Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-КЕТО-11a-ОКСИ-17b-АЦИЛОКСИ-7a-МЕТИЛ-ДЕС-А-ЭСТРАНА

Изобретение относится к области получения 5-кето-11α-окси-17β-ацилокси-7α-метил-дес-А-эстрана, трициклического соединения, которое может быть использовано для синтеза стероидных Δ^4,9,11- триенонов.

Предлагаемый способ получения 5-кето-11α-окси-17β-ацилокси-7α-метил-дес-А-эстрана состоит в том, что 5-алкиленкеталь-17β-ацилокси-дес-А-эстра-9(11)-ен гидратируют в присутствии диборана при охлаждении, полученный таким образом 5-этилендиокси-11α-окси-17β-ацилокси-дес-А-эстран после кислотного гидролиза обрабатывают муравьиной кислотой при нагревании до 80°С, образующийся при этом 5-кето-11α-формилокси-17β-ацилокси-дес-А-эстран бромируют в диоксане и после обработки полученного бромида бромистым литием и карбонатом лития в среде безводного диметилформамида при нагревании до ~106°С и получают 5-кето-11α-формилокси-17β-ацилокси-дес-А-эстра-6-ен, который далее подвергают взаимодействию с метилмагнийбромидом в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана при охлаждении до 0°С.

Пример. 5-Кето-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстран.

Приготовление диборана. Вводят 1,2 л этерата трехфтористого бора в 1,2 г диметилового эфира диэтиленгликоля. Продувкой азота производят очистку и затем через 1 час при обычной температуре добавляют к полученной смеси 162 г мелкоистолченного боргидрида натрия, нагревают до 40°С в течение 1 час, после чего отделяют диборан в 3,6 л тетрагидрофурана. Полученный таким образом раствор титрованного диборана содержит 8,3-9,8 г на 100 см³.

Гидратация. 3,6 л полученного раствора диборана вводят в 256 г 5-этилендиокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстра-9(11)-ен и оставляют на 30 мин при окружающей температуре. Смесь охлаждают затем при -5°С, медленно добавляют 350 г воды, после чего вводят смесь, состоящую из 350 см³ раствора едкого натра, 350 см³ воды и 1050 см³ этанола, затем медленно вливают 1,8 л насыщенной кислородом воды на 110 об. обрабатываемой смеси и перемешивают в течение 1 час при низкой температуре. Раствор вливают в насыщенный водный раствор хлористого натрия, экстрагируют жидкую фазу в хлористом метилене. Экстракты промывают раствором насыщенного хлористого натрия или же водой, сушат и выпаривают насухо в вакууме. Очищают получаемый остаток сгущением в изопропиловом эфире и получают 213,5 г 5-этилендиокси-11α-окси-17β-бензил-окси-дес-А-эстрана, имеющего т. пл. 152° (С 1%, в хлороформе).

Полученный продукт бесцветен, не растворяется в воде и малорастворим в изопропиловом эфире.

Гидролиз. Растворяют при нагревании при 60°С 330 г 5-этилендиокси-11α-окси-17β-бензилокси-дес-А-эстрана в 1650 см³ этанола, затем вводят 330 см³ однонормального раствора соляной кислоты и нагревают в потоке при перемешивании в течение 30 мин. После этого охлаждают при температуре окружающего воздуха, вливают в воду и экстрагируют в хлористом метилене. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего сушат, снова промывают водой и выпаривают насухо в вакууме. Остаток растворяют в потоке эфирного ангидрида, после чего кристаллизуют полученную смесь, оставляя ее на ночь в леднике, затем промывают в эфире, сушат и получают 240 г 5-кето-11α-окси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана, т. пл. 129-130°С.

Полученный продукт бесцветен, не растворяется в воде, кислотах и растворах щелочей, растворим в спирте и в нагретом эфире.

Формилирование. Вводят 2,5 г 5-кето-11α-окси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана в 12,5 см³ 98%-ной муравьиной кислоты и нагревают до температуры 80°С в течение 30 мин. После охлаждения добавляют в полученную смесь воду и лед, перемешивают в течение нескольких минут, промывают в воде и сушат в вакууме. Остаток рекристаллизуют в изопропаноле и получают около 2,5 г 5-кето-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана с т.пл. 135°С; ((C=0,7%, метанол) и +8,6° (CO=44%, хлороформ).

Продукт бесцветный, не растворяется в воде и растворах кислот, рекристаллизуется в изопропаноле и в изопропановом эфире.

С₂₂Н₂₆O₅ (370,43).

Вычислено, о/₀: С 71,33; Н 7,07.

Найдено, %; С 71,6; Н 7,1.

Стадия В. 5-Кето-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстра-6-ен.

Бромирование. Растворяют при обычной температуре 100 г 5-кето-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана в 1 л безводного диоксана, прибавляют через 5 мин 460 см³ 10%-ного раствора брома в диоксане и перемешивают в течение нескольких минут. После этого добавляют в раствор воду и лед и перемешивают водой, сушат в вакууме и получают 122 г 5-кето-6-бром-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана с т.пл. ~94°С.

Дебромгидратация. Вводят 122 г бромистого лития и 244 г карбоната лития в 1220 см³ безводного диметилформамида, прибавляют 122 г 5-кето-6-бром-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстрана, нагревают полученную суспензию до 106°С в течение 3 час при перемешивании, после чего охлаждают при окружающей температуре и выливают реакционную смесь в смесь состава; вода 12 л, уксусная кислота 300 см³, хлористый натрий 160 г.

Полученную после сливания смесь перемешивают в течение 15 мин, затем промывают водой, собирают осадок в хлористом метилене.

Фильтруют, промывают органическую фазу водой, сушат и выпаривают под вакуумом. Сгущают осадок в безводном эфире, охлаждают в течение ночи, промывают в эфире и высушивают в вакууме.

После рекристаллизации в смеси этилацетат - изопропиловый эфир получают 45,9 г 5-оксоo-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстра-6-ен с т. пл. 137-138°С; (С 0,9%_t, хлороформ).

Продукт нерастворим в воде, кислотах и водных растворах щелочей, малорастворим в изопропиловом эфире, растворим в спирте и нагретом этилацетате.

5-Кето-11α-окси 17р- бензоилокси-7α-метил-дес-А-эстран.

Вводят 70 мг хлористой меди в раствор 7 ммоль бромида метилмагния в 15 см³ тетрагидрофурана, размешивают в течение 15 мин, охлаждают при температуре 0°С и вводят через 2 мин 2 ммоль 5-кето-11α-формилокси-17β-бензоилокси-дес-А-эстра-6-ена, растворенных в 6 см³ тетрагидрофурана.

Продолжают перемешивание при низкой температуре в течение нескольких минут и затем выливают реакционную смесь в смесь воды, льда и соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют в хлористом метилене, промывают экстракты водой, сушат и производят сухую дистилляцию в вакууме.

Хроматографическим разделением остатка на силикате магния при элюации хлористого метилена и 0,5%-ного метанола получают 194 мг 5-кето-11α-окси-17β-бензоилокси-7α-метил-дес-А-эстрана, который после рекристаллизации в смеси этилацетат - изопропиловый эфир (2:4) плавится при 155-156°С; (С=0,75%, хлороформ).

Продукт имеет вид бесцветных палочек, малорастворим в эфире, растворим в ацетоне, бензоле, хлороформе.

С₂₂Н₂₈O₄ (356,44).

Вычислено, %: С 74,13; Н 7,92.

Найдено, %: С 74,0; Н 8,0.