СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-[2-(БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)ХИНОЛИН-8-ИЛ]ПИПЕРИДИН-4-ИЛАМИНА

Предшествующий уровень техники

Данное изобретение относится к новым способам получения производных бензимидазола, которые являются полезными при лечении аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к новым способам получения промежуточных соединений, которые можно превратить в вышеупомянутые производные бензимидазола. Производные бензимидазола, промежуточные соединения, полезные при получении таких производных бензимидазола, и способы получения таких производных бензимидазола и промежуточных соединений раскрыты в публикации международной заявки WO 01/40217, опубликованной 7 июня 2001, и в предварительных заявках на патент Соединенных Штатов с серийными номерами 60/406524 и 60/417047, поданных 28 августа 2002 и 28 октября 2002, соответственно.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, гидрата или сольвата; где каждый R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, галогено, циано, CF₃, дифторметокси, трифторметокси, -O(С₁-С₆)алкила, -O(С₃-С₆)циклоалкила и -NR¹²R¹³;

где R⁴ представляет собой -(CR⁵R⁶)_mH или -(CR⁷R⁸)_n(4-10-членный) ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, где m представляет собой целое число в интервале от 1 до 5, где n представляет собой целое число в интервале от 0 до 5, где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R⁹, и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R¹⁰ по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R¹¹ по любому положению, не являющемуся смежным с гетероатомом или непосредственно присоединенным к гетероатому;

где каждый R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н и (С₁-С₆)алкила, такого как метил, этил, пропил, бутил и пентил;

где каждый R⁹ независимо выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, такого как метил, этил, пропил, бутил и пентил, (С₃-С₆)циклоалкила, галогено, циано, CF₃, дифторметокси, трифторметокси, -O(С₁-С₆)алкила, -O(С₃-С₆)циклоалкила и -NR¹⁴R¹⁵;

где каждый R¹⁰ независимо выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₆)циклоалкила;

где каждый R¹¹ независимо выбран из галогено, циано, CF₃, дифторметокси, трифторметокси, -O(С₁-С₆)алкила, -O(С₃-С₆)циклоалкила и -NR¹⁶R¹⁷;

где каждый R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₆)циклоалкила;

где каждый из вышеупомянутых (С₁-С₆)алкильного, (С₃-С₆)циклоалкильного, -O(С₁-С₆)алкильного и -O(С₃-С₆)циклоалкильного заместителей, где они есть, может быть возможно независимо замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, амино, (С₁-С₆)алкиламино, [(C₁-С₆)алкил]₂-амино, пергалогено(С₁-С₆)алкила, пергалогено(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, гидрокси и (С₁-С₆)алкокси; включающий взаимодействие соединения формулы II

где ВОС представляет собой трет-бутоксикарбонил, и R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с алкоксидом металла, предпочтительно щелочно-земельного металла, в присутствии воды с получением соединения формулы I. Предпочтительно, вода присутствует в количестве примерно один эквивалент (то есть, один эквивалент относительно соединения формулы II). Алкоксидом щелочно-земельного металла предпочтительно является (С₁-С₆)алкоксид щелочно-земельного металла. Щелочно-земельным металлом предпочтительно является натрий или калий, и (С₁-С₆)алкоксид предпочтительно представляет собой трет-бутоксид.

Данное взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, такого как эфир. Эфир предпочтительно представляет собой циклический эфир, хотя также могут быть использованы ациклические эфиры. Примеры подходящих эфиров включают диоксан, диметоксиметан, диэтоксиметан, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран или смеси по меньшей мере двух из них. Тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или их смеси являются особенно предпочтительными. Предпочтительно взаимодействие осуществляют при температуре от примерно 50°С до примерно 110°С и в более предпочтительном воплощении при температуре от примерно 60°С до примерно 80°С.

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к таким способам, где 4-10-членный гетероцикл представляет собой 4-8-членный гетероцикл, в еще одном воплощении 4-6-членный гетероцикл, в еще одном воплощении 6-членный гетероцикл, в еще одном воплощении 5-членный гетероцикл и в еще одном воплощении 4-членный гетероцикл. Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где m представляет собой целое число от 1 до 5, в еще одном воплощении 1 и в еще одном воплощении 2. Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где n представляет собой целое число от 0 до 5, в еще одном воплощении 1 и в еще одном воплощении 2. Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где, когда 4-10-членный гетероцикл является ароматическим, он может быть возможно замещен 1 заместителем R⁹.

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к таким способам, где 4-10-членная гетероциклическая группа представляет собой ароматическую гетероциклическую группу. Примеры таких подходящих ароматических гетероциклических групп включают: пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиофенил, фуранил, индолил и бензофуранил.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где 4-10-членная гетероциклическая группа представляет собой неароматическую гетероциклическую группу. Примеры подходящих неароматических гетероциклических групп включают тетрагидротиопиранил, тиоморфолино, диоксанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, гомопиперидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил и 4Н-пиранил.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где 4-10-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, содержит от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N, при условии, что указанный 4-10-членный ароматический гетероцикл не содержит двух смежных атомов О и S. В предпочтительном воплощении 4-10-членная гетероциклическая группа содержит от одного до двух атомов О, и в другом воплощении один атом О. В еще одном воплощении 4-10-членная гетероциклическая группа содержит от одного до двух атомов N, и в предпочтительном воплощении один атом N.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из 1-{2-[5-(3-морфолин-4-ил-пропокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина;

(±)-1-{2-[5-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина;

(+)-1-{2-[5-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина;

(-)-1-{2-[5-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина;

1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина;

1-{2-[5-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина; и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, гидратов и сольватов вышеупомянутых соединений.

В особенно предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к таким способам, где соединение формулы I представляет собой бензолсульфонатную соль 1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы VI

где Bn представляет собой бензил, и где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше для формулы I; включающему взаимодействие соединения формулы VII

где R³ и R⁴ являются такими, как определено выше для формулы I, с соединением формулы VIII

где R¹ и R² являются такими, как определено выше для формулы I, в присутствии 1,2-бис(дифенилфосфино)этана, основания и палладиевого катализатора, такого как катализатор палладия(0) или палладия(II). Палладиевый катализатор предпочтительно представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, причем последний является наиболее предпочтительным. Примеры подходящих оснований включают фосфат калия, трет-бутоксид натрия и карбонат цезия. Одно особенно предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия, и основание представляет собой карбонат цезия. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии ароматического растворителя, такого как толуол, эфир, такой как диоксан, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, или полярного азотсодержащего растворителя, такого как диметилформамид (ДМФ). Также могут быть использованы смеси растворителей. Взаимодействие может быть осуществлено при температуре от примерно 90°С до примерно 120°С.

Особенно предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к таким способам, где R¹ и R² в соединении формулы VIII оба представляют собой водород, и соединение формулы VII представляет собой соединение формулы VIIA

Соединение формулы VI является полезным в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы I.

Термин "галогено", как он использован здесь, включает, если не указано иного, фторо, хлоро, бромо или йодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо и хлоро.

Термин "алкил", как он использован здесь, включает, если не указано иного, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные или разветвленные группировки. Понятно, что для того, чтобы указанная алкильная группа включала циклические группировки, она должна содержать по меньшей мере три атома углерода.

Термин "циклоалкил", как он использован здесь, включает, если не указано иного, насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие циклические (включая моно- или полициклические) группировки.

Термин "алкенил", как он использован здесь, включает, если не указано иного, алкильные группы, как определено выше, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.

Термин "алкинил", как он использован здесь, включает, если не указано иного, алкильные группы, как определено выше, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Термин "алкокси", как он использован здесь, включает, если не указано иного, -O-алкильные группы, где алкил является таким, как определено выше.

Термин "сольват", как он использован здесь, включает соединение по изобретению или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и/или приемлемыми для местного введения людям.

Термин "гидрат", как он использован здесь, относится к соединению по изобретению или к его соли, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Термин "4-10-членный гетероцикл", как он использован здесь, включает, если не указано иного, ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в ее кольцевой системе. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в их кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают конденсированные с бензолом кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или более чем одной оксогруппировкой. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производный азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Спирогруппировки также включены в объем этого определения, включая 1-окса-6-аза-спиро[2.5]окт-6-ил. Вышеупомянутые группы, как это следует из групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными, где такое возможно. Например, группа, являющаяся производной пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Кроме того, группа, являющаяся производной имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенная) или имидазол-3-ил (С-присоединенная). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) группировками, является 1,1-диоксо-тиоморфолинил.

Фраза "фармацевтически приемлемая соль(соли)", как она использована здесь, включает, если не указано иного, соли кислых или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I. Соединения формулы I, которые являются основными по природе, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты таких основных соединений формулы I представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод (triethiodode) и валерат. Так как само соединение по настоящему изобретению может включать более чем одну кислую или основную группировку, соединения по настоящему изобретению могут включать одинарную, двойную или тройную соль в одном соединении.

В общем, "пролекарства" соединений формулы I представляют собой функциональные производные соединений формулы I, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение формулы I. Общепринятые методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Пролекарством может быть фармакологически неактивное производное биологически активного вещества ("исходного лекарственного средства" или "исходной молекулы"), которому необходима трансформация в организме для того, чтобы высвободить это активное лекарственное средство, и которое улучшало бы свойства доставки по сравнению с молекулой исходного лекарственного средства. Трансформация in vivo может, например, быть результатом некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз сложного эфира карбоксильной, фосфорной или сульфатной группы или восстановление либо окисление чувствительной функциональной группы.

Соединения, на которые ссылаются в способах по настоящему изобретению, имеющие свободные амино, амидо, гидроксильные или карбоксильные группы, можно превратить в пролекарства. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более чем двух (например двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино, гидроксильной группой или группой карбоновой кислоты соединений по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничены ими, 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, и также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Дополнительные типы пролекарств также включены. Например, из свободных карбоксильных групп могут быть получены производные в виде амидов или алкиловых эфиров. Из свободных гидроксильных групп могут быть получены производные с использованием групп, включающих, но не ограниченных ими, гемисукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, как и карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также включено получение производных гидроксильных групп, таких как (ацилокси)метильные и (ацилокси)этильные сложные эфиры, где ацильная группа может быть алкиловым эфиром, возможно замещенным группами, включающими, но не ограниченными ими, функциональные эфирные, аминные группы и группы карбоновых кислот, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Meet. Chem. 1996, 39, 10. Также могут быть получены производные свободных аминов в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные группировки могут включать группы, включающие, но не ограниченные ими, функциональные эфирные, аминные группы и группы карбоновых кислот.

Соединения, на которые ссылаются в способах по настоящему изобретению, могут иметь один или более чем один ассиметрический центр и, соответственно, могут существовать и как энантиомеры, и как диастереоизомеры. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси включены в объем таких соединений. Определенные соединения формулы I могут иметь ассиметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы I и их смеси входят в объем соединений формулы I. Соединения формулы I могут включать рацемат, одну или более чем одну энантиомерную форму, одну или более чем одну диастереомерную форму, или их смеси. Соединения формулы I также могут существовать в виде таутомеров. Ссылка на соединения формулы 1 включает ссылку на применение всех таких таутомеров и их смесей.

Термин "Me" означает метил, "Et" означает этил и "Ас" означает ацетил.

Термин "ДМФ", как он использован здесь, означает, если не указано иного, диметилформамид.

Термин "NMP", как он использован здесь, означает, если не указано иного, N-метилпирролидинон (также известный как 1-метил-2-пирролидинон).

Акроним "DIPHOS", как он использован здесь, относится, если не указано иного, к 1,2-бис(дифенилфосфино)этану.

Термин "BINAP" (сокращение для 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтила), как он использован здесь, если не указано иного, представлен следующей формулой:

Соединения, на которые ссылаются в способах по настоящему изобретению, также включают соединения, меченые изотопами, которые идентичны соединениям, на которые ссылаются здесь, за исключением того факта, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³С, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹P, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения, на которые ссылаются в настоящем изобретении, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем таких соединений. Определенные меченые изотопами соединения, на которые ссылаются в настоящем изобретении, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴С, являются полезными в анализах по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритированные, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴C, изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может дать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo, или сниженных требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения формулы I по этому изобретению и их пролекарства в общем могут быть получены путем осуществления способов, раскрытых в Схемах и/или в Примерах и Получении, приведенных ниже, путем замещения немеченого изотопами реагента легко доступным меченым изотопами реагентом.

Каждый из патентов, заявок на патент, опубликованных международных заявок и научных публикаций, на которые ссылаются в данной заявке на патент, включены в данное описание изобретения полностью путем ссылки.

Подробное описание изобретения

Общие способы синтеза для получения соединений формулы I, на которые можно сослаться, даны в патенте Соединенных Штатов 5990146 (выдан 23 ноября 1999)(Warner-Lambert Co.) и в опубликованных заявках РСТ под номерами WO 99/16755 (опубликована 8 апреля 1999)(Merck & Со.) и WO 01/40217 (опубликована 7 июля 2001)(Pfizer, Inc.).

Соединения формулы I также могут быть получены согласно следующей схеме реакций и обсуждению. Если не указано иного, R¹, R², R³ и R⁴ в схеме реакций и обсуждении, которые следуют далее, являются такими, как определено выше.

Схема 1

Со ссылкой на Схему 1 выше, соединение формулы I может быть получено, начиная с катализируемой палладием реакции аминирования 2-хлор-8-бензилоксихинолина (VIII) и подходящего 2-амино-нитробензола (VII) с образованием хинолина (VI). Восстановление нитрогруппы и удаление бензильной группы посредством каталитического гидрирования с последующим добавлением ацетата формамидина дает бензимидазол (V), который затем можно трансформировать в соответствующий трифлат (IV). Вторичное катализируемое палладием аминирование амином (III) дает пиперидинилхинолин (II), и последующее удаление трет-бутилоксикарбонильной группы дает (I).

Не желая быть связанными теорией, считают, что заявляемый здесь способ получения соединений формулы I из соединений формулы II в основных (щелочных) условиях протекает через изоцианатное промежуточное соединение (IX), которое образуется при депротонировании (NH протона) (II) с последующим удалением трет-бутоксигруппы. Считают, что гидролиз изоцианата (IX) дает карбаминовую кислоту (X), которая подвергается декарбоксилированию с образованием (I). Этот механизм проиллюстрирован на Схеме 2 ниже. Присутствие воды в качестве компонента реакции можно объяснить этим механизмом.

Схема 2

Реакция соединения формулы VIII с соединением формулы VII в присутствии ацетата палладия и DIPHOS (1,2-бис(дифенилфосфино)этан) с образованием соединения формулы VI проявляет особенные и неожиданные преимущества по сравнению с той же самой реакцией при использовании ацетата палладия, BINAP и PhB(ОН)₂. Реакция в присутствии DIPHOS приводит в результате к более высоким (например, на 15-25% выше) выходам продукта и занимает меньше времени до завершения, особенно при крупномасштабном (например, 100 грамм и выше) синтезе. Этот способ имеет значительные коммерческие преимущества при получении активных ингредиентов для применения в изготовлении лекарства.

Исходные вещества, используемые в Схеме 1, легко доступны в продаже или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных обычным специалистам в данной области техники.

В каждой из реакций, обсуждаемых или проиллюстрированных на Схемах, давление не является важным, если не указано иного. В общем, приемлемыми являются значения давления от примерно 0,5 атмосферы (50,66 кПа) до примерно 5 атмосфер (506,625 кПа), и давление окружающей среды, то есть примерно 1 атмосфера (101,325 кПа), предпочтительно как более удобное.

Примеры и схемы получения, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примером соединений по настоящему изобретению, способов получения таких соединений и способов по настоящему изобретению. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом объемом следующих примеров и получений. В следующих примерах, если не указано иного, молекулы с единственным хиральным центром существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более чем двумя хиральными центрами, если не указано иного, существуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Индивидуальные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.

В тех случаях, когда в получениях и примерах, приведенных ниже, ссылаются на ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию), общие используемые условия, если не указано иного, являются следующими. Используемой колонкой является колонка ZORBAX RXC18 (изготовленная Hewlett Packard) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Пробы прогоняют на установке Hewlett Packard-1100. Используют способ с градиентом растворителя, пропуская в течение 10 минут от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2 М) до 100-процентного ацетонитрила. Установку затем переключают на цикл промывки 100-процентным ацетонитрилом в течение 1,5 минут и затем 100-процентным раствором буфера в течение 3 минут. Скорость потока на протяжении этого периода является постоянной, составляя 3 мл/минуту.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими Примерами. Следует понимать, однако, что изобретение не ограничивается конкретными деталями следующих Примеров.

ПРИМЕР 1

Получение 4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-2-нитро-фениламина

Соединение 3-метил-3-оксетанметанол (4,68 г, 45,8 ммоль, 1,05 эквивалент), ацетонитрил (25 мл, 5 объемов) и триэтиламин (6,7 мл, 48 ммоль, 1,1 эквивалент) загружали в 100-мл круглодонную колбу и затем охлаждали до 5-15°С. Метансульфонилхлорид (3,4 мл, 43,6 ммоль, 1,0 эквивалент) загружали с такой скоростью, которая поддерживает температуру ниже 45°С. Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 2-6 часов, затем охлаждали до 0-5°С. Твердые вещества отфильтровывали через слой целита, затем один раз промывали колбу и осадок на фильтре 10 мл ацетонитрила. Затем в фильтрат загружали 4-амино-З-нитрофенол (6,73 г, 43,6 ммоль, 1 эквивалент) и карбонат цезия (18,5 г, 56,7 ммоль, 1,3 эквивалента) и эту смесь нагревали при 45-60°С в течение 24 ч. По завершении реакции в колбу загружали этилацетат (30 мл, 6 объемов). Смесь перемешивали в течение 15-60 минут при 35-40°С и затем фильтровали при 35-40°С через слой целита. Колбу и осадок на фильтре промывали 2-6 объемами этилацетата. Фильтрат затем промывали 25 объемами 0,5 н. раствора гидроксида натрия с последующей промывкой 25 объемами насыщенного раствора хлорида натрия. Образующийся раствор концентрировали до малого объема и добавляли изопропанол (25 мл, 5 объемов). Твердые вещества гранулировали при 20-25°С в течение по меньшей мере 10 часов и затем собирали и сушили под вакуумом при 40°С с легкой продувкой азотом с получением 7,7 г красновато-оранжевого рыхлого твердого вещества (выход 74%).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО): δ 7.41 (d, 1H, J=2.9 Гц), 7.29 (br s, 2H), 7.18 (dd, 1H, J=9.1, 2.9 Гц), 6.98 (d, 1H, J=9.1 Гц), 4.46 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.26 (d, 2H, J=5.8 Гц), 3.98 (s, 2H), 1.32 (s, 3H).

ПРИМЕР 2

Получение (8-бензолокси-хинолин-2-ил)-[4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-2-нитро-фенил]-амина

Соединение 8-бензилокси-хинолин-2-ол (5 г, 18,5 ммоль, 1,0 эквивалент), 4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-2-нитро-фениламин (5,3 г, 22,2 ммоль, 1,2 эквивалента), карбонат цезия (8,46 г, 26 ммоль, 1,4 эквивалента), DIPHOS (1,2-бис(дифенилфосфино)этан; 443 мг, 111 мкмоль, 0,06 эквивалента) и толуол (75 мл, 15 объемов) загружали в 100-мл круглодонную колбу. Реакционную смесь дезоксигенировали. Добавляли ацетат палладия (83 мг, 37 мкмоль, 0,02 эквивалента) и эту реакционную смесь снова дезоксигенировали. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24-30 часов. В момент завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 55°С и загружали дихлорэтан ("ДХЭ"; 75 мл, 15 объемов). Суспензию фильтровали через слой целита и затем один раз промывали колбу и фильтр дополнительным количеством ДХЭ (50 мл, 10 объемов). Органические вещества концентрировали до малого объема и добавляли этилацетат (50 мл, 10 объемов). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до 20-25°С. Твердые вещества гранулировали в течение 10-20 часов, фильтровали и сушили под вакуумом при 40°С с легкой продувкой азотом с получением 6,72 г (8-бензилокси-хинолин-2-ил)-[4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-2-нитро-фенил]-амина в виде оранжевого твердого вещества (выход 77%). Степень чистоты данного вещества составляла примерно 95% по результатам ЯМР, при ˜5% бис-оксида DIPHOS.

¹Н ЯМР (d₆-AMCO): δ 9.78 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.11 (d, 1H, J=8.7 Гц), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.34 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.12 (s, 2H), 1.40 (s, 3H).

ПРИМЕР 3

Получение 2-[5-{3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ола

Соединение (8-бензилокси-хинолин-2-ил)-[4-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-2-нитро-фенил]-амин (5 г, 10,6 ммоль, 1,0 эквивалент), этанол (50 мл, 10 объемов), триэтиламин (7,8 мл, 56,2 ммоль, 5,3 эквивалента) и гидроксид палладия на углероде (500 мг, 0,1 массового эквивалента) загружали в 100-мл круглодонную колбу. Раствор дезоксигенировали и затем нагревали до 50°С. Как только температура реакционной среды достигала 50°С, загружали муравьиную кислоту (2,2 мл, 56,2 ммоль, 5,3 эквивалента) медленно, чтобы контролировать какое-либо выделение теплоты или газа. Затем реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 15-25 часов. После того как восстановление нитрогруппы и удаление бензильной группы было подтверждено посредством APCI MS (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении), реакционную смесь охлаждали до 40°С и фильтровали через слой целита. Колбу и осадок на фильтре промывали один раз этанолом (2,5 объема). Фильтрат затем загружали в другую 100-мл круглодонную колбу, содержащую формамидина ацетат (2,3 г, 22,3 ммоль, 2,1 эквивалента), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ˜8 часов. В момент завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и оставляли гранулироваться в течение 10-20 часов. Твердые вещества выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С с легкой продувкой азотом с получением 3,14 г 2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ола в виде желтого твердого вещества (выход 82%).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО): δ 9.88 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.51 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.10 (d, 1H, J=9.1 Гц), 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=2.5 Гц), 7.18 (dd, 1H, J=7.5, 1.7 Гц), 7.08 (dd, 1H, J=8.7, 2.5 Гц), 4.51 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.31 (d,2H, J=5.8 Гц), 4.12 (s, 2H), 1.39 (s,3H).

ПРИМЕР 4

Получение 2-[5-{3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты

N-Фенилтрифторметансульфонимид (PhN(Tf)₂, 2,72 г, 7,6 ммоль, 1,1 эквивалента), 2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ол (2,5 г, 6,9 ммоль, 1,0 эквивалент), ДМФ (7,5 мл, 3 объема) и затем триэтиламин (1,9 мл, 13,8 ммоль, 2,0 эквивалента) загружали в 50-мл круглодонную колбу. Суспензию перемешивали при 20-30°С в течение 20-30 часов. После периода перемешивания реакционную смесь фильтровали и промывали ДМФ (2,5 мл, 1 объем) с последующей промывкой изопропиловым эфиром (5 мл, 2 объема) с получением, после сушки под вакуумом при 40°С со слабой продувкой азотом, 2,9 г 2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты в виде беловатого твердого вещества (выход 85%).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО): δ 9.18 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.65 (d, 1H, J=8.7 Гц), 8.33 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.18 (dd, 1H, J=8.3, 1.2 Гц), 7.94 (d, 1H, J=8.9 Гц), 7.70 (t, 1H, J=7.9 Гц), 7.36 (d, 1H, J=2.1 Гц), 7.02 (dd, 1H, J=9.1, 2.5 Гц), 4.51 (d, 2H, J=5.8 Гц),4.31 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.12 (s, 2H), 1.39 (s,3H).

ПРИМЕР 5

Получение трет-бутилового эфира (1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил1-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты

BINAP (379 мг, 608 мкмоль, 0,06 эквивалента), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (186 мг, 203 мкмоль, 0,02 эквивалента) и толуол (35 мл, 7 объемов) добавляли в 100-мл круглодонную колбу. Раствор дезоксигенировали и перемешивали при 20-25°С в течение ˜ 30 минут. Далее загружали 2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (5 г, 10,1 ммоль, 1 эквивалент), трет-бутиловый эфир пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты (4,06 г, 20,3 ммоль, 2,0 эквивалента) и карбонат цезия (4,62 г, 14,2 ммоль, 1,3 эквивалента). Реакционную смесь снова дезоксигенировали и затем нагревали до 85°С в течение 24-32 часов. В момент завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 30°С и добавляли дихлорэтан (5 объемов) и целит (0,5 масс. эквивалентов). Суспензию фильтровали через слой целита и промывали дихлорэтаном (5 объемов). Маточный раствор затем концентрировали до малого объема и загружали этилацетат (75 мл, 15 объемов). Разбавленную взвесь гранулировали при 20-25°С в течение 8-15 ч и затем фильтровали. Маточный раствор собирали и промывали 2,5% раствором NaH₂PO₄ (3×9 объемов). Органические вещества снова концентрировали до малого объема и загружали ацетонитрил (25 мл, 5 объемов). Суспензию гранулировали в течение 10-20 часов и затем твердые вещества фильтровали и сушили под вакуумом при 40°С со слабой продувкой азотом с образованием 4,33 г трет-бутилового эфира (1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил] -хинолин-8-ил}-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества (выход 79%).

¹H ЯМР (d₆-ДМСО): 5 9.17 (s, 1Н), 8.89 (d, 1H, J=8.7 Гц), 8.51 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.15 (d, 1H, J=9.1 Гц), 7.59 (d, 1H, J=8.3 Гц), 7.47 (t, 1H, J=7.9 Гц), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=8.3 Гц), 4.54 (d, 2H, J=5.4 Гц), 4.32 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.13 (s, 2H), 3.75 (d, 2H, J=11.6 Гц), 3.45 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

ПРИМЕР 6

Получение 1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина

Соединение трет-бутиловый эфир (1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты (2 г, 3,68 ммоль, 1 эквивалент), трет-бутоксид натрия (1,77 г, 18,4 ммоль, 5 эквивалентов), 2-метилтетрагидрофуран (30 мл, 15 объемов) и воду (66 мл, 1 эквивалент) добавляли в 100-мл круглодонную колбу. Смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали при дефлегмации в течение 24-30 часов. В момент завершения реакции смесь охлаждали до 20-30°С. Реакцию гасили в 20% растворе лимонной кислоты (10 объемов) и перемешивали при 20-30°С в течение 30-60 минут. Соль цитрат выпадала в осадок из раствора на протяжении этого времени. Загружали 50% раствор гидроксида натрия (˜1 массовый эквивалент) для подщелачивания реакционной смеси (рН 10-12). Слои разделяли при 30-40°С. Водный слой промывали этилацетатом (10 объемов) и затем объединенные органические вещества концентрировали до малого объема. Загружали этилацетат (14 мл, 7 объемов) и суспензию оставляли гранулироваться в течение 10-20 часов. Твердые вещества фильтровали и выделяли 1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламин (1,4 г, выход 86%).

¹Н ЯМР (d₆-ДМСО): δ 9.17 (s, 1Н), 8.88 (d, 1H, J=8.7 Гц), 8.51 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.14 (d, 1H, J=9.1 Гц), 7.57 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.46 (t, 1H, J=7.9 Гц), 7.37 (d, 1H, J=2.5 Гц), 7.26 (d, 1H, J=7.9 Гц), 7.15 (dd, 1H, J=9.1, 2.5 Гц), 4.53 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.31 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.13 (s, 2H), 3.71 (d, 2H, J=10.4 Гц), 2.73 (m, 3H), 1.87 (d, 2H, J=11.4 Гц), 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).

ПРИМЕР 7

Получение бензолсульфоната 1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил1-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина

Соединение 1-{2-(5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1 -ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламин (2,44 г, 5,5 ммоль, 1 эквивалент) и этанол (24 мл, 10 объемов) добавляли в 100-мл круглодонную колбу. Раствор нагревали с обратным холодильником для растворения исходного материала и затем охлаждали до комнатной температуры. Загружали раствор бензолсульфоновой кислоты (918 мг, 5,2 ммоль, 0,95 эквивалента) в этаноле (5 мл, 2 объема) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ˜ 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и оставляли гранулироваться в течение 16-32 часов. Вещество затем фильтровали и сушили под вакуумом со слабой продувкой азотом с образованием бензолсульфоната 1-{2-[5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-бензоимидазол-1-ил]-хинолин-8-ил}-пиперидин-4-иламина (2,8 г, выход 85%) в виде беловатого твердого вещества.

¹H ЯМР (d₆-ДМСО): δ 9.19 (s, 1Н), 8.87 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.54 (d, 1H, J=9.1 Гц), 8.16 (d, 1H, J=9.1 Гц), 7.94 (br s, 3Н), 7.63 (d, 1H, J=7.5 Гц), 7.56 (m, 2H), 7.48 (t, 1H, J=7.9 Гц), 7.39 (d, 1H, J=2.5 Гц), 7.26 (m, 5H), 4.53 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.31 (d, 2H, J=5.8 Гц), 4.12 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 3Н).