализа для оценки значений Ki или IC50 в различных рецепторах, например, путем наблюдения конкурентного вытеснения из рецепторов радиоактивно меченного соединения с известной константой диссоциации, например, с применением способа Cheng and Prusoff (1973) (Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108) или с применением конкретного предлагаемого авторами способа. В некоторых вариантах реализации соединение антагониста сигма-2 представляет собой антитело или его активный связывающийся фрагмент, специфичный к связыванию с сигма-2-рецептором но сравнению с отличным от сигма рецептором. В случае антитела или фрагмента константы связывания в сигма-2-рецепторе или фрагменте могут рассчитываться и сравниваться с константами связывания в отличном от сигма рецепторе известными специалистам способами, например, с применением способа Beatty et al., 1987, J Immunol Meth, 100(1-2): 173-179, или способа Chalquest, 1988, J. Clin. Microbiol. 26(12): 2561-2563. Отличный от сигма рецептор выбирают, например, из мускаринового рецептора М1-М4, серотонинового (5-НТ) рецептора, альфа-адренергического рецептора, бета-адренергического рецептора, опиоидного рецептора, транспортера серотонина, транспортера дофамина, адренергического транспортера, рецептора дофамина или рецептора NMDA.

[064] В данной заявке термин "высокая аффинность" относится к соединению, имеющему значение Ki менее 600 нМ, 500 нМ, 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, менее 150 нМ, менее 100 нМ, менее 80 нМ, менее 60 нМ или, предпочтительно, менее 50 нМ в анализе связывания сигма-рецептора, например, против [3H]-DTG, как описывается в публикации Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 83: 8784-8788 (1986), включенной в данное описание путем ссылки, с измерением аффинности связывания соединений относительно центров сигма-1 и сигма-2-рецепторов. Особенно предпочтительные сигма-лиганды демонстрируют значения Ki менее чем примерно 150 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, менее чем примерно 60 нМ, менее чем примерно 10 нМ или менее чем примерно 1 нМ, против [3H]-DTG.

[065] Термин "терапевтический фенотип" применяется для описания характера активности соединений в in vitro анализах, прогнозирующих поведенческую эффективность. Соединение, которое (1) выборочно связывается с высокой аффинностью с сигма-2-рецептором и (2) действует как функциональный антагонист по отношению к вызванному Abeta-олигомерами воздействию в нейронах, определяется как имеющее "терапевтический фенотип", если оно (i) блокирует или уменьшает Аβ-индуцированный дефицит переноса через мембраны; (ii) блокирует или уменьшает Аβ-индуцированную потерю синапса и (iii) не влияет на перенос или количество синапсов в отсутствие Abeta-олигомера. Этот характер активности в in vitro анализах называется "терапевтическим фенотипом" и может прогнозировать поведенческую эффективность.

[066] Термин "терапевтический профиль" применяется для описания соединения, соответствующего терапевтическому фенотипу и также обладающего высокой способностью к проникновению в головной мозг (способностью к преодолению гематоэнцефалического барьера), высокой устойчивостью в плазме и высокой метаболической устойчивостью.

[067] Термин "подобные лекарственным свойства" применяется для описания характеристик фармакокинетики и устойчивости сигма-2-рецепторных лигандов после введения, включая способность к проникновению в головной мозг, метаболическую устойчивость и/или устойчивость в плазме.

[068] "Abeta-виды" или "Аβ" означают композиции, включающие растворимые включающие амилоидный пептид компоненты, такие, как Abeta-мономеры, Abeta-олигомеры или комплексы Abeta-пептида (в мономерной, димерной или полимерной форме) с другими растворимыми пептидами или белками, а также другими растворимыми Abeta-блоками, включая любой обработанный продукт амилоидного белка-прекурсора. Известно, что растворимые Аβ-олигомеры являются нейротоксичными. Известно, что даже димеры Аβ1-42 нарушают синаптическую пластичность в гиппокампальных срезах мышей. Согласно одной известной специалистам теории, природные Aβ1-42 мономеры считаются нейропротективными, и для нейротоксичности требуется самоассоциация Аβ-мономеров в растворимые Abeta-олигомеры. Однако, по сообщениям, определенные мутантные Аβ-мономеры ("арктическая" мутация (E22G) связаны с наследственной БА. См., например, Giuffrida et al., β-Amyloid monomers are neuroprotective. J. Neurosci. 2009 29(34): 10582-10587. Неограничивающие примеры композиций, включающих Abeta-виды, описываются в Патентной заявке США под регистрационным номером 13/021,872; Патентной публикации США 2010/0240868; Международной патентной заявке WO/2004/067561; Международной патентной заявке WO/2010/011947; Патентной публикации США 20070098721; Патентной публикации США 20100209346; Международной патентной заявке WO/2007/005359; Патентной публикации США 20080044356; Патентной публикации США 20070218491; WO/2007/126473; Патентной публикации США 20050074763; Международной патентной заявке WO/2007/126473, Международной патентной заявке WO/2009/048631 и Патентной публикации США 20080044406, каждая из которых включена в это описание путем ссылки.

[069] "Введение" но отношению к соединениям согласно изобретению означает применение соединения в/на ткани-мишени или системное или местное применение соединения для пациента или другого субъекта.

[070] Термин "животное" в контексте данного описания включает, помимо прочих, человека и отличных от человека позвоночных, таких, как дикие, экспериментальные, домашние и сельскохозяйственные, а также комнатные животные.

[071] В контексте данного описания термины "субъект" и "пациент" применяются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов, отличных от человека приматов, человека и т.п.

[072] В контексте данного описания термин "контактирование" означает сведение или комбинирование молекул (или молекулы со структурой высшего порядка, такой, как клетка или клеточная мембрана), таким образом, чтобы они пребывали на расстоянии, допускающем межмолекулярное взаимодействие, например, нековалентное взаимодействие между двумя пептидами или одним белком и другим белком или другой молекулой, такой, как малая молекула. В некоторых вариантах реализации контактирование происходит в растворе, в котором комбинированные или приведенные в контакт молекулы смешивают в общем растворителе и дают им свободно ассоциироваться. В некоторых вариантах реализации контактирование может происходить на клетке или в пределах клетки или в бесклеточной среде. В некоторых вариантах реализации бесклеточная среда представляет собой лизат, полученный из клетки. В некоторых вариантах реализации клеточный лизат может быть цельноклеточным лизатом, ядерным лизатом, цитоплазматическим лизатом и их комбинацией. В некоторых вариантах реализации бесклеточный лизат представляет собой лизат, полученный в результате ядерной экстракции и выделения, когда ядра популяции клеток удаляют из клеток, а затем подвергают лизису. В некоторых вариантах реализации ядра не подвергают лизису, но они все равно рассматриваются как бесклеточная среда. Молекулы могут быть объединены путем смешивания, например, вихревания, взбалтывания и т.п.

[073] Термин "улучшает" означает, что предмет изобретения изменяет характеристики и/или физические свойства ткани, для которой он предусматривается, применяется или вводится. Термин "улучшает" также может применяться в связи с болезненным состоянием, и, таким образом, если болезненное состояние "улучшается", симптомы или физические характеристики, связанные с болезненным состоянием, уменьшаются, снижаются, устраняются, задерживаются или предотвращаются.

[074] Термин "ингибирование" включает блокирование, предотвращение определенного результата или процесса или восстановление обратного результата или процесса. С точки зрения профилактики или лечения путем введения соединения согласно изобретению "ингибирование" включает защиту (частичную или полную) от симптомов или задержку их появления, ослабление симптомов или защиту от болезни, состояния или нарушения или их уменьшение или устранение.

[075] Термин "ингибирование дефицита переноса" касается способности к блокированию индуцированный растворимым Ab-олигомером дефицит переноса через мембраны в клетках, предпочтительно нейронах. Соединение, способное ингибировать дефицит переноса, имеет показатель ЕС50<20 мкМ, менее 15 мкМ, менее 10 мкМ, менее 5 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ согласно анализу переноса через мембрану и также способно на по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно - по меньшей мере 70% максимальное ингибирование влияния Abeta-олигомера при вызнанном растворимыми Abeta-олигомерами дефиците переноса через мембраны, например, как описывается в Примере 6.

[076] Термин "log P" означает коэффициент распределения соединения. Коэффициент распределения представляет собой соотношение концентрации неионизированного соединения в каждой из двух жидких фаз, например, октаноле и воде. Для измерения коэффициента распределения ионизируемых растворенных соединений рН водной фазы регулируют таким образом, чтобы преобладающая форма соединения была неионизированной. Логарифм соотношения значений концентрации неионизированного растворенного соединения в растворителях называется log P. Log P является мерой липофильности. Например,

log Рокт./вода=log([раств. вещ.]октанол/[раств. вещ.]неионизиров., вода).

[077] В разных местах представленного описания заместители соединений согласно изобретению описываются в группах или в диапазонах. Конкретно предусматривается, что варианты осуществления изобретения включают каждую в отдельности подкомбинацию элементов таких групп и диапазонов. Например, термин "C1-6 алкил" конкретно может означать, например, метил (C1 алкил), этил (С2 алкил), С3 алкил, C4 алкил, С5 алкил и С6 алкил, а также, например, C1-C2 алкил, С13 алкил, C1-C4 алкил, С23 алкил, С2-C4 алкил, С36 алкил, С45 алкил и С56 алкил.

[078] Для соединений согласно изобретению, в которых переменная фигурирует более одного раза, каждая переменная может быть отличным от других компонентом, выбранным из группы Маркуша, определяющей переменную. Например, если описывается структура, имеющая две R-группы, которые одновременно присутствуют в одном соединении, две R-группы могут представлять разные компоненты, выбранные из группы Маркуша, определяемой для R.

[079] Термин "n-членный", где n является целым числом, как правило, означает количество образующих кольцо атомов в компоненте, в котором количество образующих кольцо атомов составляет n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, а тиофен является примером 5-членной гетероарильной группы.

[080] В контексте данного описания термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной группе, которая является линейной или разветвленной. Примерами алкильных групп, помимо прочих, могут быть метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода. Термин "алкилен" означает двухвалентную алкильную связывающую группу. Примером алкилена может быть метилен (СН2).

[081] В контексте данного описания "алкенил" означает алкильную группу, имеющую одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примером алкенильных групп, помимо прочих, могут быть этенил, пропенил, циклогексенил и т.п. Термин "алкениленил" означает двухвалентную связывающую алкенильную группу.

[082] В контексте данного описания "алкинил" означает алкильную группу, имеющую одну или более тройных углерод-углеродных связей. Примерами алкинильных групп, помимо прочих, могут быть этинил, пропинил и т.п. Термин "алкиниленил" означает двухвалентную связывающую алкинильную группу.

[083] В контексте данного описания "галогеналкил" означает алкильную группу, имеющую один или более галогеновых заместителей, выбранных из F, Cl, Br и/или I. Примерами галогеналкильных групп, помимо прочих, могут быть CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, CH2CF3 и т.п.

[084] В контексте данного описания "арил" означает моноциклические или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 слитых кольца) ароматические углеводороды, такие, как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах реализации арильные группы имеют от 6 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации арильные группы имеют от 6 до примерно 10 атомов углерода.

[085] В контексте данного описания "циклоалкил" означает неароматические циклические углеводороды, включая циклизированные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, содержащие до 20 образующих кольцо атомов углерода. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 слитых кольца) кольцевые системы, а также спирокольцевые системы. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до примерно 15, от 3 до примерно 10, от 3 до примерно 8, от 3 до примерно 6, от 4 до примерно 6, от 3 до примерно 5 или от 5 до примерно 6 образующих кольцо атомов углерода. Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно замещенными оксо или сульфидо. Примерами циклоалкильных групп, помимо прочих, могут быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.к. Также определение циклоалкила охватывает компоненты, имеющие одно или более ароматических колец, слитых (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо или тиенильные производные пентана, пентена, гексана и т.п. (например, 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 1Н-инден-2(3Н)-он-1-ил). Предпочтительно "циклоалкил" означает циклизированные алкильные группы, содержащие до 20 образующих кольцо атомов углерода. Предпочтительными примерами циклоалкила могут быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.

[086] В контексте данного описания "гетероарильные" группы означают ароматический гетероцикл, имеющий до 20 образующих кольцо атомов и имеющих по меньшей мере один кольцевой гетероатом (образующий кольцо атом), такой, как сера, кислород или азот. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа имеет по меньшей мере один или более атомов, образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из серы, кислорода и азота. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 слитых кольца) системы. Примерами гетероарильных групп, помимо прочих, могут быть пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 20 атомов углерода, а в других вариантах реализации - от примерно 1 до примерно 5, от примерно 1 до примерно 4, от примерно 1 до примерно 3, от примерно 1 до примерно 2 атомов углерода в качестве образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах реализации гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.

[087] В контексте данного описания "гетероциклоалкил" означает неароматические гетероциклы, имеющие до 20 образующих кольцо атомов, включая циклизированные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, где один или более образующих кольцо атомов углерода заменены гетероатомом, таким, как атом О, N или S. Гетероциклоалкильные группы могут быть моно- или полициклическими (например, слитыми и спиросистемами). Примерами "гетероциклоалкильных" групп могут быть морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, пирролидин-2-он-3-ил и т.п. Образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещенными оксо или сульфидо. Например, образующий кольцо атом S может быть замещен 1 или 2 оксо [т.е., образовывать S(O) или S(O)2]. В еще одном примере образующий кольцо атом С может быть замещен оксо (т.е., образовывать карбонил). Также определение гетероциклоалкила охватывает компоненты, имеющие одно или более ароматических колец, слитых (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, пиридинил, тиофенил, фталимидил, нафталимидил, и бензо-производные гетероциклов, такие, как индолиновая, изоиндолиновая, изоиндолин-1-он-3-ильная, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-ильная, 5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4Н)-он-5-ильная и 3,4-дигидризохинолин-1(2H)-он-3-ильная группы. Образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы необязательно могу быть замещены оксо или сульфидо. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до примерно 20 атомов углерода, в других вариантах реализации - от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.

[088] В контексте данного описания "гало" или "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

[089] В контексте данного описания "алкокси" означает -O-алкильную группу. Примерами алкоксигрупп могут быть метокси, этокси, пропокси (например, n-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.

[090] В контексте данного описания "галогеналкокси" означает -O-галогеналкильную группу. Примером галогеналкоксигруппы может быть OCF3. В контексте данного описания "тригалометокси" означает метоксигруппу, имеющую три галогеновых заместителя. Примерами тригалометоксигрупп, помимо прочих, могут быть -OCF3, -OCClF2, -OCCl3 и т.п.

[091] В контексте данного описания "арилалкил" означает C1-6 алкил, замещенный арилом, а "циклоалкилалкил" означает C1-6 алкил, замещенный циклоалкилом.

[092] В контексте данного описания "гетероарилалкил" означает C1-6 алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, а "гетероциклоалкилалкил" означает C1-6 алкил, замещенный гетероциклоалкилом.

[093] В контексте данного описания "амино" означает NH2.

[094] В контексте данного описания "алкиламино" означает аминогруппу, замещенную алкильной группой.

[095] В контексте данного описания "диалкиламино" означает аминогруппу, замещенную двумя алкильными группами.

[096] В контексте данного описания С(O) означает С(=O).

[097] В контексте данного описания термин "необязательно замещенный" означает, что замещение является необязательным, и поэтому включает как незамещенные, так и замещенные атомы и компоненты. "Замещенный" атом или компонент означает, что любой водород на указанном атоме или компоненте может быть заменен на выбранный из указанной группы заместителей, при условии, что нормальная валентность указанного атома или компонент не превышается, и замещение в результате обеспечивает устойчивое соединение. Например, если метальная группа (т.е., СН3) является необязательно замещенной, то 3 атомы водорода на атоме углерода могут быть заменены на замещающие группы, как указано.

[098] В контексте данного описания "бета-амилоидный эффект", например, "нелегальный бета-амилоидный эффект" или "Abeta-олигомерный эффект" означает воздействие, в частности, нелегальное, на клетку, которая контактирует с Abeta-видами. Например, было обнаружено, что при контакте нейрона с растворимым бета-амилоидным ("Abeta") олигомером олигомеры связываются с популяцией синапсов на популяции нейронов in vitro. Это связывание может количественно определяться путем анализа, например, с измерением связывания Abeta-олигомера in vitro. Еще один подтвержденный эффект Abeta-видов состоит в уменьшении количества синапсов, которое указывается на уровне примерно 18% в гиппокампе человека (Scheff et al, 2007) и поддается количественному определению (например, путем анализа с измерением количества синапсов). В другом примерке было обнаружено, что при контакте нейрона с бета-амилоидным ("Abeta") олигомером перенос через мембрану модулируется, что приводит к изменению переноса через мембрану. Это отклонение может быть визуализировано во многих анализах, включая, помимо прочих, анализ МТТ. Например, желтые тетразолиевые соли эндоцитозируются клетками и соли восстанавливаются до нерастворимого пурпурного формазана ферментами, находящимися в пределах везикул на эндосомальном пути. Уровень пурпурного формазана отражает количество активно метаболизирующих клеток в культуре, и снижение количества формазана считается мерой гибели клеток или метаболической токсичности в культуре. При наблюдении клеток, контактирующих с желтой тетразолиевой солью, в микроскоп пурпурный формазан сначала виден во внутриклеточных везикулах, заполняющих клетку. Со временем везикулы подвергаются экзоцитозу, и формазан осаждается в форме игольчатых кристаллов на внешней поверхности цитоплазматической мембраны при воздействии на нерастворимый формазан окружающей водной среды. К другим эффектам Abeta-видов относится снижение когнитивных способностей, такое, как снижение способности запоминать новую информацию и потеря памяти, которая может измеряться путем анализов на животных моделях in vivo. В некоторых вариантах реализации эффект Abeta является выбранным из вызванной Abeta-олигомерами синаптической дисфункции, например, наблюдаемой в in vitro анализе, таком, как анализ переноса через мембрану или анализ потери синапса или опосредованной Abeta-олигомером сигма-2-рецепторной активации каспазы-3 или вызванной Abeta дисфункции нейронов, опосредованного Abeta снижения долговременной потенциации (LTP) или снижения когнитивных способностей в поведенческом анализе, или у пациента, который в этом нуждается.

[099] В некоторых вариантах реализации указывается, что испытуемое соединение эффективно для лечения снижения когнитивных способностей или связанной с ним болезни, если оно может ингибировать связанное с растворимыми видами Abeta-олигомера воздействие на нейроны более чем на примерно 10%, предпочтительно более чем на 15%, более предпочтительно - более чем на 20% по сравнению с отрицательным контролем. В некоторых вариантах реализации указывается, что испытуемое средство эффективно, если оно может ингибировать обработанный продукт опосредованного амилоидным белком-прекурсором воздействие более чем примерно на 10%, предпочтительно более чем на 15%, более предпочтительно - более чем на 20% по сравнению с положительным контролем. Например, как показано в Примерах ниже, ингибирование связывания Abeta-олигомера всего на 18% полностью подавляет снижение синапса, Например, см. Фигуры 3С и 3D. Хотя представленное описание сосредоточено на ингибировании нелетальных эффектов Abeta-видов, таких, как отклонения в нейронном метаболизме и уменьшение количества синапсов, было продемонстрировано, что они коррелируют с когнитивной функцией, причем ожидается, что со временем они приведут к снижению (по сравнению с не подвергавшимися лечению субъектами) последующих измеримых симптомов амилоидной патологии, в частности, клинических симптомов, таких, как 1) скопление фибрилл и бляшек, измеряемое амилоидным визуализирующим средством, таким, как fluorbetapir, PittB или любое другое визуализирующее средство, 2) потеря синапса или гибель клеток, измеряемые по гипометаболизму глюкозы, обнаруживаемому при помощи FDG-PET, или 3) изменения в экспрессии белка или количестве метаболита в головном мозге или в организме, обнаруживаемые путем визуализации или обнаружения белка/метаболита в спинномозговой жидкости, биопсии головного мозга или плазме, которые определяют у пациентов путем ИФА-анализа (такие, как изменения уровня и/или соотношения Abeta 42, фосфорилированный тау-белок, общий тау-белок, измеряемый путем ИФА-анализа, или характер изменений экспрессии белка, обнаруживаемых в ИФА-панели (см. ссылку: Wyss-Coray T. et al. Modeling of pathological traits in Alzheimer's disease based on systemic extracellular signaling proteome. Mol Cell Proteomics 2011 Jul 8, включенную в данное описание путем ссылки в полном объеме), 4) цереброваскулярные отклонения, измеряемые по присутствию сосудистого отека или микрокровотечения, обнаруживаемого при помощи MRI, и любые другие симптомы, обнаруживаемые с применением способов визуализации, и 5) потеря когнитивной функции, измеряемая с применением любого когнитивного теста, например, ADAS-Cog, MMSE, CBIC, или любого другого способа испытания когнитивной функции.

[0100] В контексте данного описания термин "нейрон" может применяться по отношению к отдельной клетке или к популяции клеток. В некоторых вариантах реализации нейрон является первичным нейроном. В некоторых вариантах реализации нейрон является иммортализованным или трансформированным нейроном или стволовой клеткой. Первичный нейрон является нейроном, который не может видоизменяться в другие типы нейронов, такие, как глиальные клетки. Стволовая клетка представляет собой клетку, которая может видоизменяться в нейроны и другие типы нейроны, такие, как глиоцит. В некоторых вариантах реализации в анализах применяют композицию, включающую по меньшей мере один нейрон и не содержащую глиальных клеток. В некоторых вариантах реализации композиция включает менее, чем примерно 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% или 1% глиальных клеток, которые поглощают и накапливают Abeta. Первичный нейрон может быть взят из любого участка головного мозга животного. В некоторых вариантах реализации нейрон представляет собой гиппокампальную или корковую клетку. Присутствие глиальных клеток может определяться любым способом. В некоторых вариантах реализации глиальные клетки обнаруживают по присутствию GFAP, а нейроны могут обнаруживаться путем положительного окрашивания антителами, направленными против МАР2.

[0101] Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным соединениям и композициям, которые в целом считаются безопасными и нетоксичными. В частности, фармацевтически приемлемые носители, растворители или другие вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, являются физиологически переносимыми, совместимыми с другими ингредиентами и, как правило, не вызывают аллергической или подобной нежелательной реакции (например, расстройства желудка, головокружения и т.п.) при введении пациенту. Предпочтительно в контексте данного описания термин "фармацевтически приемлемый" означает утвержденный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или включенный в Фармакопею США или другую общепризнанную фармакопею как применимый для животных, в частности, для человека. Фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль (соли)" в контексте данного описания охватывает соли соединений согласно изобретению, которые являются безопасными и эффективными для применения для млекопитающих и обладают необходимой биологической активностью. К фармацевтически приемлемым солям относятся соли кислотных или основных групп, которые присутствуют в соединениях согласно изобретению или в соединениях, распознаваемых согласно способам в соответствии с изобретением. Фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями, помимо прочих, могут быть гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е., 1,1ʹ-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Некоторые соединения согласно изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Приемлемыми основными солями, помимо прочих, могут быть соли алюминия, кальция, лития, магния, калий, натрия, цинка, железа и диэтаноламиновые соли. Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли также образуются с аминами, такими, как органические амины. Примерами подходящих аминов могут быть N,Nʹ-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин.

[0102] В контексте данного описания термин "терапевтический" означает средство, применяемое для лечения, ослабления, нежелательного состояния или заболевания субъекта, борьбы с ним, защиты от него или улучшения состояния.

[0103] В контексте данного описания термин "эффективное количество" означает количество, обеспечивающее в результате измеримое подавление по меньшей мере одного симптома или параметра конкретного нарушения или патологического процесса. Например, количество сигма-2-лиганда согласно изобретению, обеспечивающее измеримо меньшее уменьшение синапса в присутствии Abeta-олигомера, классифицируется как эффективное количество, поскольку оно уменьшает патологический процесс даже если ни один из клинических симптомов амилоидной патологии не меняется по меньшей мере немедленно.

[0104] "Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" соединения или композиции согласно изобретению является заданным количеством, которое обеспечивает терапевтический эффект для поддающегося лечению субъекта при разумном соотношении пользы/риска, которое применяется к любому медицинскому лечению. Терапевтический эффект может быть объективным (т.е., измеряемым при помощи какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е., субъект сам характеризует или ощущает эффект или физически наблюдает изменения). Эффективное количество соединения согласно изобретению может быть в широких пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 500 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 400 мг/кг, от примерно 1 мг/кг до примерно 300 мг/кг, от примерно 0,05 до примерно 20 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или от примерно 10 мг/кг до примерно 100 мг/кг. Предполагаемый эффект включает надлежащее медицинское терапевтическое и/или профилактическое лечение. Конечно, конкретная доза соединения, вводимая согласно данному изобретению для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта, определяется конкретными обстоятельствами данного случая, включая, например, вводимое соединение, путь введения, параллельное введение других активных ингредиентов, состояние, поддающееся лечению, активность конкретного применяемого соединения, конкретную применяемую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного применяемого соединения и длительность лечения. Вводимое эффективное количество определяется врачом с учетом вышеупомянутых соответствующих обстоятельств и по результатам тщательной медицинской оценки. Терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению является таким количеством, при введении которого в композиции с физиологически переносимым вспомогательным веществом оно является достаточным для достижения эффективной системной концентрации или местной концентрации в ткани. Общая дневная доза соединений согласно изобретению, вводимых человеку или животному одной или более раздельными дозами, может составлять, например, от 0,01 мг/кг до примерно 500 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 400 мг/кг, от примерно 1 мг/кг до примерно 300 мг/кг, от примерно 10 мг/кг до примерно 100 мг/кг или, более привычно, от 0,1 до 25 мг/кг массы тела в день. Однодозовые композиции могут содержать ее частичные количества или дольные единицы, которые вместе составляют дневную дозу. В целом режимы лечения в соответствии с изобретением включают введение пациенту, который нуждается в таком лечении, от примерно 1 мг до примерно 5000 мг, от 10 мг до примерно 2000 мг соединения(й), от 20 до 1000 мг, предпочтительно от 20 до 500 мг, наиболее предпочтительно - примерно 50 мг соединения согласно Формуле I и/или Формуле II или его фармацевтически приемлемой соли в день одной или более дозами.

[0105] Термины "лечить", "поддающийся лечению" или "лечение" в контексте данного описания означают как терапевтическое лечение, так и профилактические или превентивные меры, причем цель состоит в защите (частичной или полной) или замедлении (например, уменьшении или задержке возникновения) нежелательного физиологического состояния, нарушения или болезни, или в достижении благоприятных или желательных клинических результатов, таких, как частичное или полное восстановление или ингибирование снижения параметра, значения, функции или результата, которые стали или смогли бы стать аномальными. С точки зрения этого изобретения благоприятными или желательными клиническими результатами, помимо прочих, могут быть облегчение симптомов; уменьшение степени или силы или скорости развития состояния, нарушения или болезни; стабилизация (т.е., отсутствие ухудшения) состояния, нарушения или болезни; задержка возникновения или замедление прогрессирования состояния, нарушения или болезни; устранение состояния, нарушения или болезни; и ремиссия (частичная или полная), независимо от того, ведет ли это к непосредственному уменьшению фактических клинических симптомов или усилению или улучшению состояния, нарушения или болезни. Цель лечения состоит в том, чтобы добиться клинически значимой реакции без чрезмерного уровня побочных эффектов. Лечение также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемыми показателями при отсутствии лечения.

[0106] В целом термин "ткань" относится к агрегации клеток подобной специализации, которые используются при выполнении конкретной функции.

[0107] В контексте данного описания "снижение когнитивных способностей" может означать любое отрицательное изменение в когнитивной функции животного. Например, снижение когнитивных способностей включает, помимо прочего, потерю памяти (например, потерю поведенческой памяти), неспособность к запоминанию, спутанность сознания, помутнение сознания, изменение личности, дезориентация или любая их комбинация. Таким образом, соединение, эффективное в лечении снижения когнитивных способностей может быть эффективным для восстановления долговременной потенциации нейронов (LTP) или долговременной депрессии нейронов (LTD) или баланса синаптической пластичности, измеряемого электрофизиологически; ингибирования, лечения и/или уменьшения нейродегенерации; ингибирования, лечения и/или уменьшения общего амилоидоза; ингибирования, лечения, уменьшения одного или более факторов, к которым относятся выработка амилоидов, сборка амилоидов, агрегация амилоидов и связывание амилоидных олигомеров; ингибирования, лечения и/или уменьшения нелетального воздействия одного или более Abeta-видов на нейроны (такого, как потеря синапса или дисфункция и нарушение переноса через мембрану); и любой их комбинации. Кроме того, это соединение также может быть эффективным в лечении связанных с Abeta нейродегенеративных заболеваний и нарушений, включая, помимо прочих, слабоумие, включая, помимо прочих, болезнь Альцгеймера (БА), включая умеренную болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, сосудистую деменцию (церебральную амилоидную ангиопатию и инсульт), деменцию с тельцами Леви, деменцию при болезни, вызванной ВИЧ, умеренное когнитивное нарушение (MCI); возрастное нарушение памяти (AAMI); возрастное снижение когнитивных способностей (ARCD), преклиническую болезнь Альцгеймера (PCAD); и когнитивное нарушение без деменции (CIND).

[0108] В контексте данного описания термин "природный лиганд" означает присутствующий у субъекта лиганд, который связывается с белком, рецептором, мембранным липидом или другим партнером по связыванию in vivo, или реплицируется in vitro. Природный лиганд может иметь синтетическое происхождение, но также должен присутствовать в природе и без человеческого вмешательства в организм субъекта. Например, известно, что Abeta-олигомеры существуют в организме человека. Таким образом, Abeta-олигомеры, обнаруживаемые у субъекта, должны рассматриваться как природные лиганды. Связывание Abeta-олигомеров с партнером по связыванию может реплицироваться in vitro с применением технологий рекомбинации или синтеза, однако Abeta-олигомер все равно считается природным лигандом независимо от того, каким образом Abeta-олигомер получен или изготовлен. Синтетическая малая молекула, которая также может связываться с тем же партнером по связыванию, не является природным лигандом, если она не существует в организме субъекта. Например, описанные авторами соединения изоиндолина обычно отсутствуют у субъекта и поэтому не могут считаться природными лигандами.

[0109] Бета-амилоид человека.

[0110] Избыточная выработка и накопление бета-амилоида является патологической особенностью болезни Альцгеймера. Бета-амилоид человека (Abeta) является главным компонентом нерастворимых отложений амилоидных бляшек, находящихся в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Бляшки состоят из фибриллярных агрегатов Abeta. Бета-амилоидные фибриллы связаны с поздними стадиями болезни Альцгеймера.

[0111] Когнитивным признаком ранней стадии болезни Альцгеймера (БА) является чрезвычайная неспособность к запоминанию новой информации. Ранняя потеря памяти считается дисфункцией синапса, вызванной растворимыми Аβ-олигомерами. Данные олигомеры блокируют долговременную потенциацию, классическую экспериментальную парадигму для синантической пластичности, и их содержание заметно повышается в ткани головного мозга при БА и в трансгенных моделях БА. Предполагается, что ранняя потеря памяти проистекает из дисфункции синапса до гибели нейронов, а дисфункция синапса является следствием действия растворимых Аβ-олигомеров, а не фибрилл. Lacor et al., Synaptic targeting by Alzheimer's-related amyloid β oligomers, J. Neurosci. 2004, 24(45): 10191-10200.

[0112] Abeta является продуктом расщепления интегрального мембранного белка, амилоидного белка-прекурсора (АРР), который в концентрированной форме содержится в синапсе нейронов. Растворимые формы Abeta присутствуют в мозге и тканях пациентов с болезнью Альцгеймера, и их присутствие коррелирует с прогрессированием болезни. Yu et al., 2009, Structural characterization of a soluble amyloid beta-peptide oligomer, Biochemistry, 48(9): 1870-1877. Было продемонстрировано, что растворимые амилоидные β-олигомеры вызывают изменения в нейронных синапсах и блокируют обучение и память.

[0113] Меньшие, растворимые Аβ-олигомеры создают помехи во многих сигнальных путях, которые являются ключевыми для нормальной синаптической пластичности, в итоге приводя к потере шипика и синапса. Selkoe et al., 2008, Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synoptic plasticity and behavior, Behav Brain Res 192(1): 106-113. Болезнь Альцгеймера начинается и сохраняется как болезнь синаптической пластичности.

[0114] Считается, что присутствием растворимых Аβ-олигомеров обусловлено раннее снижение когнитивных способностей в мозгу перед болезнью Альцгеймера. Известно, что бета-амилоидные олигомеры связываются в нейронных синапсах, и сигма-2-рецепторы присутствуют в значительном количестве в нейронах и глиальных клетках.

[0115] Сигма-2-рецепторы

[0116] Сигма-рецепторы являются полифункциональными адапторными / шаперонными белками, участвующими в нескольких отдельных белковых сигнальных комплексах в зависимости от ткани и состояния. Сигма-2-рецептор экспрессируется в мозге и различных периферических тканях на низком уровне (Walker et al., 1990 Sigma receptors: biology and function. Pharmacol. Rev. 42: 355-402). Сигма-2-рецепторы присутствуют в гиппокампе и коре человека. Сигма-2-рецептор также ранее было подтвержден как биомаркер пролиферации опухолевых клеток. (Mach et al., Sigma-2 receptors as potential biomarkers of proliferation in breast cancer. Cancer Res. 57: 156-161, 1997).

[0117] Сигма-2-рецепторы задействованы во многих сигнальных путях, таких, как связывание гема, метаболизм Цитохрома Р450, синтез холестерина, сигнал прогестерона, апоптоз и перенос через мембрану. К сигналу олигомера при БА имеет отношение только подгруппа сайтов связывания / сигнальных путей сигма-рецептора. В настоящее время нет в наличии нокаутов сигма-2-рецептора, и человеческие мутации в последовательности сигма-2 не исследовались в контексте нейродегенерации.

[0118] Сигма-2-рецептор недавно был определен как мембранный компонент 1 рецептора прогестерона (PGRMC1) в печени крыс путем использования фотоаффинного зонда WC-21, который необратимо метит сигма-2-рецепторы в печени крыс. См. публикацию Xu et al. Identification of the PGRMC1 protein complex as the putative sigma-2 receptor binding site. Nature Communications 2, article number 380, July 5, 2011, включенную в это описание путем ссылки. PGRMC1 (мембранный компонент 1 рецептора прогестерона) был определен как ключевой 25 кДа компонент активности сигма-2-рецептора в августе 2011 г. группой Xu et al. PGRMC1 является одиночным трансмембранным белком без гомологии с белком сигма-1; к представителям группы относятся PGRMC2 и нейдезин. PGRMC1 содержит гем-связывающий домен цитохрома b5. PGRMC1 является одиночным трансмембранным белком без гомологии с белком S1; к представителям группы относятся PGRMC2 и нейдезин. PGRMC1 содержит гем-связывающий домен цитохрома b5. К эндогенным лигандам PGRMC1 относятся прогестерон/стероиды, метаболиты холестерина, глюкокортикоиды и гем. PGRMC1 функционирует как шаперон/адаптор, связанный с разными белковыми комплексами в разных субклеточных участках (Cahill 2007. Progesterone receptor membrane component 1: an integrative review. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 105: 16-36). PGRMC1 связывает гем со сниженной активностью, образует комплекс с белками CYP450 (регулируемые окислительно-восстановительные реакции), ассоциируется с PAIRBP1 и опосредует блокировку прогестерона при апоптозе и ассоциируется с Insig-1 и SCAP для вызывания связанной с SRE транскрипции гена в ответ на низкий уровень холестерина. Гомолог VEM1 С. elegans ассоциируется с UNC-40/DCC для опосредования аксонального наведения. PGRMC1 содержит две последовательности-мишени SH2, последовательность-мишень SH3, сайт тирозинкиназы, дна ацидофильных сайта киназы (CK2), и сайты консенсусного связывания для ERK1 и PDK1. PGRMC1 содержит несколько последовательностей ITAM, задействованных в переносе через мембрану (транспорт везикул, клатрин-зависимый эндоцитоз содержащих кальвеолин ямок).

[0119] Терапевтические средства на основе сигма-2-рецептора достигли клинических испытаний II фазы на человеке для других ЦНС-показаний, но не для лечения БА. Многие из сигма-2-рецепторных лигандов не являются очень селективными и имеют высокую аффинность к другим отличным от сигма рецепторам ЦНС. Например, Cyr-101/MT-210 (Cyrenaic Pharmaceuticals; Митсубиши) является антагонистом сигма-2-рецептора в клинических испытаниях фазы IIa для шизофрении, но имеет много других рецепторных взаимодействий, в том числе в 5НТ2а, ADRA1 и гистамине H1. Сирамезин (Lundbeck, Forest Lu28179) является агонистом сигма-2-рецептора, который ранее проходил клинические испытания как средство от боязни, однако они были прекращены. Сигма-1 рецепторные лиганды проходят клинические испытания для различных ЦНС-показаний. Кутамезин дигидрохлорид (AGY SA4503, M's Science Corp.) является агонистом сигма-1-рецептора, который проходил клинические испытания II фазы как средство от инсульта и испытания II фазы как средство от депрессии. Anavex 2-73 является агонистом сигма-1-рецептора, который также действует на мускариновых холинергических рецепторах как антагонист М2/3, агонист M1 и является антагонистом по отношению к разным ионным каналам (NMDAR, Na+, Ca++). Начались клинические испытания фазы IIa Anavex 2-73 для пациентов с БА и умеренным когнитивным нарушением. Ранее не проводилось клинических испытаний с высокоселективным сигма-2-рецепторным лигандом в качестве терапевтического средства от БА.

[0120] Антагонисты сигма-2

[0121] Без привязывания к какой-либо теории предполагается, что сигма-2-рецептор является рецептором для Abeta-олигомера в нейронах. В литературе предлагались различные рецепторы для растворимых Abeta-олигомеров, включая белок приона, рецептор инсулина, бета-адренергический рецептор и RAGE (рецептор для конечных продуктов гликации). , J. et al, 2009, Nature, 457(7233): 1128-1132; Townsend, M. et al, J. Biol. Chem. 2007, 282: 33305-33312; Sturchler, E. et al, 2008, J. Neurosci. 28(20): 5149-5158. Действительно, многие исследователи считают, что Abeta-олигомер может связываться с более чем одним рецепторным белком. Без привязывания к какой-либо теории, на основе представленных свидетельств, авторы настоящего изобретения предположили, что дополнительный рецептор для Abeta-олигомера находится (не обязательно исключительно) в нейронах.

[0122] Без привязывания к какой-либо теории Abeta-олигомеры относятся к агонистам сигма-рецептора, которые связываются с сигма-белковыми комплексами и вызывают нарушение переноса и потерю синапса. При этом демонстрируется, что высокая аффинность сигма-2-лигандов, которые противодействуют этому взаимодействию и/или функции сигма-рецептора в нейронах, конкурирует или иным образом препятствует Abeta-олигомерам и возвращает нейронные реакции к норме. Такие лиганды считаются функциональными антагонистами сигма-2-рецепторов и указываются как таковые или просто как антагонисты сигма-2-рецептора или как антагонисты сигма-2.

[0123] В некоторых вариантах реализации антагонист сигма-2-рецептора согласно Формуле I и/или Формуле II или его фармацевтически приемлемая соль действует как функциональный антагонист в нейроне по отношению к ингибированию индуцированной растворимым Аβ-олигомером потери синапса и ингибированию индуцированного растворимым Аβ-олигомером дефицита в анализе переноса через мембрану; демонстрирует высокую аффинность в сигма-2-рецепторе; а также обладает высокой селективностью к одному или более сигма-рецепторам по сравнению с любым другим отличным от сигма рецептором; и демонстрирует хорошие подобные лекарственным свойства.

[0124] В некоторых вариантах реализации функциональный антагонист сигма-2-рецептора, отвечающий подробно описанным авторами определенным критериям in vitro анализа, демонстрирует поведенческую эффективность или обладает прогнозируемой поведенческой эффективностью в одной или более соответствующих животных поведенческих моделях, как раскрывается в данном описании. В некоторых вариантах реализации поведенческая эффективность определяется на уровне 10 мг/кг п.о. или ниже.

[0125] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает платформу in vitro анализа, прогнозирующую поведенческую эффективность для высокоаффинных сигма-2-рецепторных лигандов. В соответствии с этой платформой in vitro анализа, лиганд с высокой аффинностью связывается с сигма-2-рецептором; действует как функциональный антагонист но отношению к вызванным Abeta-олигомерами эффектам в нейронах; ингибирует вызванную Abeta-олигомерами потерю синапса в центральном нейроне или снижает связывание Abeta-олигомера с нейронами для ингибирования потери синапса; и не влияет на перенос или количество синапсов в отсутствие Abeta-олигомера. Этот характер активности в in vitro анализах называется "терапевтическим фенотипом". Способность антагониста сигма-2-рецептора к блокированию Abeta-олигомерных эффектов в зрелых нейронах без воздействия на нормальную функцию в отсутствие Abeta-олигомеров отвечает критериям для терапевтического фенотипа. Авторами раскрывается, что селективный антагонист сигма-2, имеющий терапевтический фенотип, может блокировать вызванную Abeta-олигомерами синаптическую дисфункцию.

[0126] В некоторых вариантах реализации обеспечиваются высокоаффинные селективные антагонисты сигма-2, имеющие терапевтический фенотип и являющиеся подходящими в качестве возможных терапевтических средств для лечения вызванной Abeta-олигомером синантической дисфункции у пациента, который в этом нуждается, которые также обладают следующими характеристиками: высокой аффинностью в сигма-рецепторах; высокой селективностью к сигма-рецепторам по сравнению с другими отличными от сигма рецепторами ЦНС; высокой аффинностью к сигма-2-рецептору или сравнимой аффинностью, например, в пределах порядка величины, в сигма-2 и сигма-1 рецепторах; селективностью к сигма-рецепторам в отличие от других рецепторов, имеющих отношение к центральной нервной системе, и хорошими подобными лекарственным свойствами. К подобные лекарственным свойствам относятся приемлемая способность к проникновению в головной мозг (способность к преодолению гематоэнцефалического барьера), хорошая устойчивость в плазме и хорошая метаболическая устойчивость, например, измеряемая путем воздействия микросом печени. Без привязывания к какой-либо теории высокоаффинные антагонисты сигма-2-рецептора конкурируют с Abeta-олигомерами и/или прекращают патологический сигнал сигма-рецептора, ведущий к болезни Альцгеймера.

[0127] В некоторых вариантах реализации антагонист согласно изобретению может связываться с сигма-1-рецептором с большей аффинностью, чем с сигма-2-рецептором, однако все же должен вести себя как функциональный нейрональный антагонист по отношению к блокированию или ингибированию вызванного Abeta-олигомерами эффекта (Abeta-эффекта).

[0128] В некоторых вариантах реализации антагонист сигма-2, имеющий терапевтический фенотип, является подходящим в качестве возможного терапевтического средства для лечения вызванной Abeta-олигомером синаптической дисфункции у пациента, который в этом нуждается, а также обладает следующими характеристиками: высокой аффинностью в сигма-рецепторах; высокой селективностью к сигма-рецепторам по сравнению с другими отличными от сигма рецепторами ЦНС; высокой аффинностью к сигма-2-рецептору или сравнимой аффинностью в сигма-2 и сигма-1 рецепторах; и хорошими подобными лекарственным свойствами. К подобным лекарственным свойствам относятся высокая способность к проникновению в головной мозг, устойчивость в плазме и метаболическая устойчивость.

[0129] В некоторых вариантах реализации в исследованиях активности связывания показатель IC50 или Ki, составляющий не более чем примерно 600 нМ, 500 нМ, 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, предпочтительно не более чем примерно 75 нМ, предпочтительно не более чем примерно 60 нМ, предпочтительно не более чем примерно 40 нМ, более предпочтительно - не более 10 нМ, наиболее предпочтительно - не более 1 нМ, указывает на высокую аффинность связывания по отношению к сайтам связывания сигма-рецептора.

[0130] В некоторых вариантах реализации антагонисты сигма-2 -рецептора с высокой аффинностью (предпочтительно с Ki менее, чем примерно 600 нМ, 500 нМ, 400 нМ, 300 нМ, 200 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 70 нМ, 60 нМ, 50 нМ, 30 нМ или 10 нМ) в сигмах-рецепторах, которые имеют более чем примерно 20-кратную, 30-кратную, 50-кратную, 70-кратиую или, предпочтительно, более чем 100-кратную селективность к сигма-рецепторам но сравнению с другими отличными от сигма рецепторами ЦНС или рецепторами-мишенями, и обладают хорошими подобными лекарственным свойствами, включая способность к проникновению в головной мозг и хорошую метаболическую устойчивость и/или устойчивость в плазме, и которые имеют терапевтический фенотип, согласно прогнозу, должны обладать поведенческой эффективностью и могут применяться для лечения вызванной Abeta-олигомерами синаптической дисфункции у пациента, который в этом нуждается.

[0131] В контексте данного описания термин "способность к проникновению в головной мозг" означает способность медикамента, антитела или фрагмента к преодолению гематоэнцефалического барьера. В некоторых вариантах реализации может применяться фармакокинетическое (pK) исследование на животных, например, проводимое на мышах фармакокинетическое исследование/исследование гематоэнцефалического барьера, для определения или прогнозирования способности к проникновению в головной мозг. В некоторых вариантах реализации вводят различные концентрации медикамента, например, 3, 10 и 30 мг/кг, например, перорально, в течение 5 дней, и измеряют различные pK свойства, например, на животной модели. В некоторых вариантах реализации определяют зависящие от дозы показатели уровня в плазме и мозге. В некоторых вариантах реализации Cmax головного мозга составляет >100, 300, 600, 1000, 1300, 1600, или 1900 нг/мл. В некоторых вариантах реализации хорошая способность к проникновению в головной мозг определяется как соотношение мозга/плазмы >0,1, >0,3, >0,5, >0,7, >0,8, >0,9, предпочтительно >1, более предпочтительно >2, >5 или >10. В других вариантах реализации хорошая способность к проникновению в головной мозг определяется как большая, чем примерно 0,1%, 1%, 5%, большая, чем примерно 10%, предпочтительно - большая, чем примерно 15% введенной дозы, преодолевающей ВВВ после заданного периода времени. В некоторых вариантах реализации дозу вводят перорально (п.о.). В других вариантах реализации дозу вводят внутривенно (в.в.), перед измерением свойств pK. Фармакокинетические анализы и способность к проникновению в головной мозг описываются в Примере 7.

[0132] В контексте данного описания термин "устойчивость в плазме" означает распад соединений в плазме, например, под действием ферментов, таких, как гидролазы и эстеразы. Могут применяться любые из различных in vitro анализов. Медикаменты инкубируют в плазме в течение разных периодов времени. Процент исходного соединения (анализируемого вещества), остающегося в каждый момент времени, отражает устойчивость в плазме. Низкие характеристики устойчивости могут приводить к низкой биодоступности. Как хорошая может определяться устойчивость в плазме, превышающая 50% анализируемого вещества, остающегося через 30 мин, превышающая 50% анализируемого вещества, остающегося через 45 минут, предпочтительно - превышающая 50% анализируемого вещества, остающегося через 60 минут.

[0133] В контексте данного описания термин "метаболическая устойчивость" означает способность соединения к сохранению после пресистемного метаболизма (кишечного и печеночного распада или конъюгации перорально введенного медикамента). Она может определяться, например, in vitro путем подвергания соединений воздействию микросом печени мыши или человека. В некоторых вариантах реализации высокая метаболическая устойчивость означает t1/2>5 мин, >10 мин, >15 минут, >20 минут, предпочтительно >30 мин после воздействия на соединение микросом печени мыши или человека. В некоторых вариантах реализации высокая метаболическая устойчивость означает значение собственного клиренса (Clint)<300 мкл/мин/мг, предпочтительно ≤200 мкл/мин/мг, более предпочтительно ≤100 мкл/мин/мг.

[0134] В некоторых вариантах реализации исключаются некоторые соединения существующего уровня техники. В некоторых вариантах реализации соединения, представленные в Таблице 1, описываются в WO 2013/029057 и/или WO 2013/029060, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки, и права на них по отношению к композициям или предлагаемым в этом описании способам не заявляются.

[0136] Предлагаемые в данной заявке соединения изоиндолина действуют как высокоаффинные селективные функциональные антагонисты сигма-2, имеющие терапевтический фенотип и обладающие хорошими подобными лекарственным свойствами, и, таким образом, могут применяться для лечения вызванной Abeta-олигомерами синаптической дисфункции.

[0137] В некоторых вариантах реализации обеспечиваются композиции, включающие соединения изоиндолина формулы I в качестве селективных функциональных антагонистов сигма-2, которые обладают высокой аффинностью связывания с сигма-рецепторами. В некоторых вариантах реализации к сигма-рецепторам относятся подтипы как сигма-1, так и сигма-2. См. Hellewell, S.В. and Bowen, W.D., Brain Res. 527: 224-253 (1990); и Wu, X.-Z. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 351-359 (1991). Анализ связывания сигма-рецептора, позволяющий количественно определять аффинность связывания предполагаемого лиганда к обоим сигма-сайтам (на 3H-DTG, который метит оба сайта с примерно одинаковой аффинностью), описывается в публикации Weber et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 83: 8784-8788 (1986). В альтернативном варианте может применяться [3H]пентазоцин для селективного мечения сигма-1-связывающего сайта в анализе связывания. Смесь [3H]DTG и немеченного (+)пентазоцина применяют для селективного мочения сайта сигма-2 в анализе связывания. Изобретение также касается композиций, включающих некоторые лиганды, которые являются селективными для сигма-1 и сигма-2-рецепторов и действуют как функциональные антагонисты сигма-2, а также применения этих композиций для лечения вызванной Abeta-олигомерами синаптической дисфункции. Обнаружение таких лигандов, которые являются селективными для одного из двух подтипов сигма-рецепторов, может быть важным фактором в определении соединений, являющихся эффективными для лечения нарушений центральной нервной системы с минимальными побочными эффектами.

[0138] В некоторых вариантах реализации соединения изоиндолина Формулы (I) демонстрируют активность антагониста сигма-2, высокую аффинность к сигма-2-рецептору и способность к блокированию связывания растворимого Abeta-олигомера или вызванной Abeta-олигомерами синаптической дисфункции.

[0139] В некоторых вариантах реализации антагонисты сигма-2 предназначены для повышения способности к преодолению гематоэнцефалического барьера.

[0140] В некоторых вариантах реализации конкретное соединение антагониста сигма-2-рецептора блокирует связывание между растворимыми Abeta-олигомерами и сигма-2-рецептором.

[0141] В некоторых вариантах реализации соединение антагониста сигма-2 демонстрирует высокую аффинность к сигма-2-рецептору.

[0142] Сигма-2-рецепторные лиганды для отбора в качестве антагонистов сигма-2-рецептора

[0143] В некоторых вариантах реализации антагонисты сигма-2-рецепторов для применения согласно настоящему изобретению выбирают из соединений сигма-2-рецепторных лигандов, которые также отвечают дополнительным критериям отбора. Дополнительные критерии применяют для отбора антагонистов сигма-2-рецепторов для применения согласно настоящему изобретению из числа сигма-2-рецепторных лигандов. К дополнительным критериям отбора относятся: действие в качестве функционального антагониста а нейронах по отношению к ингибированию индуцированной растворимым Аβ-олигомером потери синапса и ингибированию индуцированного растворимым Аβ-олигомером дефицита в анализе переноса через мембрану; наличие высокой селективности к одному или более сигма-рецепторам по сравнению с любым другим отличным от сигма рецептором; проявление высокой аффинности в сигма-2-рецепторе; и проявление хороших подобных лекарственным свойств, включая хорошую способность к проникновению в головной мозг, хорошую метаболическую устойчивость и высокую устойчивость в плазме. В некоторых вариантах реализации антагонист сигма-2-рецептора также выбирают на основе проявления одного или более следующих дополнительных свойств: отсутствие влияния на перенос или количество синапсов в отсутствие Abeta-олигомера; отсутствие индукции активности каспазы-3 в нейронах; ингибирование индукции активности каспазы-3 агонистом сигма-2-рецепторов; и/или снижение нейрональной токсичности в нейронах, вызываемой агонистом сигма-2-рецепторов, или защита от нее.

[0144] В некоторых вариантах реализации некоторые соединения сигма-2-рецепторных лигандов, подвергаемые отбору по дополнительным критериям, выбирают из описанных авторами соединений и синтезируют согласно способам, описанным в данной заявке или в заявках WO 2011/014880 (Заявка № PCT/US2010/044136), WO 2010/118055 (Заявка № PCT/US2010/030130), Заявка № PCT/US2011/026530, WO 2012/106426 (Заявка № PCT/US2012/023483), WO 2013/029057 (Заявка № PCT/US2012/052572) и WO 2013/029060 (Заявка № PCT/US2012/052578), каждая из которых включена в это описание путем ссылки в полном объеме. Дополнительные возможности получения этих соединений подробно обсуждаются ниже.

[0145] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд включает соединение Формулы I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R1 и R2 каждый независимо выбран из Н, C16алкила или CH2OR'; где R'=Н или C16 алкил;

R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, C16 алкила, ОН, ОСН3, OCH(CH3)2, OCH2CH(СН3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкил), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)ОН, O(С16 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C16 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(С3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', C(O)O(C1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(С1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил; или необязательно замещенный арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2, причем необязательно замещенная группа выбрана из С16 алкила или С27 ацила;

или R3 и R4, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R3 и R4 связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы;

или R4 и R5, вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членный циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R3 и R4, или R4 и R5, каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R4 и R5 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-О-группы;

R7, R8, R9, R10 и R11 каждый независимо выбран из Н, С16 алкила, ОН, ОСН3, OCH(СН3)2, OCH2CH(CH3)2, ОС(СН3)3, O(C1-C6 алкила), OCF3, OCH2CH2OH, O(C1-C6 алкил)OH, O(С16 галогеналкила), F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, NH2, C16 галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-6 алкокси C1-6алкила, арила, гетероарила, С3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, алкиларила, гетероарила, CO2R', C(O)R', NH(C1-4 алкила), N(C1-4 алкила)2, NH(C3-7 циклоалкила), NHC(O)(C1-4 алкила), CONR'2, NC(O)R', NS(O)nR', S(O)nNR'2, S(O)nR', С(O)O(С1-4 алкила), OC(O)N(R')2, C(O)(C1-4 алкила) и C(O)NH(C1-4 алкила); где n=0, 1 или 2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С3-C6 алкил, C16 галогеналкил, арил, алкиларил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, гетероциклоалкил, гетероарил, C1-6 алкокси, NH(C1-4 алкил) или NH(C1-4 алкил)2;

или R7 и R8, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R7 и R8 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

или R8 и R9, вместе с атомами N или С, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- 7- или 8-членную циклоалкильную, арильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, С1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила, и R9 и R10 каждый независимо выбран из связи, С, N, S и О; или R8 и R9 связаны вместе с образованием -O-С1-2 метилен-O-группы;

где каждый из О, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, гетероарила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ОН, амино, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкокси, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

при условии, что исключаются следующие соединения:

.

[0146] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд включает рацемическую смесь или энантиомер соединения Формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как описано выше.

[0147] В некоторых вариантах реализации предлагается выделенное соединение согласно Формуле I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в данном документе, при условии, что если R1, R3, R6, R7, R10 и R11 каждый представляет собой Н; R2 представляет собой СН3; R8 представляет собой ОСН3 или Cl; и R9 представляет собой ОН или Cl; то R4 не представляет собой Cl или CF3, и R5 не представляет собой Cl или CF3.

[0148] В других вариантах реализации предлагается выделенное соединение или его композиция или способ, включающий его введение, согласно Формуле I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в данном документе, при условии, что соединение согласно Формуле I, где R1, R3, R6, R7, R10 и R11 каждый представляет собой Н; R2 представляет собой СН3; R8 представляет собой ОСН3 или Cl; и R9 представляет собой ОН или Cl; R4 представляет собой Cl или CF3, и R5 представляет собой Cl или CF3, не является предпочтительным соединением.

[0149] В другом варианте реализации предлагается фармацевтическая композиция для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, содержащая соединение согласно Формуле I:

или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в данном документе, при условии, что если R1, R3, R6, R7, R10 и R11 каждый представляет собой Н; R2 представляет собой CH3; R8 представляет собой ОСН3 или Cl; и R9 представляет собой ОН или Cl; то R4 не представляет собой Cl или CF3, и R5 не представляет собой Cl или CF3.

[0150] В другом варианте реализации предлагается способ/применение для ингибирования влияния бета-амилоида на нейроны, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение селективного антагониста сигма-2-рецептора согласно Формуле I:

или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в данном документе, при условии, что если R1, R3, R6, R7, R10 и R11 каждый представляет собой Н; R2 представляет собой СН3; R8 представляет собой ОСН3 или Cl; и R9 представляет собой ОН или Cl; то R4 не представляет собой Cl или CF3, и R5 не представляет собой Cl или CF3, и соединение или его соль присутствует в композиции в количестве, эффективном для ингибирования связывания бета-амилоидного олигомера в вышеупомянутой клетке; и фармацевтически приемлемый носитель.

[0151] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд включает рацемическую смесь или энантиомер соединения Формулы II:

где R3, R4, R5, R6, R8 и R9 являются такими, как описано авторами.

[0152] В другом варианте реализации предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно Формуле III, где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 являются такими, как представлено в данном описании, и каждый независимо выбран из одинарной, двойной или тройной связи.

[0153] В некоторых аспектах соединение согласно Формуле III выбрано из:

или ,

или их фармацевтически приемлемых солей.

[0154] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд включает рацемическую смесь энантиомера соединения Формулы I, где R3, R4, R5, R6, R8 и R9 являются такими, как описано авторами.

[0155] и некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 независимо выбраны из OH, C1-6 алкокси и гидрокси C1-6 алкокси.

[0156] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лигаид является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 являются независимо выбранными из ОН и NH(C1-4 алкила).

[0157] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 являются независимо выбранными из Н, галогена, С1-6 галогеналкила и C1-6 галогеналкокси.

[0158] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 каждый независимо выбран из ОН, галогена, C1-6 алкокси и C1-6 галогеналкокси, и R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой С1-6 алкил.

[0159] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где каждый из R1 и R2 представляет собой метил.

[0160] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где один из R1 и R2 представляет собой мстил, а другой представляет собой Н.

[0161] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 каждый независимо выбран из OH и C1-6 алкокси, и R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил.

[0162] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 независимо выбраны из H, галогена и C1-6 галогеналкила, и R1 и R2 являются метилом.

[0163] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R8 и R9 каждый независимо выбран из Н, галогена и C1-6 галогеналкила.

[0164] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R7 и R11 каждый представляет собой H.

[0165] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и С1-6 алкокси.

[0166] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из H, галогена, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила и C1-6 алкокси.

[0167] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из Н, галогена, S(O)nR', C(O)OR', C(O)N(R')2 и C(O)R'; где n=2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, C16 галогеналкил, или необязательно C16 алкил или С27 ацил, замещенный арил, алкиларил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, гетероциклоалкил и гетероарил.

[0168] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из Н, галогена, S(O)nR' и C(O)R'; где n=2; R' каждый независимо представляет собой СН3, CH2CH3, С36 алкил, арил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолинил-4-ил.

[0169] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3, R4 и R5 каждый независимо выбран из Н, галогена, S(O)nR' и C(O)R'; где n=2; R' каждый независимо представляет собой СН3, СН2СН3, С36 алкил, арил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолинил-4-ил; R8 и R9 каждый независимо выбран из ОН, галогена, C1-6 алкокси и C1-6 галогеналкокси; и R1 и R2 представляет собой метил.

[0170] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3 и R4 или R4 и R5 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 6-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо.

[0171] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R3 и R4 или R4 и R5 являются О и связаны вместе с образованием -О-С1-2 метилен-О-группы.

[0172] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R2 и R3 независимо выбраны из H, ОН, галогена, С1-6 алкокси и C1-6 галогеналкила.

[0173] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы II, где R3 и R4 независимо выбраны из H, Cl, F, -ОМе, -CF3, S(O)nR' и C(O)R'; где n=2; R' каждый независимо представляет собой Н, СН3, СН2СН3, С36 алкил, арил, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил и морфолинил-4-ил; R8 и R9 каждый независимо выбран из ОН и C1-6 алкокси.

[0174] В некоторых вариантах реализации сигма-2-лиганд является соединением или фармацевтически приемлемой солью Формулы I, где R2 и R3 независимо выбраны из H, OH, Cl, F, -ОМе и -CF3, где R7 и R8 каждый независимо выбран из Н и C1-6 алкила, причем R9 представляет собой Н, и R5 и R6 каждый независимо выбран из Н и C1-6 галогеналкила.

[0175] К предпочтительным солям для применения согласно изобретению относятся гидрохлориды вышеупомянутых соединений.

[0176] Их синтезируют в соответствии с предлагаемыми авторами общими способами, и конкретные примеры синтеза з любыми дополнительными этапами хорошо известны специалистам в данной области. Несколько из этих соединений испытывали в различных анализах, как подробно описано авторами, и они оказались активными. Испытуемые соединения также демонстрируют повышенную биодоступность согласно данным о соединениях, описанным в документе WO 2010/110855.

[0177] В некоторых вариантах реализации каждая из представленных выше общих формул может содержать условие удаления одного или более из следующих соединений:

.

[0178] Соединения согласно Формуле I и/или Формуле II были синтезированы в соответствии с представленными авторами общими способами, и конкретные примеры синтеза с любыми дополнительными этапами хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые из этих соединений испытывали а различных анализах, как подробно описывается авторами, и они оказались активными. Испытуемые соединения также демонстрируют повышенную биодоступность согласно данным о соединениях, описанным в заявке WO 2010/110855, включенной в это описание путем ссылки.

[0179] В контексте данного описания термин "акцепторная группа водородной связи" означает группу, способную принимать водородную связь. Примеры акцепторных групп водородной связи известны специалистам, и ими, помимо прочих, могут быть алкоксигруппы, оксазолидин-2-оновые группы, -O-C(O)-N-; -C(O)-N-; -O-; гетероатом (например, кислород) в циклогетероалкиле; -N-SO2- и т.п. Группы могут связываться в любом направлении и могут быть связаны с другим атомом углерода или гетероатомом. Акцепторная группа водородной связи также может присутствовать в гидрофобной алифатической группе или поблизости от нее. Например, тетрагидрофурановая группа содержит как акцепторную группу водородной связи, так и гидрофобную алифатическую группу. Кислород, присутствующий в тетрагидрофурановом кольце, действует как акцептор водородной связи, а атомы углерода в тетрагидрофурановом кольце действует как гидрофобная алифатическая группа.

[0180] В контексте данного описания термин "гидрофобная алифатическая группа" означает углеродную цепь или углеродное кольцо. Углеродная цепь может присутствовать в циклогетероалкиле, но гидрофобная алифатическая группа не включает гетероатом. Представленный выше пример тетрагидрофурана является одним таким примером, однако существует и много других. В некоторых вариантах реализации гидрофобная алифатическая группа является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, циклоалкилом или С1-С6 атомами углерода гетероциклоалкила. "Гидрофобная алифатическая группа" не является гидрофобной ароматической группой.

[0181] В контексте данного описания термин "положительная ионогенная группа" означает атом или группу атомов, присутствующих в структуре, которые могут быть положительно заряжены при определенных условиях, таких, как биологические условия, присутствующие в растворе или в клетке. В некоторых вариантах реализации положительной ионогенной группой является азот. В некоторых вариантах реализации положительной ионогенной группой является азот, присутствующий в циклогетероалкильном кольце. Например, в пиперазиновой группе два атома азота будут рассматриваться как две положительных ионогенных группы. Однако в некоторых вариантах реализации атомы углерода, связанные с положительной ионогенной группой, не считаются гидрофобной алифатической группой. В некоторых вариантах реализации положительная ионогенная группа является азотосодержащим кольцом. Примерами азотосодержащих колец, помимо прочих, могут быть пиперазин, пиперадин, триазинан, тетразинан и т.п. В некоторых вариантах реализации по отношению к положительной ионогенной группе азотосодержащее кольцо включает 1, 2, 3 или 4 атома азота. В некоторых вариантах реализации положительная ионогенная группа не является азотом, присутствующим в -N-SO2-группе.

[0182] К некоторых вариантах реализации группа включает как акцептор водородной связи, так и положительную ионогенную группу. Например, морфолиновая группа включает как акцептор водородной связи в кислородной группе, так и положительную ионогенную группу в азоте.

[0183] В контексте данного описания термин "донор водородной связи" означает группу, способную отдавать водородную связь. Примерами донора водородной связи, помимо прочих, могут быть -ОН и другие подобные группы.

Соли, сольваты, стереоизомеры, производные, пролекарства и активные метаболиты новых соединений.

[0184] Изобретение также охватывает соли, сольваты, стереоизомеры, пролекарства и активные метаболиты соединений по любой из представленных выше формул.

[0185] Термин "соли" может включать кислые аддитивные соли или аддитивные соли свободных оснований. Предпочтительно соли являются фармацевтически приемлемыми. Примерами кислот, которые могут применяться для образования фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, помимо прочих, могут быть соли, образуемые из нетоксичных неорганических кислот, таких, как азотная, фосфорная, серная или бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая, а также соли, образуемые из нетоксичных органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и уксусная, малеиновая, янтарная или лимонная кислоты. Неограничивающими примерами таких солей могут быть нападизилат, безилат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифтороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Также предусматриваются соли аминокислот, такие, как аргинат и другие подобные соли и глюконат, галактуронат (см., например, Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci. 1977; 66: 1).

[0186] Кислые аддитивные соли соединений по любой из представленных выше формул могут быть получены путем контакта формы свободного основания с достаточным количеством нужной кислоты для образования соли традиционным способом. Форма свободного основания может быть регенерирована путем контакта солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания несколько отличаются от их соответствующих солевых форм по определенным физическим свойствам, таким, как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям с точки зрения изобретения.

[0187] Также включаются как полные, так и частичные соли, то есть, соли 1, 2 или 3, предпочтительно 2 эквивалентами основания на моль кислоты, например, соединения формулы I или соли, с 1, 2 или 3 эквивалентами, предпочтительно 1 эквивалентом кислоты на моль основания соединения по любой из приведенных выше формул.

[0188] С точки зрения выделения или очистка также возможно использование фармацевтически приемлемых солей. Однако терапевтическое применение находят лишь фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, поэтому им отдается предпочтение.

[0189] Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых как катионы, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин.

[0190] Основные аддитивные соли вышеупомянутых кислотных соединений получают путем контакта формы свободной кислоты с достаточным количеством нужного основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем контакта солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты.

[0191] Соединения согласно изобретению могут иметь как основный, так и кислотный центр и, таким образом, могут быть в форме цвиттер-ионов или внутренних солей.

[0192] Как правило, фармацевтически приемлемая соль соединения по любой из представленных выше формул может быть легко получена путем соответствующего использования нужной кислоты или основания. Соль осаждают из раствора и собирают путем фильтрации или извлекают путем выпаривания растворителя. Например, водный раствор кислоты, такой, как хлористоводородная кислота, добавляют к водной суспензии соединения по любой из представленных выше формул и полученную в результате смесь выпаривают до сухого состояния (лиофилизируют) для получения кислой аддитивной соли в виде твердого вещества. В альтернативном варианте соединение по любой из представленных выше формул может быть растворено в соответствующем растворителе, например, спирте, таком, как изопропанол, и кислота может добавляться в том же растворителе или другом подходящем растворителе. Затем полученную в результате кислую аддитивную соль осаждают непосредственно или путем добавления менее полярного растворителя, такого, как диизопропиловый эфир или гексан, и выделяют путем фильтрации.

[0193] Специалистам в области органической химии станет понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют, или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Сольваты соединения согласно изобретению охватываются объемом этого изобретения. Соли соединения по любой из представленных выше формул могут образовывать сольваты (например, гидраты), и изобретение также охватывает все подобные сольваты. Значение слова "сольваты" хорошо известно специалистам в данной области как соединение, образуемое путем взаимодействия растворителя и растворяемого вещества (т.е., сольватации). Способы получения сольватов являются общепринятыми в данной области (см., например, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker, New York, 1999.).

[0194] Изобретение также охватывает N-оксиды соединений формул I. Термин "N-оксид" означает, что для гетероциклов, содержащих незамещенный в других условиях атом sp2N, атом N может нести ковалентно связанный атом О, т.е., -N→O. Примерами таких N-оксид-замещенных гетероциклов могут быть пиридил-N-оксиды, пиримидил-N-оксиды, пиразинил-N-оксиды и пиразолил-N-оксиды.

[0195] Соединения но любой из представленных выше формул могут иметь один или более хиральных центров и, в зависимости от характера отдельных заместителей, они также могут иметь геометрические изомеры. Изомеры, отличающиеся пространственным расположением их атомов, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отражениями друг друга, называются "диастереомерами", а те, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отражениями друг друга, называются "энантиомерами". Если соединение имеет хиральный центр, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описывается согласно правилам R-- и S-секвенирования Кана и Прелога или согласно способу, которым молекула вращает плоскость поляризованного света и определяется как правовращающая или левовращающая (т.е., как (+) или (-)-изомер, соответственно). Хиральное соединение может существовать как отдельный энантиомер или как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется "рацемической смесью". Смесь, содержащая неравные части энантиомеров, описывается как имеющая "энантиомерный избыток" (ее) R- или S-соединения. Избыток одного энантиомера в смеси часто описывается как процентный показатель энантиомерного избытка (% ее), определяемый но формуле:

% ее=(R)-(S)/(R)+(S)

[0196] Соотношение энантиомеров также может определяться по "оптической чистоте", причем степень, в которой смесь энантиомеров вращает плоскость поляризованного света, сравнивают с отдельными оптически чистыми R- или S-соединениями. Оптическую чистоту определяют по следующей формуле:

Оптическая чистота = энант.больш./(энант.больш. + энант.меньш.)

[0197] Соединение также может быть по сути чистым (+) или (-) энантиомером описанных авторами соединений. В некоторых вариантах реализации композиция, включающая по сути чистый энантиомер, включает по меньшей мере 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% одного энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция, включающая но сути чистый энантиомер, по меньшей мере на 99,5% состоит из одного энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция включает только один энантиомер описанного авторами соединения.

[0198] Изобретение охватывает все отдельные изомеры соединений по любой из представленных выше формул. Описание названия конкретного соединения в описательной части и формуле изобретения включает как отдельные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или другие. Способы определения стереохимии и расщепления или стереотаксического синтеза стереоизомеров хорошо известны специалистам в данной области. В частности, существует хиральный центр, показанный в соединениях по любой из представленных выше формул, который образует один набор энантиомеров. Дополнительные хиральные центры могут присутствовать в зависимости от заместителей.

[0199] Во многих случаях применения предпочтение отдается стереоселективному синтезу и/или подверганию продукт реакции соответствующим этапам очистки для получения но сути оптически чистых материалов. Подходящие стереоселективные синтетические процедуры для получения оптически чистых материалов хорошо известны специалистам в данной области, как и процедуры очистки рацемических смесей до оптически чистых фракций. Специалистам в данной области также станет понятно, что соединения согласно изобретению могут существовать в полиморфных формах, в которых соединение способно кристаллизироваться в различных формах. Подходящие способы распознавания и отделения полиморфизмов известны специалистам в данной области.

[0200] Диастереомеры отличаются как по физическим свойствам, так и по химической реакционной способности. Смесь диастереомеров может расщепляться на энантиомерные пары па основе растворимости, фракционной кристаллизации или хроматографических свойств, определяемых, например, путем тонкослойной хроматографии, колоночной хроматографии или ВЭЖХ.

[0201] Очистка сложных смесей диастереомеров до энантиомеров, как правило, требует двух этапов. На первом этапе смесь диастереомеров расщепляют на энантиомерные пары, как описано выше. На втором этапе энантиомерные пары подвергают дальнейшей очистке до композиций, обогащенных одним или другим энантиомером, или, что более предпочтительно, расщепляют на композиции, включающие чистые энантиомеры. Расщепление энантиомеров, как правило, требует реакции или молекулярного взаимодействия с хиральным агентом, например, растворителем или матриксом колонки. Расщепление может достигаться, например, путем преобразования смеси энантиомеров, например, рацемической смеси, в смесь диастереомеров путем реакции с чистым энантиомером второго агента, т.е., расщепляющего агента. После этого могут быть разделены два полученных в результате диастереомерных продукта. Разделенные диастереомеры затем повторно преобразуют в чистые энантиомеры путем обращения первичной химической трансформации.

[0202] Расщепление энантиомеров также может выполняться по различиям в их нековалентном связывании с хиральным веществом, например, путем хроматографии на гомохиральных адсорбентах. Нековалентное связывание между энантиомерами и хроматографическим адсорбентом образует диастереомерные комплексы, что приводит к дифференциальному распределению в мобильном и связанном состояниях в хроматографической системе. Таким образом, два энантиомера перемещаются через хроматографическую систему, например, колонку, с разными скоростями, что обеспечивает возможность их расщепления.

[0203] Колонки для хирального расщепления хорошо известны специалистам в данной области и выпускаются серийно (например, компанией MetaChem Technologies Inc., подразделением ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CA). Энантиомеры анализируют и очищают, применяя, например, хиральные неподвижные фазы (CSP) для ВЭЖХ. Хиральные колонки для ВЭЖХ, как правило, содержат одну форму энантиомерного соединения, иммобилизованного на поверхности силикагелевого наполнителя.

[0204] D-фенилглицин и L-лейцин являются примерами CSP I типа, и в них используются комбинации π-π-взаимодействий, водородных связей, диполь-дипольных взаимодействий и стерических взаимодействий для достижения хирального распознавания. Для расщепления на колонке I типа анализируемые энантиомеры должны содержать функциональную группу, комплементарную функциональной группе CSP, таки образом, чтобы анализируемое вещество подвергалось существенному взаимодействию с CSP. Образец предпочтительно должен содержать одну из следующих функциональных групп: π-кислоту или π-основание, донор и/или акцептор водородной связи или амидный диполь. Иногда применяют дериватизацию для добавления интерактивных сайтов к соединениям, в которых они отсутствуют. Наиболее распространенные производные включают образование амидов из аминов и карболовых кислот.

[0205] MetaChiral ODM™ является примером CSP II типа. Основные механизмы образования комплексов растворенных веществ с CSP считаются эффективными видами взаимодействия, однако комплексы включения также играют важную роль. Водородное связывание, π-π-взаимодействия и дипольный стэкинг важны для хирального расщепления на MetaChiral™ ODM. Дериватизация может быть необходима, если молекула растворенного вещества не содержит групп, необходимых для взаимодействия растворенного вещества с колонкой. Дериватизация, обычно до бензиламидов, может быть необходимой для некоторых сильно полярных молекул, таких, как амины и карболовые кислоты, которые иначе бы сильно взаимодействовали с неподвижной фазой через неспецифическое взаимодействие стереомеров.

[0206] В соответствующих случаях соединения по любой из представленных выше формул могут разделяться на диастереомерные пары, например, путем разделения с применением колоночной хроматографии или ТСХ на силикагеле. Эти диастереомерные пары называются диастереомером с верхним ТСХ Rf; и диастереомер с нижним ТСХ Rf. Диастереомеры также могут быть обогащенными конкретным энантиомером или расщепленными на один энантиомер с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области, таких, как описанные авторами.

[0207] Относительная конфигурация диастереомерных пар может быть выведена путем применения теоретических моделей или правил (например, правила Крама, модели Фелкина-Ана) или с применением более надежных трехмерных моделей, создаваемых программами вычислительной химии. Во многих случаях эти способы позволяют прогнозировать, какой диастереомер является энергетически предпочтительным продуктом химического преобразования. В качестве альтернативы относительная конфигурация диастереомерных пар может быть косвенно определена путем обнаружения абсолютных конфигураций отдельного энантиомера в одном (или обоих) из диастереомерных пар.

[0208] Абсолютную конфигурацию стереоцентров определяют с применением способов, хороню известных специалистам в данной области (например, рентгеновской дифракции, кругового дихроизма). Определение абсолютной конфигурации также может применяться для подтверждения прогнозируемости теоретических моделей и может использоваться для расширения применения этих моделей к подобным молекулам, полученным путем реакций с аналогичными механизмами (например, восстановление кетонов и восстановительное аминирование кетонов гидридами).

[0209] Изобретение также может охватывать стереоизомеры Z-E-типа и их смеси обусловленные заместителями R2-R3 для двойной связи, прямо не связанной с кольцом. Дополнительные Z-E стереоизомеры встречаются в случаях, когда m не равняется l, и m и n отличаются друг от друга. Правила приоритета Кана - Ингольда - Прелога применяют, чтобы определить, являются ли стереоизомеры, обусловленные соответствующей позицией в плоскости двойной связи связанных двойной связью заместителей, Z или Е. Стереоизомер указывается как Z (zusammen = вместе), если 2 группы наивысшего приоритета находятся на одной стороне условной плоскости, проходящей через связь С=С. Другие стереоизомеры указываются как Е (entgegen = напротив). [0210] Смесь стереоизомеров E-Z-типа может быть разделена (и/или охарактеризована) на их компоненты с применением классического способа очистки на основе различий в химико-физических свойств этих соединений. Этот способ включает фракционную кристаллизацию, хроматографию, осуществляемую с применением технологий низкого, среднего или высокого давления, фракционную дистилляцию и любой другой способ, хорошо известный специалистам в данной области.

[0211] Изобретение также включает пролекарства соединений по любой из представленных выше формул, т.е., соединений, которые высвобождают активный медикамент в соответствии с любой из приведенных выше формул in vivo при введении млекопитающему. Пролекарство является фармакологически активным или, в более типичном варианте, неактивным соединением, которое преобразуется в фармакологически активный агент путем метаболического преобразования. Пролекарства соединения по любой из представленных выше формул получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении по любой из представленных выше формул, таким образом, чтобы модификации могли быть отщеплены in vivo для высвобождения исходного соединения. In vivo пролекарство легко поддается химическим изменениям в физиологических условиях (например, гидролизируется или подвергается воздействию встречающихся в природе ферментов, в результате чего высвобождается фармакологически активный агент. К пролекарствам относятся соединения по любой из представленных выше формул, в которых гидрокси, амино или карбоксильная группа связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo для регенерации свободной гидроксильной, амино или карбоксильной группы, соответственно. Примерами пролекарств, помимо прочих, могут быть сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные) соединений по любой из представленных выше формул или любая другая производная, которая после приведения к физиологическому уровню рН или под действием фермента преобразуется в активный исходный медикамент. Традиционные процедуры отбора и получения соответствующих пролекарственных производных описаны в источниках существующего уровня техники (см., например, Bundgaard. Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985).[0212] Пролекарства вводят так же, как и активный ингредиент, в который их преобразуют, или доставляют в форме резервуара, например, трансдермального пластыря или другого резервуара, приспособленного для обеспечения возможности (благодаря ферменту или другому подходящему реагенту) медленного преобразования Пролекарства в активный ингредиент и доставки активного ингредиента в организм пациента.

[0213] Если специально не указано, термин "активный ингредиент" следует понимать как относящийся к соединению по любой из представленных выше формул, как определено в данном документе.

[0214] Изобретение также охватывает метаболиты. "Метаболит" описанного авторами соединения является производной соединения, которая образуется путем превращения соединения при обмене веществ. Термин "активный метаболит" означает биологически активную производную соединения, которая образуется при путем превращения соединения при обмене веществ. Термин "метаболизированный" означает сумму процессов, при которых конкретное вещество изменяется в живом организме. То есть, все соединения, присутствующие в организме, подвергаются воздействию ферментов в пределах организма для извлечения энергии и/или для их удаления из организма. Конкретные ферменты образуют обеспечивают конкретные структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос молекулы активированной глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию метаболизме можно получить из публикации The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), стр. 11-17. Метаболиты описываемых авторами соединений могут распознаваться путем введения соединений в организм-хозяин и анализа образцов ткани хозяина или путем инкубации соединения с гепатоцитами in vitro и анализа полученных в результате соединений. Оба способа хорошо известны специалистам в данной области.

Применение антагонистов сигма-2-рецептора

[0215] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы ингибирования снижения количества синапсов или отклонений переноса через мембрану, связанных с воздействием на Abeta-видов, путем введения антагониста сигма-2-рецептора. Изобретение также обеспечивает способы лечения снижение когнитивных способностей и/или нейродегенеративного заболевания, например, болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного нарушения (MCI) у пациента, включающие введение пациенту описанного авторами антагониста сигма-2, например, из тех, которые охватываются любой из описанных авторами формул, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации способ ингибирования или лечения снижения когнитивных способностей и/или нейродегенеративного заболевания, например, болезни Альцгеймера, включает ингибирование или лечение одного или более симптомов снижения когнитивных способностей, выбранных из группы, к которой относятся потеря памяти, спутанность сознания, помутнение сознания, изменение личности, дезориентация, и потеря языковых навыков. В некоторых вариантах реализации способ включает ингибирование или лечение болезней, нарушений или состояний, опосредованных или связанных с Abeta-олигомерами (см. абзац 002). В некоторых вариантах реализации способ ингибирования или лечения снижения когнитивных способностей и/или а нейродегенеративного заболевания, например, болезни Альцгеймера, включает один или более элементов: (i) восстановление долговременной потенциации (LTP), длительной депрессии (LTD) или синаптической пластичности, которые обнаруживают путем электрофизиологических измерений любого из других неблагоприятных изменений в когнитивной функции, упомянутых в определении указанного термина; и/или (ii) ингибирование или лечение, нейродегенерации; и/или (iii) ингибирование или лечение общего амилоидоза; и/или (iv) ингибирование или лечение одного или более состояний, к которым относятся выработка амилоидов, сборка амилоидов, агрегация амилоидов и связывание амилоидных олигомеров и отложение амилоидов; и/или (v) ингибирование, лечение и/или ослабление действия, в частности, нелетального действия одного или более из Abeta-олигомеров на нейронные клетки. В некоторых вариантах реализации способ ингибирования, лечения и/или ослабления снижения когнитивных способностей и/или нейродегенеративного заболевания, например, болезни Альцгеймера, включает ингибирование, лечение и/или ослабление одного или более состояний, к которым относятся выработка амилоидов, сборка амилоидов, активность/действие одного или более Abeta-олигомеров на нейронные клетки, агрегация амилоидов, связывание амилоидов и отложение амилоидов. В некоторых вариантах реализации способ ингибирования, лечения и/или ослабления снижение когнитивных способностей и/или нейродегенеративного заболевания, например, болезни Альцгеймера, включает ингибирование, лечение и/или ослабление одного или более видов активности/действия одного или более Abeta-олигомеров на нейронные клетки.

[0216] В некоторых вариантах реализации активность/действие одного или более Abeta-олигомеров на нейронные клетки, агрегацию амилоидов и связывание амилоидов представляет собой действие Abeta-олигомеров на перенос через мембрану или количество синапсов. В некоторых вариантах реализации антагонист сигма-2 ингибирует действие Abeta-олигомеров на перенос через мембрану или количество синапсов или связывание Abeta-олигомеров.

[0217] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы лечения протеопатического заболевания, связанного с токсичностью Abeta-олигомера, в частности, нелегального действия Abeta-олигомера. В некоторых вариантах реализации способ включает контакт субъекта, страдающего таким протеопатическим заболеванием, с антагонистом сигма-2 согласно изобретению или композицией, содержащей его, которая связывается с сигма-2-рецептором.

[0218] В некоторых вариантах реализации протеопатическое заболевание представляет собой протеопатию ЦНС, которая характеризуется повышением Abeta-белка, например, MCI, синдром Дауна, дегенерация желтого пятна или болезнь Альцгеймера, и т.п.

[0219] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы лечения одного или более умеренных когнитивных нарушений (MCI) или слабоумия путем введения антагониста сигма-2 в соответствии с изобретением. В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы лечения MCI и слабоумия.

[0220] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы лечения субъекта антагонистом сигма-2 согласно изобретению для восстановления, полного или частичного, клеток субъекта до нормального фенотипа в связи с функциями, на которые отрицательно воздействуют Abeta-виды, такие, как Abeta-олигомеры. Примерами могут быть такие отклонения, как снижение количества синапсов и нарушения переноса через мембрану, которые могут измеряться различными способами, включая описываемые авторами анализы. Нормальным фенотипом может быть, например, нормальный перенос через мембрану. В некоторых вариантах реализации нормальным фенотипом является нормальная когнитивная способность. "Нормальный" фенотип может определяться путем сравнения результатов субъекта с образцами нормальных субъектов. Образец может представлять всего 1 субъекта или 1 образец может представлять более 10 образцов или субъектов, и нормой является среднее значение, которое рассчитывается на основе показателей нескольких субъектов.

[0221] В некоторых вариантах реализации способ включает введение субъекту, страдающему от снижения когнитивных способностей или от нейродегенеративного заболевания соединения или композиции, которые связываются с белком сигма-2 и ингибируют бета-амилоидную патологию. В некоторых вариантах реализации бета-амилоидной патологией является нарушение переноса через мембрану, снижение количества синапсов, уменьшение количества дендритных шипиков, изменение морфологии дендритного шипика, изменение в LTP, изменение в LTD, нарушения при измерении памяти и обучения у животного, или любая их комбинация и т.п. Вышеупомянутое применение является результатом следующих подтверждений, упомянутых авторами изобретения:

[0222] Оценка поведенческой эффективности: вызванные Abeta-олигомерами нарушения памяти при условно-рефлекторном замирании у мышей является моделью, принятой в лаборатории д-ра Ottavio Arancio из Колумбийского университета (Puzzo 2008). Несколько фармацевтических компаний применяют эту же модель в их исследованиях. Контекстуальное условно-рефлекторное замирание является утвержденной моделью формирования ассоциативной памяти, которая коррелирует с когнитивной функцией человека, в частности, с запоминанием новой информации (Delgado 2006). Abeta-олигомеры вводят путем инъекции в гиппокамп животных дикого типа непосредственно перед кондиционной тренировкой и память оценивают по замиранию через 24 часа. Эта модельная система была выбрана, поскольку внутригиппокампальное введение олигомеров обеспечивает возможность быстрой сравнительной оценки активности соединения и побочной токсичности.

[0223] Соединения также могут испытываться in vivo в двух трансгенных моделях болезни Альцгеймера для демонстрации действия соединения в реверсировании связанной с Abeta-олигомером потерей памяти. Эти поведенческие тесты вместе продемонстрировали, что соединения антагониста сигма-2 вызывают улучшение в обучении и памяти в двух различных поведенческих задачах, с двумя различными моделями болезни Альцгеймера, с обоими полами и после кратковременного или долговременного введения и демонстрируют, что in vitro анализы коррелируют с in vivo активностью.

[0224] Как обсуждается в данном описании, свидетельства указывают на то, что опосредованное Abeta-олигомером снижение экспрессии рецептора поверхности нейронов, которая опосредуется переносом через мембрану, является основой для олигомерного ингибирования электрофизиологических измерений синаптической пластичности (LTP) и, таким образом, обучения и памяти (см. Kamenetz F, Tomita T, Hsieh H. Seabrook G, Borchelt D, Iwatsubo T, Sisodia S, Malinow R. APP processing and synaptic function. Neuron. 2003 Mar 27; 37(6): 925-37; и Hsieh H, Boehm J, Sato C, Iwatsubo T, Tomita T, Sisodia S, Malinow R. AMPAR removal underlies Abeta oligomer-induced synaptic depression and dendritic spine loss. Neuron. 2006 Dec 7; 52(5): 831-43). Измерение изменений скорости переноса через мембрану, вызываемых олигомерами из-за морфологических сдвигов формазана, применяли в линиях клеток для обнаружения блокирующих Abeta-олигомер медикаментов [Maezawa I, Hong HS, Wu HC, Battina SK, Rana S, Iwamoto T, Radke GA, Pettersson E, Martin GM, Hua DH, Jin LW. A novel tricyclic pyrone compound ameliorates cell death associated with intracellular amyloid-beta oligomeric complexes. J Neurochem. 2006 Jul; 98(1): 57-67; Liu Y, Schubert D. Cytotoxic amyloid peptides inhibit cellular 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reduction by enhancing MTT formazan exocytosis. J Neurochem. 1997 Dec; 69(6): 2285-93; Liu Y, Dargusch R, Banh C, Miller CA, Schubert D. Detecting bioactive amyloid beta peptide species in Alzheimer's disease. J Neurochem. 2004 Nov; 91(3): 648-56; Liu Y, Schubert D. Treating Alzheimer's disease by inactivating bioactive amyloid beta peptide. Curr Alzheimer Res. 2006 Apr; 3(2): 129-35; Rana S, Hong HS, Barrigan L, Jin LW, Hua DH. Syntheses of tricyclic pyrones and pyridinones and protection of Abeta-peptide induced MC65 neuronal cell death. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Feb 1; 19(3): 670-4. Epub 2008 Dec 24; и Hong HS, Maezawa I, Budamagunta M, Rana S, Shi A, Vassar R, Liu R, Lam KS, Cheng RH, Hua DH, Voss JC, Jin LW. Candidate anti-Abeta fluorene compounds selected from analogs of amyloid imaging agents. Neurobiol Aging. 2008 Nov 18. (электронная публикация до выхода в печать)] that lower Abeta brain levels in rodents in vivo [Hong HS, Rana S, Barrigan L, Shi A, Zhang Y, Zhou P, Jin LW, Hua DH. Inhibition of Alzheimer's amyloid toxicity with a tricyclic pyrone molecule in vitro and in vivo. J Neurochem. 2009 Feb; 108(4): 1097-1108]. Соответственно, представленные выше испытания обоснованно применяются для распознавания соединений для лечения ранних стадий болезни Альцгеймера и умеренного когнитивного нарушения.

[0225] В некоторых вариантах реализации соединение по любой из представленных выше формул имеет показатель IC50 менее 100 мкМ, 50 мкМ, 20 мкМ, 15 мкМ, 10 мкМ, 5 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 100 нМ, 50 нМ или 10 нМ по отношению к ингибированию одного или более видов воздействия Abeta-олигомеров на нейроны (такие, как нейроны головного мозга), сборке амилоидов или их разрушению и связыванию амилоидов (включая амилоидным олигомер) и отложению амилоидов. В некоторых вариантах реализации соединение имеет показатель IC50 менее 100 мкМ, 50 мкМ, 20 мкМ, 15 мкМ, 10 мкМ, 5 мкМ, 1 мкМ, 500 нМ, 100 нМ, 50 нМ или 10 нМ по отношению к ингибированию активности/действия Abeta-видов, таких, как олигомеры, на нейроны (такие, как нейроны центральной нервной системы).

[0226] В некоторых вариантах реализации процент ингибирования соединением согласно изобретению одного или более видов воздействия Abeta-видов, таких, как олигомеры, на нейроны (такие, как нейроны головного мозга), таких, как связывание амилоидов (включая амилоидный олигомер) с синапсами и отклонения в переносе через мембрану, опосредованные Abeta-олигомером, измеряли при концентрации от 10 нМ до 10 мкМ. В некоторых вариантах реализации измеренный процент ингибирования составляет от примерно 1% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 50%, от примерно 1% до примерно 50% или от примерно 1% до примерно 80%. Ингибирование оценивают, например, путем подсчета количества синапсов нейрона до или после воздействия бета-амилоидных видов или подсчета количества синапсов в присутствии антагониста сигма-2 и Abeta-видов, причем воздействие антагониста сигма-2 происходит одновременно или до или после воздействия Abeta-видов. В качестве еще одного примера ингибирование оценивают путем определения переноса через мембрану и сравнения одного или более параметров, которые позволяют измерять скорость и степень экзоцитоза, скорость и степень эндоцитоза или другие показатели клеточного метаболизма в присутствии и в отсутствие Abeta-видов и в присутствии и в отсутствие антагониста сигма-2 согласно изобретению. Авторы настоящего изобретения представили данные биохимического анализа, свидетельствующие о том, что соединения согласно изобретению также ингибируют агрегацию амилоидов (данные не показаны).

[0227] В некоторых вариантах реализации описываемые авторами соединения специфично связываются с сигма-2-рецептором. Соединение, специфично связывающееся со специфическим рецептором, означает соединение, отдающее предпочтение одному рецептору перед другим. Например, хотя соединение может быть способно связываться с сигма-1 и сигма-2-рецептором, соединение может определяться как специфичное к сигма-2-рецептору, если оно связывается с аффинностью связывания, которая является по меньшей мере на 10% большей, чем к сигма-1-рецептору. В некоторых вариантах реализации специфичность является по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500 или 1000% большей в отношении одного партнера по связыванию (например, рецептора), чем в отношении второго партнера по связыванию.

[0228] В некоторых вариантах реализации изобретение обеспечивает способы измерения связанного с бета-амилоидами снижения когнитивных способностей у животного с применением меченого сигма-2-лиганда. В некоторых вариантах реализации способ включает контакт животного с меченым сигма-2-лигандом согласно изобретению и измерение активности или экспрессии сигма-2. В некоторых вариантах реализации способ включает сравнение активности или экспрессии сигма-2 в организме животного с показателем животного с вызванным бета-амилоидами снижением когнитивных способностей. Если активность или экспрессия не отличается от показателя животного с вызванным бета-амилоидами снижением когнитивных способностей, животное считается имеющим тот же уровень снижения когнитивных способностей. Животные могут классифицироваться по подобию в известной активности или экспрессии различных стадий вызванного бета-амилоидами снижения когнитивных способностей. Любой из описываемых авторами сигма-2-лигандов может быть меченым, таким образом, чтобы меченый сигма-2-лиганд мог использоваться in vivo.

[0229] При определении наличия эффективности соединения по любой из представленных выше формул и других соединений, описанных выше как антагонисты сигма-2, в лечении от различных описанных авторами состояний применяют in vitro ана