ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ГАЗОТРАНСПОРТНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ЭТОЙ ЭМУЛЬСИИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Область техники, к которой относится группа изобретений

Группа изобретений относится к медицине и коллоидной химии и может быть использована для получения кровезаменителей с газотранспортной функцией.

Предлагаемая группа изобретений может быть использована в медицине и медицинской промышленности для получения высокодисперсных эмульсий перфторорганических соединений (ПФОС), служащих основой для приготовления газопереносящих кровезаменителей и перфузионных сред для хранения изолированных донорских органов при трансплантации.

Кроме того, она может быть использована в фармацевтической, пищевой промышленности и косметике, а также в научно-исследовательской практике для приготовления высокодисперсных эмульсий на основе ПФОС, служащих в качестве кислороднесущих компонентов лекарственных и косметических мазей и кремов.

Уровень техники

Эмульсии ПФОС являются сложными коллоидными системами, состоящими из дисперсной среды - раствора поверхностно-активного вещества (ПАВ) или раствора нескольких ПАВ в воде и дисперсной фазы - перфторорганического соединения (ПФОС) или смеси нескольких ПФОС.

ПФОС и ПАВ являются основными компонентами эмульсии. Однако кроме них в эмульсии могут быть и другие второстепенные компоненты, например растворы солей или вещества-загустители.

ПФОС хорошо физически растворяют в себе различные газы. Растворимость газов в них значительно больше, чем в большинстве остальных жидкостей. ПФОС химически инертны. Они имеют удельную плотность, почти вдвое превышающую плотность воды. ПФОС не растворяются в воде, поэтому для использования в медицине их приходится эмульгировать (дробить) и гомогенизировать в мельчайшие капли на специальных установках - гомогенизаторах - в присутствии поверхностно-активных веществ, которые концентрируются на поверхности раздела ПФОС-вода, препятствуя слиянию частиц эмульсии. Скорость слияния частиц зависит от их величины, от температуры и от поверхностно-активных свойств выбранных ПАВ.

Хотя ПФОС химически инертны, в результате внутривенного введения они оказывают влияние на организм. Частицы эмульсии захватываются и накапливаются в различных органах. Затем они постепенно выводятся из организма. Период полувыведения ПФОС из организма является одним из показателей применимости ПФОС для медицинских целей. Для кровезаменителей важно, чтобы период полувыведения ПФОС был мал. Для перфтордекалина (ПФД) он равен 7 суткам, а для перфтор-n-метилциклогексилпиперидина (ПМЦП) - 65 суткам.

В качестве ПАВ часто используются нетоксичные неионогенные высокомолекулярные вещества (НПАВ), в частности проксанолы (зарубежные аналоги - плюроники). Их количество в эмульсиях ПФОС, по возможности, минимально и определяется только необходимостью удовлетворительного эмульгирования и гомогенизации ПФОС. Минимизация количества ПАВ связана и с тем, что они влияют на токсичность и реактогенность эмульсии ПФОС.

Средний диаметр частиц эмульсий зависит как от свойств ПФОС, так и от способности ПАВ снижать поверхностное натяжение на границе ПФОС - вода. Чем меньше величина поверхностного натяжения, тем легче протекает процесс эмульгирования и тем меньше средний диаметр частиц в полученной эмульсии.

Эмульсии ПФОС с тем или иным ПАВ должны иметь длительный срок хранения, а условия хранения должны быть простыми. Показателем хранения эмульсии ПФОС является изменение (увеличение) среднего диаметра частиц эмульсии при хранении.

Влияние эмульсий ПФОС на организм животного или человека носит многостронний характер:

1) физико-химическое воздействие ПАВ и ПФОС на клетки организма, на иммунную систему, на клетки и плазму крови, на краткосрочные и долгосрочные изменения в метаболизме и т.д.;

2) влияние физико-механических свойств эмульсии, определяемое диаметром частиц, их дисперсностью, склонностью частиц к агрегации, и, в конечном счете, вязкостью эмульсии, что связано с опасностью закупорки капилляров и возникновения эмболии;

3) влияние захвата частиц эмульсии и их накопления различными органами;

4) влияние физического испарения ПФОС (показателем является давление паров ПФОС), т.к. основным путем выведения этих соединений из организма является выведение через легкие.

Безопасность эмульсии ПФОС определяется величиной ее токсичности, которую оценивают по показателю ЛД₅₀. ЛД₅₀ представляет собой величину дозы введенной эмульсии в мл на кг массы тела животного, при которой выживает 50% животных. Причем различные животные имеют различную чувствительность и дают разную величину ЛД₅₀. Как правило, ЛД₅₀ исследуют на лабораторных мышах. Иногда токсичность оценивают по проценту выживших животных от общего количества животных после внутривенного введения определенной дозы.

Нижеследующие параметры эмульсий ПФОС определяют ее качество или перспективность использования:

1) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС;

2) распределение частиц эмульсии по диаметрам;

3) период полувыведения ПФОС из организма;

4) токсичность эмульсии или ЛД₅₀;

5) кислородная емкость эмульсии;

6) величина давления паров ПФОС;

7) стерилизация эмульсии;

8) возможность длительного хранения эмульсии;

9) токсичность ПАВ;

10) реактогенность эмульсии.

Сравнение этих показателей позволяет оценить полученные эмульсии ПФОС и определить преимущество одной эмульсии ПФОС перед другой.

Основными задачами при синтезе газотранспортных эмульсий ПФОС являются:

1) уменьшение среднего диаметра частиц эмульсий ПФОС и сужение распределения частиц эмульсии по диаметрам;

2) надежная стерилизация эмульсий ПФОС;

3) уменьшение токсичности эмульсий ПФОС;

4) увеличение сроков и упрощение условий хранения эмульсий ПФОС без значительного изменения среднего диаметра частиц и уширения распределения частиц по диаметрам.

Известны эмульсии, обладающие газотранспортными свойствами, состоящие из различных фторуглеродных соединений (патенты US №5536753, А61К 31/03, 17.06.1996, №5621144, С07С 223/12, 15.04.1997, №5840767, А61К 31/02, 24.11.1998). Указанные эмульсии устойчивы длительное время, имеют размер частиц от 0,05 до 0,25 нм, быстро выводятся.

Недостатком эмульсий является их высокая стоимость, необходимость обеспечения особого температурного режима при хранении, возможность разрушения при стерилизации.

Известна эмульсия ПФС (ЕР №0231070, А61К 9/00, 31/02, 12.09.1989), которая содержит перфтороктилбромид (ПФОБ) в количестве от 20 до 125 мас.% и стабилизирована фосфолипидами в количестве 5 об.%. Период полувыведения ПФОБ - 4 суток. Средний диаметр частиц эмульсии ПФОБ равен 277 нм, а 95% частиц имеют диаметр менее 400 нм. Она стабильна в течение 18 месяцев при температуре +4°С. Индекс стабильности D0/Dt равен 1,4 (D0 - средний диаметр частиц сразу после изготовления эмульсии, Dt - средний диаметр частиц через некоторое время хранения). Эмульсия имеет кислородную емкость 25 об.% и низкую токсичность для кроликов.

К недостаткам эмульсии следует отнести большой средний диаметр ее частиц (более 250 нм), недостаточную стабильность и высокую стоимость.

Широко известны эмульсии ПФОС, содержащие смесь двух перфторорганических соединений. Один из ПФОС является быстровыводящимся из организма, но неустойчив в виде эмульсии. Другой ПФОС более длительно выводится из организма, но помогает стабилизировать эмульсию при длительном хранении. Такие эмульсии ПФОС стабилизируются либо неионогенными ПАВ, либо фосфолипидами.

Наиболее близкой к предложенной группе изобретений является эмульсия ПФОС под названием "Перфторан" (патент RU №2070033, А61К 9/10, 10.12.1996). Она содержит два ПФОС - перфтордекалин (ПФД) и перфтор-n-метилциклогексилпиперидин (ПМЦП) в соотношении ПФД: ПМЦП=2:1. Концентрация смеси ПФОС в готовом препарате 10 об.%.

Эмульсия стабилизирована проксанолом 268 в концентрации 4 вес.%.

В состав "Перфторана" входят также набор солей и онкотический компонент. Эмульсия имеет средний диаметр частиц 70-150 нм. Эмульсия "Перфторан" (ПФД:ПМЦП=2:1, 10 об.%, проксанол 268=4 вес.%) имеет следующие недостатки:

- невысокую кислородную емкость;

- возможность длительного хранения только в замороженном состоянии;

- низкую стабильность при хранении без замораживания;

- невозможность стерилизации автоклавированием.

Сущность изобретений

Задачей группы изобретений является получение эмульсий перфторорганических соединений, содержащих поверхностно-активные вещества, не обладающих токсичностью и обеспечивающих стабильность создаваемых эмульсий.

Техническим результатом группы изобретений является обеспечение высокой устойчивости эмульсии при длительном хранении, в частности, возможности хранения эмульсии при плюсовой температуре, обеспечение стабильности эмульсии при стерилизации (автоклавировании), получение эмульсии с размером частиц меньше 250 нм при их узкой дисперсности, повышение кислородной емкости и отсутствие токсичности при внутривенном введении в дозе 15-20 мл/кг.

Указанный технический результат достигается тем, что в качестве поверхностно-активного вещества при получении эмульсии перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами, применяют полиэтиленгликолевый эфир токоферола.

Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами содержит смесь перфторорганических соединений и поверхностно-активное вещество, в качестве которого используется, по меньшей мере, полиэтиленгликолевый эфир токоферола или его смесь с другими неионогенными поверхностно-активными веществами.

Отношение количества перфторорганических соединений к количеству полиэтиленгликолевого эфира токоферола составляет от 20:1 до 3:1 по весу.

Отношение количества перфторорганических соединений к суммарному количеству неионогенных поверхностно-активных веществ составляет от 20:1 до 3:1 по весу.

Смесь перфторорганических соединений представляет собой смесь перфтордекалина и перфтор-n-метилциклогексилпиперидина или других перфторированных соединений.

Общая концентрация смеси перфторорганических соединений в готовом препарате составляет от 5 об.% до 30 об.%.

В способе получения эмульсии перфторорганических соединений, при котором смесь перфтордекалина и перфтор-n-метилциклогексилпиперидина стабилизируют поверхностно-активным веществом, в качестве поверхностно-активного вещества используют полиэтиленгликолевый эфир токоферола или его смесь с другими неионогенными поверхностно-активными веществами, например с проксанолом.

Указанную эмульсию получают при давлении 20-60 МПа с количеством циклов гомогенизации до 30.

Эмульсию стерилизуют автоклавированием в диапазоне температур от 100 до 120°С.

Перечень чертежей

На фиг.1 показаны кривые изменения среднего диаметра частиц в зависимости от количества циклов гомогенизации для 3-х различных эмульсий, в которых ПФОС (20 об.%) стабилизировались следующими ПАВ: проксанолом 268 (Пр268) в концентрации 8 вес.%, ПАВ-3 в концентрации 8 вес.% и смесью ПАВ-3 и проксанола 268 в соотношении 1:1 и суммарной концентрацией 8 вес.%. По оси абсцисс дано количество циклов гомогенизации, а по оси ординат - средний диаметр частиц в нм.

На фиг.2 приведены диаграммы величины среднего диаметра частиц эмульсий ПФОС различных эмульсий:

а) до автоклавирования - передний столбец;

б) сразу после автоклавирования - средний столбец;

в) через 90 суток после автоклавирования - задний столбец.

По оси абсцисс приведены номера эмульсий, которые приведены в примерах с соответствующим номером. По оси ординат дан средний диаметр частиц в нм.

На фиг.3 приведены кривые изменения среднего диаметра частиц эмульсий ПФОС, стабилизированных различными соотношениями ПАВ-3 и проксанола 268 и с различной суммарной концентрацией ПАВ в зависимости от времени хранения.

По оси абсцисс приведена продолжительность времени хранения в сутках, по оси ординат - средний диаметр частиц.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретений

Полиэтиленгликолевый эфир токоферола, используемый для приготовления эмульсии перфторорганических соединений в качестве эмульгирующего и стабилизирующего компонента, условно назван ПАВ-3.

Кроме того, в результате проведенных экспериментов было установлено, что ПАВ-3 обладает антиоксидантными свойствами, которые могут быть использованы для производства медицинских и косметических препаратов, а также пищевых добавок.

Были проведены опыты, в которых в качестве эмульгатора использовались: ПАВ-3 и его композиции с проксанолами (проксанол 268 и проксанол 168), глицидные эфиры фторированных спиртов-теломеров, полиэтиленгликолевые эфиры хитозана и др. При этом весовое соотношение ПФОС к ПАВ-3 или к суммарному количеству неионогенных ПАВ составляло от 20:1 до 3:1.

Контрольные эмульсии ПФОС были приготовлены на гомогенизаторе высокого давления при давлениях от 20 МПа до 60 МПа в циклическом режиме гомогенизации эмульсии с количеством циклов от N=1 до N=30.

Средний диаметр частиц измерялся методом спектра мутности по данным спектротурбидиметрии с применением колориметра КФК-2 МП в диапазоне длин волн света от 340 нм до 750 нм. Средний диаметр частиц эмульсий вычислялся на ЭВМ по исходным данным оптической мутности согласно методике, описанной в литературе по методу спектра мутности [8-10].

Все эксперименты по токсичности эмульсий ПФОС выполнены на белых беспородных лабораторных мышах массой 20-35 г. Эмульсию вводили мышам внутривенно через хвостовую вену в дозе 15-20 мл/кг. Наблюдение по выживаемости мышей после внутривенного введения проводили в течение 3 суток. О токсичности эмульсии судили по проценту выживаемости мышей после введенной дозы.

Добавление в состав эмульсии ПФОС ПАВ-3 позволило проводить стерилизацию эмульсии ПФОС методом автоклавирования. Были исследованы различные температурные режимы автоклавирования в диапазоне температур от 100 до 120°С.

Ниже приведены конкретные примеры оптимальных составов предлагаемой эмульсии ПФОС с газотранспортными свойствами.

Пример 1. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 6 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 2 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3 и суммарной концентрацией 8 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 85 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 20 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 100 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4 - +5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 147 нм.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 2. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 4 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 4 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:1 и суммарной концентрацией 8 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 90 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 30 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 108 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4 - +5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 143 нм.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 3. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 3 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3 и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 97 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 45 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 102 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4 - +5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 134 им.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 4. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 2 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 2 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:1 и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 122 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 60 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 133 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4 - +5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 154 нм.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 5. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 3 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3 и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 60 МПа и количестве циклов гомогенизации N=10.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 92 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 60 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 107 нм. Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 6. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 3 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3 и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 60 МПа и количестве циклов гомогенизации N=30.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 89 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 60 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 97 нм. Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 7. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 3 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3 и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 20 МПа и количестве циклов гомогенизации N=10.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 120 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 60 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 134 нм. Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 8. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 268 (Пр268) с концентрацией 3 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр268=1:3, и суммарной концентрацией 4 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 20 МПа и количестве циклов гомогенизации N=30.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 124 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 60 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 141 нм. Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 9. Эмульсия ПФОС с общей концентрацией, равной 20 об.%, и соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 была стабилизирована ПАВ-3 с концентрацией 8 вес.%. Эмульсию получали при трех различных давлениях гомогенизации: 20 МПа, 40 МПа, 60 МПа и количестве циклов гомогенизации N от 10 до 30.

Эмульсии ПФОС с ПАВ-3 достигают среднего диаметра частиц 130-140 нм уже при 15 циклах гомогенизации при всех значениях давления, однако дальнейшее уменьшение среднего диаметра частиц приостанавливается. Средний диаметр частиц эмульсии перед автоклавированием составил около 125 нм. После стерилизации средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 133 нм.

Исследования показывают, что средний диаметр частиц эмульсий ПФОС с ПАВ-3 практически не меняется в течение 20 суток для величины количества циклов гомогенизации, равной от 10 до 30.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 10. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована проксанолом 168 (Пр168) с концентрацией 4 вес.% и ПАВ-3 с концентрацией 4 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр168=1:1 и суммарной концентрацией 6 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 99 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 20 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 119 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4÷+5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 152 нм.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Пример 11. Эмульсия ПФОС с концентрацией ПФД=13,3 об.% и концентрацией ПМЦП=6,67 об.%, т.е. с соотношением ПФД:ПМЦП=2:1 и общей концентрацией дисперсной фазы (ПФОС), равной 20 об.%, была стабилизирована смесью проксанолов 168 (Пр168) и 268 (Пр268) в соотношении 1:1 с общей их концентрацией 2 вес.%, а также ПАВ-3 с концентрацией 1 вес.%, т.е. соотношением ПАВ-3/Пр168 + Пр268=1:2 и суммарной концентрацией 3 вес.%. Эмульсия была получена при давлении 40 МПа и количестве циклов гомогенизации N=20.

Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС перед автоклавированием составил 92 нм. После стерилизации (0,5 избыточных атмосферы в течение 20 мин) средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 103 нм. После хранения эмульсии ПФОС в течение 30 суток при температуре +4÷+5°С средний диаметр частиц эмульсии ПФОС составил 164 нм.

Выживаемость мышей после внутривенного введения в дозе 15-20 мл/кг составила 100%.

Как уже указывалось, результаты опытов проиллюстрированы соответствующими графиками и диаграммой.

Из фиг.1 видно, что эмульсия ПФОС с соотношением ПАВ-3 к проксанолу 268=1:1 и суммарной концентрацией ПАВ, равной 8 вес.%, имеет наименьший средний диаметр частиц на всех циклах гомогенизации, из чего можно сделать вывод, что наилучшие показатели по изменению среднего диаметра частиц от количества циклов гомогенизации (динамике эмульгирования ПФОС) имеет смесь ПАВ-3 и проксанола 268.

Из диаграммы фиг.2 можно сделать вывод, что сразу после автоклавирования у всех типов эмульсий ПФОС средний диаметр частиц увеличился очень незначительно. Наиболее хорошие показатели по величине среднего диаметра частиц у эмульсии ПФОС с соотношением полиэтиленгликолевого эфира токоферола (ПАВ-3) к проксанолу 268=1/3 и концентрацией ПАВ, равной 4 вес.%: 97 нм, 102 нм и 134 нм соответственно (см. пример 3).

Из данных фиг.3 можно сделать вывод, что все эмульсии хорошо хранятся при температуре +4 - +5°С, однако наилучшие результаты у эмульсии ПФОС с соотношением ПАВ-3 и проксанола 268, равном 1:3, и суммарной концентрацией ПАВ в 4 вес.% (на фиг.3 обозначена как 1/3 4 проц.).

Предлагаемая эмульсия ПФОС с газотранспортными свойствами по сравнению с имеющимися аналогами имеет следующие преимущества:

- стабильность при длительном хранении;

- возможность хранения без замораживания;

- возможность стерилизации автоклавированием;

- отсутствие токсичности при внутривенном введении в дозе 15-20 мл/кг;

- получение эмульсии с размером частиц меньше 150 нм при их узкой дисперсности.

Источники информации

1. Патент РФ №2070033, А61К 9/10, 10.12.1996.

2. Авт. свид. №1298976, А61К 9/107, 31/02.

3. Патент РФ №2088217, А61К 9/10, 31/02, 27.08.1997.

4. Заявка ЕР №0231070, А61К 9/00, 31/02, 12.09.1989.

5. Патент US №5536753, А61К 31/03, 17.06.1996.

6. Патент US №5621144, С07С 223/12, 15.04.1997.

7. Патент US №5840767, А61К 31/02, 24.11.1998.

8. Кузнецова И.Н., Кругляк З.А. "Определение размеров частиц водных дисперсных препаратов методом спектротурбидиметрии". Химико-фармацевтический журнал, 1987, 1498-1503.

9. Щеголев С.Ю., Хлебцов Н.Г. "Применение мини- и микроЭВМ при определении параметров дисперсных систем спектротурбидиметрическим методом". Методическое пособие. Изд-во Саратовского университета, 1984.

10. Щеголев С.Ю., Кленин В.И. "Определение размера и показателя преломления частиц из спектра мутности дисперсных систем". Оптика и спектроскопия, Москва, 1971, т.31, вып.5, 794-802.