×
09.06.2019
219.017.7e48

МУКОАДГЕЗИВНЫЕ КСИЛОГЛЮКАНСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В МЕДИЦИНСКИХ УСТРОЙСТВАХ И В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002403012
Дата охранного документа
10.11.2010
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине. Описаны мукоадгезивные препараты и препараты с регулируемым высвобождением, состоящие из водных растворов, содержащих от 0,05% до 5% по массе природного очищенного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина. Препараты подходят для нанесения на слизистые оболочки человека, такие как слизистые оболочки носовой полости, ротовой полости и влагалища, в качестве увлажняющих и смягчающих агентов либо в качестве системы высвобождения фармацевтического средства. Описаны фармацевтические препараты и медицинские устройства, подходящие для нанесения на слизистые оболочки человека, содержащие мукоадгезивные препараты и препараты с регулируемым высвобождением вместе с активными ингредиентами и эксципиентами. Препараты способны снизить или устранить негативные эффекты, прямо и/или опосредованно связанные с сухостью слизистых оболочек. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к мукоадгезивным композициям, подходящим для нанесения на слизистые оболочки человека, для применения в качестве увлажняющих и смягчающих агентов или в качестве систем высвобождения фармацевтических средств для местного и/или системного применения.

Слизистая оболочка представляет собой покрывающую мембрану внутренней поверхности полостей тела и каналов органов, прямо или опосредованно связанных с наружной поверхностью, например ротовой полостью, желудочно-кишечным трактом, дыхательными путями и полостью влагалища. Несмотря на некоторые различия, типичные для каждого конкретного аппарата, слизистые оболочки по существу состоят из эпителия, покрывающего полость органа или просвет канала и, более глубоко, соединительной ткани (tunica propria или дерма слизистой) с поддерживающей функцией; причем эта ткань может быть богатой эластичным волокном и лимфоцитами. Слизистые оболочки увлажнены секретом желез, содержащихся в их толще, или непосредственно продуцируемым железистым эпителием, из которого они состоят. Такие жидкости главным образом состоят из воды, гликопротеинов (муцин), липидов, минеральных солей и ферментов. Основные функции всех секретируемых жидкостей заключаются в модуляции взаимодействий между эпителиальными клетками и их окружением посредством процесса смазывания/гидратации, регулирующего процесса на химико-физическом и микробиологическом уровне «экоситемы» полостей, действуя также как защитный барьер против патогенов.

Пониженная секреция жидкостей вызывает неизбежное возникновение «сухости», симптома, связанного с большим количеством патологических состояний. Действительно, сухость слизистой оболочки является в большинстве случаев первым клиническим симптомом синдрома Шегрена, системного аутоиммунного заболевания, поражающего экзокринные железы, вызывая прогрессивную потерю их активности. Клиническая картина характеризуется уменьшением слезной и слюнной секреций (сухость глаз с кератоконъюнктивитом, ксеростомия, дисфагия) и уменьшением секреции слизистой оболочки влагалища и бронхиального дерева.

Слизистая оболочка влагалища состоит из некератинизированного многослойного плоского эпителия. Промежуточные слои этого эпителия имеют клетки, богатые гликогеном. Эпителий расположен на lamina propria без желез и богатой сосудами, в основном венами. Слизистая оболочка в физиологических условиях покрыта смазывающей жидкостью, главным образом продуцируемой эндометрием матки, эндоцервикальными железами (слизь, выделяемая шейкой матки) и основными преддверными железами (бартолиновы железы) (J.R.Berman et al., Eur. Urol., 38, 20-29, 2000).

Влагалищное отделяемое у женщины детородного возраста в норме является кислым (рН 3,5-4,5), в то время как до полового созревания, а также после менопаузы секреты имеют тенденцию быть щелочными. Влагалищное отделяемое является вязким, причем вода является основным компонентом (90-99%), в то время как количества муцина (гликопротеина) составляют до 0,5-5% по массе. Муцин отвечает за химико-физические характеристики влагалищного отделяемого, в частности вязкость и мукоадгезивные свойства. Влагалищное отделяемое также содержит плазматические белки, ферменты (протеазу, бетаглюкоронидазу, кислую и щелочную фосфатазу и эстеразу), аминокислоты, холестерин, липиды, неорганические ионы, молочную кислоту, уксусную кислоту и слущенные эпителиальные клетки. Кроме влагалищной слизи во влагалище также присутствует сывороточный транссудат.

Продукция слизи и концентрации различных компонентов варьируют в течение менструального периода (М.М.Grrey, "Ginecologia Illustrata", Ed. II Pensiero Scientifico, 1974).

Продукция влагалищной слизи регулируется главным образом половыми стероидами, которые влияют на биофизические свойства секреции. Гормональные изменения могут быть причиной снижения продукции слизи с последующим уменьшением смазки слизистой оболочки влагалища (сухость влагалища). Это состояние может часто возникать во время менопаузы, когда, как следствие снижения уровней циркулирующих эстрогенов, гениталии претерпевают анатомические изменения с последующим изменением морфологических и функциональных характеристик. Яичники склеротизируются, эндометрий атрофируется, железистый компонент имеет тенденцию исчезать, цервикальный канал сужается и шеечная слизь исчезает, влагалище сужается и теряет свою эластичность, стенки влагалища становятся более тонкими, атрофированными и сухими. Регрессия очевидна как во влагалище, так и в шейке, и плазматическая транссудация исчезает.

Сниженная продукция слизи подвергает слизистую оболочку большей уязвимости против инфекций, как следствие механических повреждений поверхности вследствие трения, которые могут иметь место во время полового акта. Такая чувствительность может дополнительно повыситься из-за влагалищных изменений (уменьшение внутриклеточного гликогена, изменения рН и микрофлоры), типичных для менопаузы (G.B.Candiani, V.Danesino, A.Gastaldi, La Clinica Ostetrica e Ginecologica, Ed. Masson, 1992). Это состояние вызывает совокупность симптомов, характеризующуюся диспареунией, жжением и зудом с весьма значительными физиологическими и сексуальными расстройствами.

Временная, периодическая или дефинитивная сухость влагалища является распространенной проблемой, которая может возникнуть в любое время жизни женщины, от полового созревания до менопаузы, и часто может делать половой акт болезненным или даже невозможным.

Помимо менопаузы, которая очевидно представляет собой наиболее распространенное состояние, вызывающее сухость влагалища, существует много других причин либо эндокринной природы (пониженные уровни циркулирующих эстрогенов), либо неэндокринной природы, такие как гистерэктомия/овариоэктомия, использование пероральных контрацептивов, аменорея, раздражение слизистой оболочки влагалища, вызванное микробными или химическими агентами, лечение некоторыми лекарствами, синдром Шегрена, сахарный диабет и психические изменения.

Что касается слизистой оболочки ротовой полости, сухость зева может быть симптомом нескольких клинических картин, связанных с эндокринными патологиями, психическими изменениями типа тревоги и депрессии, недостаточностью питательных веществ, поражениями черепно-мозговых нервов; либо также вредного побочного эффекта некоторых лекарств, таких как антидепрессанты, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), химиотерапевтические средства/радиотерапевтические средства, симпатомиметики, антиретровирусные средства, анксиолитики и седативные средства, противоаритмические средства, противовоспалительные, антигипертензивные, антигистаминные, противоязвенные и нейролептические агенты.

Снижение секреции также вызывает проявления, связанные с изменением защитной и регулятивной системы физиологического равновесия. Например, пониженное продуцирование слюны может быть ответственно за сухость полости рта (ксеростомия), изменение вкуса, увеличение случаев возникновения кариеса и воспаления десен, стоматита и проблем с разжевыванием.

Сухость зева также может быть симптомом, связанным с клиническими состояниями, такими как подострый или хронический фарингит и хронический ларингит; этиологическими агентами этих заболеваний являются патогенные микробные агенты, а также раздражающие агенты типа атмосферных загрязнений, табачного дыма, холодного и сухого воздуха, хроническое раздражение, вызываемое желудочной кислотой (гастроэзофагеальный рефлюкс) (J.Woodley, Bioadhesion, New possibilities for Drug Administrations, Clin. Pharmacokinetic, 40, 77-84, 2001).

В свете вышеуказанных рассуждений полезно предложить медицинские устройства и фармацевтические препараты, способные снизить или устранить негативные эффекты, прямо и/или опосредованно связанные с сухостью слизистых оболочек.

Более того, поскольку органы, в которых присутствуют слизистые оболочки, также подвержены конкретным патологиям и, кроме того, они способны к всасыванию лекарств, полезным является изготовление доступных лекарственных средств, высвобождающих лекарства в таких местах.

Для таких целей могут быть использованы биоадгезивные полимеры либо вещества, способные тесно прилипать к биологическим мембранам, например, как описано в ЕР 0770384 В1 для препаратов для вагинального применения.

Ксилоглюканы представляют собой класс полисахаридов, структурно подобных целлюлозе и тесно ассоциированных с ней в клеточной стенке высших растений. Более того, ксилоглюканы представляют собой один из основных компонентов, наиболее вероятно действующих как энергетический запас, семян растений, таких как Tamarindus Indica, происходящий из Индии или Юго-Восточной Азии, Detarium senegalense Gmelin, распространенный в Африке (в частности в Нигерии), Afzelia africana, распространенный в Центральной и Восточной Африке, а также в саваннах и лесах вблизи побережья Восточной Африки, и Ятоба.

Ксилоглюканы характеризуются основной цепью (1,4)-β-D-глюкана, замещенного боковыми цепями α-D-ксилопиранозы и β-D-галактопиранозил-(1,2)-α-D-ксилопиранозы, связанными с остатками гликана через α(1,6)-связь. Распределение остатков в боковых цепях различается у ксилоглюканов разных типов. Три олигомерные единицы были идентифицированы в структуре ксилоглюканов, а именно моносахариды, октасахариды и гептасахариды, которые отличаются друг от друга количеством галактозных боковых цепей (U.Hiroshi, Trends in Glycoscience and Glycotechnology, 14, 355-376, 2002).

Основное применение ксилоглюканы находят в питании человека и животных. Более того, мука, полученная с помощью семян вышеуказанных растений, содержащих ксилоглюканы, часто используется в пищевой промышленности в качестве стабилизирующего, желирующего и загущающего агента.

Сообщается также о применении ксилоглюканов в медицинских устройствах или в качестве компонента в фармацевтических препаратах, хотя менее часто. Например, ксилоглюканы используют в качестве вяжущих агентов в продуктах, используемых в качестве заменителей слезы, демонстрирующих безопасный токсикологический профиль, даже при введении в слизистую оболочку глаза, которая является особо чувствительной к повреждениям и раздражениям (М.F.Saettone et al. в US 6056950). В WO 9729777 (М.Shozo et al.) описан препарат ксилоглюкана, частично расщепленный ферментом, таким как галактозидаза, для применения в качестве ингредиента в получении композиций с регулируемым высвобождением. В соответствии с этим документом частичное удаление галактозных остатков из ксилоглюкана обеспечивает сильные желирующие свойства, так что активное вещество, включенное в такой гель, может высвобождаться постепенно в месте применения.

В настоящий момент обнаружено, и это является задачей настоящего изобретения, что препараты по существу очищенных ксилоглюканов, объединенные с соответствующими количествами глицерина, демонстрируют неожиданные мукоадгезивные свойства. Присутствие глицерина неожиданно увеличивает мукоадгезивность ксилоглюкана.

Более того, содержание глицерина прямо связано с характеристиками регулируемого высвобождения данного препарата ксилоглюкана, и мукоадгезивность сохраняется даже при снижении вязкости раствора.

Описание изобретения

Объектами изобретения являются мукоадгезивные композиции и композиции с регулируемым высвобождением, состоящие из водных растворов, содержащих от 0,05% до 5% по массе природного очищенного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина. Эти композиции подходят для нанесения на слизистые оболочки человека, такие как слизистые оболочки носовой полости, ротовой полости и влагалища, в качестве увлажняющих и смягчающих агентов, либо в качестве системы высвобождения фармацевтического средства. Комбинации по изобретению могут быть добавлены к активным веществам и эксципиентам, известным специалистам в данной области техники, для получения фармацевтических препаратов или медицинских устройств для применения у человека, что является дополнительной задачей изобретения.

Эти фармацевтические препараты и медицинские устройства могут быть приготовлены в виде растворов, гелей, овулей, спреев, растворов для полоскания полости рта, кремов, мазей, вагинальных растворов и любых других подходящих систем введения.

Множество активных веществ может быть использовано в настоящем изобретении, предпочтительно антибиотики, противогрибковые средства, противопротозойные средства, противовирусные средства, противовоспалительные средства, дезинифицирующие средства, химиотерапевтические средства, анальгетики, муколитические средства, противокашлевые средства, противоотечные средства, регуляторы всасывания кальция, гормоны и вакцины.

Очищенный ксилоглюкан по настоящему изобретению получают путем очистки растительных экстрактов ксилоглюканов либо имеющихся в продаже необработанных продуктов с различной степенью чистоты для применения в пищевой промышленности.

Очистку осуществляют в соответствии со следующим способом. В холодной дистиллированной воде готовят 0,5-5% суспензию, предпочтительно 1-2%, неочищенного порошка экстракта ксилоглюкана. Суспензию затем вливают в четырехкратный объем кипящей дистиллированной воды и данный раствор кипятят в течение 15-30 минут при перемешивании. Полученный раствор оставляют стоять в течение 10-20 часов, до тех пор, пока примесные белки и волокна не осядут. Раствор затем центрифугируют при 4000-8000 об/мин в течение периода времени от 15 до 30 минут. Супернатант фильтруют через полипропиленовый фильтр 6 мкм, и фильтрат дополнительно центрифугируют при 12000-18000 об/мин в течение периода времени от 30 до 60 минут. Супернатант можно затем стерилизовать либо путем фильтрования через полипропиленовый фильтр 0,22 мкм либо в автоклаве при 121°С в течение периода времени от 20 до 40 минут. Полученный раствор может быть непосредственно использован как таковой либо лиофилизирован. Описанный способ дает очищенный ксилоглюкан с выходом от 30% до 80% по отношению к исходному продукту.

Такой способ очистки дает ксилоглюканы, подходящие для фармацевтического применения, в частности, обеспечивая безопасный профиль для применения у людей, более конкретно для нанесения на слизистые оболочки. Способ очистки по изобретению обеспечивает продукт с постоянными технологическими свойствами, что гарантирует воспроизводимость в отношении вязкости и мукоадгезивности. Вязкость является одним из наиболее важных параметров, которые характеризуют продукт, предназначенный для мукоадгезивных препаратов. Способ по изобретению обеспечивает получение очищенного ксилоглюкана с вязкостью, подходящей для объема изобретения, как определено на 2% по массе водном растворе с использованием ротационного вискозиметра при температуре 25°С при измерении со скоростью сдвига 200 с-1 и временем покоя 15 минут.

Полученные величины вязкости могут варьировать в зависимости от исходного неочищенного продукта. Величины вязкости, подходящие для применения в объеме настоящего изобретения, варьируют от 150 до 800 мПа·с.

Более того, способ очистки обеспечивает заметное снижение белковых примесей, присутствующих в исходном материале. Ксилоглюканы, свободные от белковых примесей, необходимы, поскольку участки слизистых оболочек особенно чувствительны к раздражениям. С другой стороны, введение в ротовую полость может запускать анафилактические реакции. По этой причине в соответствии с изобретением была введена верхняя граница УФ-поглощения при 280 нм, которая является косвенным показателем присутствия остаточных белков. Очищенные ксилоглюканы, подходящие для данного изобретения, должны иметь величину поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абсолютных (абс.) единиц при измерении в 2% по массе водном растворе при температуре 25°С.

На Фиг.1 показан профиль мукоадгезивности композиций, содержащих очищенный ксилоглюкан, при возрастающих концентрациях глицерина, в соответствии с данными из таблицы 2 примера 3. Такой профиль демонстрирует синергетический эффект глицерина и ксилоглюкана в повышении мукоадгезивности.

На Фиг.2 показано, что увеличение мукоадгезивности не связано с величинами вязкости соответствующих растворов, в соответствии с данными из таблицы 2 примера 3.

Наконец, таблица 2 примера 3 показывает, что значительные уровни мукоадгезивности обеспечиваются также при низких величинах вязкости, например при величинах ниже чем 30 мПа·с.

Последние заключения являются особенно важными с точки зрения применений, обсуждаемых в настоящем изобретении. В действительности, после введения в слизистую оболочку местные препараты могут подвергаться двум явлениям, причем оба обладают возможным негативным влиянием на мукоадгезивность: действительно, вблизи поверхности слизистой оболочки совместное воздействие температуры и физиологических жидкостей будет индуцировать снижение вязкости и эффект разбавления препарата. Напротив, ксилоглюкан-глицериновый препарат по настоящему изобретению поддерживает мукоадгезивность при низких концентрациях и на уровне, не связанном с вязкостью.

В соответствии с настоящим изобретением, добавление глицерина в концентрациях от 10% до 70% по массе к растворам очищенного ксилоглюкана в концентрации от 0,05% до 5% по массе обеспечивает регулируемое высвобождение лекарств некоторым образом, непосредственно связанным с содержанием глицерина и не связанным с вязкостью конечного раствора.

Регулируемое высвобождение лекарства из растворов, полученных как описано в Примере 2 и показано в Таблице 1, было продемонстрировано путем измерения высвобождения лекарства через ячейку Франца в течение времени.

Свойство регулируемого высвобождения, объединенное со свойством мукоадгезивности, обеспечивает постоянное пролонгированное высвобождение активного ингредиента в месте действия, как показано в Таблице 3 для диклофенака.

Композицию, содержащую ксилоглюкан и глицерин, по настоящему изобретению оценивали на безопасность: полученные результаты, приведенные в Примерах 11, 12 и 13, доказывают хорошую местную переносимость, отсутствие свойств сенсибилизации и цитотоксичности.

Эффективность и безопасность комбинации по настоящему изобретению также продемонстрирована клиническим исследованием, приведенным в Примере 10, где применение медицинского устройства в виде вагинальной овули дает очень хорошие результаты при лечении диспареунии, вызванной сухостью влагалища.

Конкретная мукоадгезивность вместе со свойствами регулируемого высвобождения продуктов по изобретению является определяющей характеристикой также для получения инновационных фармацевтических форм для высвобождения лекарств. Преимущества связаны с возможностью сохранения активности фармацевтического ингредиента в месте действия в течение более длительных периодов времени, увеличивая биодоступность лекарства. Более того, пролонгированное время устойчивости, объединенное с регулируемым высвобождением лекарства, дает возможность снижения частоты введения. Такие свойства могут быть полезны для введения лекарств в слизистые оболочки ротовой полости, носовой полости и влагалища.

Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам и фармацевтическим препаратам, содержащим, в дополнение к фармацевтически активным ингредиентам и эксципиентам, от 0,05% до 5% по массе очищенного природного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина.

В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные активные вещества выбраны из противовоспалительных агентов, таких как диклофенак и бензидамин, гормонов, таких как прогестерон и кальцитонин. Предпочтительные формы композиций представляют собой овули, гели, средства для орошения полостей и спреи.

Примеры фармацевтических препаратов по настоящему изобретению представляют собой спрей для ротоглотки, содержащий диклофенак натрия, вагинальный гель, содержащий прогестерон, средство для орошения полости влагалища, содержащее бензидамина гидрохлорид, и назальный спрей, содержащий кальцитонин.

Примерами медицинских устройств по настоящему изобретению являются вагинальная овула, обладающая гидратирующими свойствами, и спрей для ротоглотки, обладающий смягчающими свойствами.

Указанные медицинские устройства и фармацевтические препараты описаны более подробно в следующих примерах.

Пример 1

Получение очищенного ксилоглюкана

Суспензию готовят путем добавления 200 мл холодной дистиллированной воды к 20 г Glyloid® 3S (Dainippon) в порошковой форме. Суспензию вливают в 800 мл кипящей дистиллированной воды и раствор поддерживают при кипячении в течение 20 минут при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор оставляют стоять в течение 12 часов, затем центрифугируют при 5000 об/мин в течение 20 минут. Супернатант фильтруют через полипропиленовый фильтр 6 мкм и полученный раствор дополнительно центрифугируют при 15000 об/мин в течение 30 минут. Затем раствор стерилизуют через полипропиленовый фильтр 0,22 мкм. Наконец, полученный раствор лиофилизируют с получением 14 г очищенного препарата ксилоглюкана.

Вязкость очищенного продукта, измеренная при температуре 25°С со «скоростью сдвига» 200 с-1 и временем покоя 15 минут, при концентрации 2% по массе в водном растворе составляет 229 мПа·с.

Поглощение 2% по массе водного раствора при температуре 25°С, измеренное при 280 нм, составляет 0,2 абс. единицы.

Пример 2

Приготовление растворов, содержащих диклофенак натрия

Метил-параоксибензоат натрия растворяют в воде при температуре 70°С, затем к охлажденному раствору добавляют двузамещенный фосфонат натрия, диклофенак натрия и глицерин. Раствор перемешивают до полного растворения.

Затем добавляют очищенный ксилоглюкан и раствор перемешивают в течение 8 часов до полного набухания, затем доводят объем до 100 мл водой.

Составы растворов диклофенака натрия представлены в Таблице 1.

Таблица 1
Компоненты Раствор 1 Раствор 2 Раствор 3 Раствор 4
Диклофенак натрия (% масс./масс.) 0,08 0,08 0,08 0,08
Очищенный ксилоглюкан (% масс./масс.) 0 0,4 0,4 0,4
Глицерин (% масс./масс.) 30 0 10 30
Метил-параоксибензоат натрия (% масс./масс.) 0,15 0,15 0,15 0,15
Двузамещенный фосфат натрия (% масс./масс.) 0,22 0,22 0,22 0,22
Деионизированная вода до 100 мл

Пример 3

Измерение вязкости и мукоадгезивности растворов диклофенака натрия

Вязкость растворов диклофенака натрия, полученных в соответствии с Примером 2, измеряли, используя реостат, имеющий геометрию измерения с конической пластиной С 60/1, «скоростью сдвига» 200 сек-1 и временем покоя 3 минуты.

Измерение in vitro мукоадгезивности растворов, полученных в соответствии с Примером 2, осуществляли методом наклонной поверхности, как описано Sandri G. et al. (J.Pharm. Pharmacol., 56, 1083-1090, 2004). Тест осуществляют путем скольжения образца по наклонной инертной подложке, покрытой слоем муцина свиного желудка. Абсорбцию на муциновом слое оценивают относительно абсорбции того же образца на непокрытой наклонной инертной подложке.

500 мг каждого образца растворов, представленных в таблице 1, содержащих очищенный ксилоглюкан, помещали на самую высокую точку подложки, наклоненной под углом 60°, и часть смеси, скользящую по подложке в течение 2 минут, собирали и измеряли путем взвешивания.

Величины вязкости и мукоадгезивности растворов диклофенака натрия, описанных в Примере 2, представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Растворы Вязкость (мПа·с) % адгезивности к инертной подложке % адгезивности к муцину
1 Не определяли 4,3 18,0
2 7,86 14,0 28,0
3 11,32 17,8 60,0
4 28,83 18,8 58,2

Пример 4

Оценка свойств регулируемого высвобождения раствора диклофенака натрия

Свойства регулируемого высвобождения раствора, содержащего диклофенак натрия, полученного в соответствии с Примером 2, оценивали, измеряя обогащаемость вязких растворов на ячейке Франца.

Растворы в оборудовании, термостатируемом при 37°С, промывали фосфатным буфером при рН 7,4 и количество высвободившегося активного ингредиента измеряли через 1, 2, 3 и 4 часа. Процент от общего количества высвободившегося диклофенака натрия представлен в Таблице 3.

Таблица 3
Время (часы) % диклофенака натрия
Раствор 2
% диклофенака натрия
Раствор 3
% диклофенака натрия
Раствор 4
1 31,6 26,7 6,4
2 46,4 35,5 14,02
3 48,1 38,0 24,8
4 52,7 38,0 28,8

Пример 5

Изготовление овули, содержащей очищенный ксилоглюкан, обладающий гидратирующими свойствами

Криодегидратированный экстракт Aloe barbadensis, рыбный желатин, метил-парагидроксибензоат натрия, этил-парагидроксибензоат натрия и пропил-парагидроксибензоат натрия солюбилизировали при 70°С в 15 мл воды. После полной солюбилизации раствор охлаждали до 25°С и добавляли очищенный ксилоглюкан. Раствор перемешивали в течение примерно 8 часов и после полного набухания доводили до температуры 45°С и добавляли глицерин.

После гомогенизации путем перемешивания деионизированную воду добавляли до 30 грамм общего веса и продукт распределяли по 10 формам.

Количества каждого компонента для получения 10 овулей приведены в Таблице 4.

Таблица 4
Компонент Масса
Ксилоглюкан 300 мг
Aloe barbadensis 300 мг
Рыбный желатин 600 мг
Глицерин 10,5 г
метил-парагидроксибензоат натрия 9,43 мг
этил-парагидроксибензоат натрия 4,2 мг
пропил-парагидроксибензоат натрия 4,81 мг
Деионизированная вода до 30 грамм

Пример 6

Изготовление вагинального геля, содержащего прогестерон

В воду при 70°С добавляют метил-парагидроксибензоат. После полного растворения и охлаждения раствора добавляют глицериды гидрогенизированного пальмового масла и ранее солюбилизированного прогестерона. После полного перемешивания добавляют очищенный ксилоглюкан и смесь поддерживают при перемешивании в течение 8 часов до полного набухания полимера. Последним добавляют глицерин и конечный раствор перемешивают.

Количества различных компонентов для получения вагинального геля приведены в Таблице 5.

Таблица 5
Компонент Масса
Ксилоглюкан 1 г
Прогестерон 8 г
Глицерин 30 г
Глицериды гидрогенизированного пальмового масла 5 г
Метил-парагидроксибензоат натрия 0,15 г
Деионизированная вода до 56 грамм

Пример 7

Изготовление средства для орошения полости влагалища, содержащего бензидамина гидрохлорид

Триметилцетиламмония паратолуолсульфонат, ароматизатор «роза» и бензидамина гидрохлорид растворяют в воде. Очищенный ксилоглюкан добавляют после полного растворения и раствор поддерживают при перемешивании в течение 8 часов до полного набухания полимера. Добавляют глицерин и конечный раствор перемешивают до полной гомогенизации. Количества различных компонентов приведены в Таблице 6.

Таблица 6
Компонент Масса
Ксилоглюкан 1 г
Бензидамина гидрохлорид 100 мг
Глицерин 30 г
Триметиламмония паратолуолсульфонат 5 г
Ароматизатор «роза» 100 мг
Деионизированная вода до 64 грамм

Пример 8

Изготовление назального спрея, содержащего кальцитонин

Хлорид натрия, моногидрат лимонной кислоты, дигидрат цитрата натрия и соляную кислоту добавляют к 65 мл воды. Смесь поддерживают при перемешивании до полного растворения, а затем добавляют 10 мл воды, содержащей ранее солюбилизированный кальцитонин. Добавляют очищенный ксилоглюкан, перемешивая в течение 8 часов до полного набухания полимера. Затем добавляют глицерин, раствор перемешивают и добавляют воду до необходимой массы.

Количества различных компонентов приведены в Таблице 7.

Таблица 7
Компонент Масса
Ксилоглюкан 400 мг
Кальцитонин 100000 ME
0,1 н. соляная кислота 0,15 мг
Хлорид натрия 9 г
Дигидрат цитрата натрия 58 мг
Моногидрат лимонной кислоты 58 г
Глицерин 15 г
Деионизированная вода до 100 грамм

Пример 9

Изготовление спрея для ротоглотки, содержащего натуральные экстракты

Натуральные экстракты, сорбат калия и моногидрат двузамещенного фосфата натрия добавляют к 65 мл воды. Добавляют очищенный ксилоглюкан, перемешивая в течение 8 часов до полного растворения. Затем добавляют воду до необходимого объема.

Количества различных компонентов приведены в Таблице 8.

Таблица 8
Компонент Масса
Ксилоглюкан 400 мг
Сухой экстракт желтушника 300 мг
Сухой экстракт алтея 200 мг
Сухой экстракт нони 300 мг
Моногидрат двузамещенного фосфата натрия 220 мг
Сорбат калия 100 мг
Глицерин 30 г
Деионизированная вода до 100 грамм

Пример 10

Оценка эффективности и переносимости овулей, содержащих очищенный ксилоглюкан, на добровольцах

Эффективность и безопасность овулей, приготовленных в соответствии с примером 4, оценивали при лечении диспареунии, вызванной сухостью влагалища у женщины в период менопаузы, не получающей заместительной гормональной терапии.

Целью открытого исследования была оценка эффективности лечения овулями Примера 4 в уменьшении ряда симптомов, например диспареунии, зуда и жжения женских наружных половых органов, связанных с сухостью влагалища.

8 женщин в возрасте между 45 и 65 годами в состоянии менопаузы в течение почти 3 лет и без активных инфекций влагалища были зарегистрированы в исследовании. Схема лечения предполагала введение овули вагинальным путем дважды в сутки в течение периода 8 суток.

Конечную точку клинической картины оценивали путем использования шкалы оценок от 0 (отсутствие симптоматики) до 5 (очень интенсивная симптоматика).

Все пациентки завершили лечение. Лекарство оказалось хорошо переносимым и эффективным как на местном, так и на системном уровне, как показано в Таблице 9. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.

Таблица 9
Пациент (№) Диспареуния Жжение вульвы Зуд вульвы
Исходная Конец лечения Исходная Конец лечения Исходная Конец лечения
1 4 1 5 3 3 1
2 4 2 4 2 2 0
3 5 2 4 1 2 0
4 3 0 4 0 2 0
5 4 1 4 1 1 1
6 2 0 3 0 2 0
7 3 0 2 0 3 1
8 3 1 3 0 3 0
Среднее 3,50 0,88 3,63 0,88 2,25 0,38

Пример 11

Исследование местной переносимости препарата, содержащего ксилоглюкан и глицерин

Местные эффекты спрея для ротоглотки из Примера 9 на слизистые оболочки ротовой полости определяли путем оценки местных изменений ткани после повторного помещения тестируемого продукта в защечный мешок сирийского хомячка, в течение периода 7 суток.

Одну группу, состоящую из 5 мужских и 5 женских особей, лечили ежедневно данным лекарственным препаратом в дозе 0,5 мл на каждое животное в течение суммарно 3 раз в одни и те же сутки с 2-часовым интервалом, для получения суммарной суточной дозировки 1,5 мл для каждого животного.

Контрольной группе животных вводили стерильную воду в течение того же периода времени. Никаких указаний на системный эффект тестируемого продукта не наблюдалось в течение периода лечения. Легкое раздражение слизистой наблюдалось у животных, которых лечили данным лекарственным препаратом, приблизительно через 1 час после последнего введения, и никаких реакций не наблюдалось спустя 24 часа, таким образом доказывая хорошую переносимость слизистыми оболочками ротовой полости хомячка.

Пример 12

Исследование препарата, содержащего ксилоглюкан и глицерин, на замедленную кожную чувствительность

Модель морской свинки использовали в тесте Магнуссона и Клингмана (J.Invest. Dermatol., 268-276, 1969) для индуцирования и выявления замедленной кожной чувствительности. Для индуцирования чувствительности тестируемой группе из 20 животных и контрольной группе из 10 животных подкожно инъецировали эмульсию полного адъюванта Фрейнда (передние участки), неразбавленный тестируемый продукт (срединные участки) и тестируемый продукт в концентрации 50% в эмульсии полного адъюванта Фрейнда (задние участки). Через одну неделю вводили повторно, путем местного применения, тестируемый продукт в 100% концентрации поверх участков инъекции. Контрольной группе животных вводили стерильную воду в течение того же периода времени. Через две недели после второй стадии индуцирования всем животным проводили провокационный тест путем местного применения обоим носителя.

В конце исследования отсутствие реакции было очевидно у любого животного из тестируемой или контрольной групп, и никакой реакции на носитель отдельно не наблюдалось ни у одного животного.

Пример 13

Анализ клеточной токсичности раствора, содержащего ксилоглюкан и глицерин

Цитотоксичность in vitro раствора, содержащего ксилоглюкан и глицерин, оценивали на BALB/C3T3 клетках и измерение поглощения нейтрального красного на клеточную токсичность осуществляли на культурах BALB/C3T3 клеток, обработанных различными концентрациями тестируемого продукта, и в конце обработки культуры исследовали для того, чтобы оценить изменения в морфологии клеток вследствие токсических эффектов тестируемого продукта. Отрицательный и положительный контроль были включены в данный эксперимент.

Тестируемый продукт растворяли в культуральной среде, и используемые концентрации представляли собой 39,1; 78,1; 156; 313; 625; 1250; 2500 и 5000 микрограмм/миллилитр. Цитотоксичность анализировали через 24 часа после момента обработки. Никаких изменений в морфологии клеток и никакого значимого уменьшения в поглощении нейтрального красного не наблюдалось после обработки тестируемым продуктом в любых экспериментах в любых тестируемых концентрациях.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-3 из 3.
01.03.2019
№219.016.cb63

Новые полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в лекарственных препаратах

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (INN), названным рифаксимином δ и рифаксимином ε. Также изобретение относится к способу получения таких полиморфов, который осуществляют путем горячего растворения сырого рифаксимина в этиловом спирте и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002397985
Дата охранного документа: 27.08.2010
20.03.2019
№219.016.e8a5

Гастрорезистентные фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рифаксимин в форме микрогранул, которые делают гастрорезистентными полимер, нерастворимый при значениях рН между 1,5 и 4,0 и растворимый при значениях рН между 5,0 и 7,5. Также изобретение обеспечивает способ получения и применение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002403015
Дата охранного документа: 10.11.2010
29.03.2019
№219.016.ee9e

Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (международное непатентованное название (МНН)), названным рифаксимин α и рифаксимин β, и низкокристаллической форме, названной рифаксимин γ, где указанные рифаксимин α имеет содержание воды меньше 4,5% и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002270200
Дата охранного документа: 20.02.2006
Показаны записи 1-3 из 3.
27.07.2015
№216.013.674b

Сулодексид для применения в лечении патологий, в которые вовлечены металлопротеиназы

Изобретение относится к применению дерматансульфата, выделенного из сулодексида для лечения заболеваний, в которые вовлечена металлопротеиназа ММР-9: варикозного расширения вен и сосудистых патологий с риском тромбоза. Технический результат: показано снижение и/или ингибирование ММР-9 в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002557996
Дата охранного документа: 27.07.2015
01.03.2019
№219.016.cb63

Новые полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в лекарственных препаратах

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (INN), названным рифаксимином δ и рифаксимином ε. Также изобретение относится к способу получения таких полиморфов, который осуществляют путем горячего растворения сырого рифаксимина в этиловом спирте и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002397985
Дата охранного документа: 27.08.2010
29.05.2019
№219.017.63ac

Фармацевтические композиции устойчивого пролонгированного выделения для парентерального введения биологически активных гидрофильных веществ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается устойчивой, биологически совместимой, хорошо переносимой микроэмульсии типа вода в масле (w/o), предназначенной для парентерального введения биологически активных соединений, являющихся гидрофильными или становящимися...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002272615
Дата охранного документа: 27.03.2006
+ добавить свой РИД