КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИМУСКАРИНОВЫЕ АГЕНТЫ И ИНГИБИТОРЫ PDE4

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям определенных антимускариновых агентов с ингибиторами PDE4 и их применению для лечения респираторных нарушений.

Предпосылки изобретения

Ингибиторы PDE4 и антимускариновые агенты, в частности антагонисты мускариновых рецепторов М3, представляют собой два класса лекарственных средств, пригодных для лечения респираторных нарушений, таких как астма или хронические обструктивные заболевания легких (COPD).

Хотя ингибиторы PDE4 и антимускариновые агенты могут быть эффективными лекарственными средствами, существует клиническая необходимость в лекарственных средствах для астмы и COPD, обладающих мощным и селективным действием и обладающих благоприятными параметрами действия.

Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации.

Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют в различных физиологических направлениях, являются терапевтически эффективными. Часто терапевтическое преимущество является результатом того, что комбинация может достигать терапевтически эффективного действия с использованием меньших концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лекарственного средства. Таким образом, комбинацию можно составлять так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая является субклинической в клетках, отличных от клеток-мишеней при заболевании. Тем не менее, комбинация терапевтически эффективна в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.

Описание изобретения

Неожиданно оказалось, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей можно наблюдать непредвиденный благоприятный терапевтический эффект, если антимускариновые агенты формулы (I) применять с одним или несколькими ингибиторами PDE4. Ввиду этого эффекта фармацевтические комбинации по изобретению можно применять в меньших дозах, чем они могли бы быть в случае отдельных соединений, применяемых при монотерапии обычным способом. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, которые могут возникать при введении отдельно ингибиторов PDE4 или антимускариновых агентов формулы (I).

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей (а) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который является фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты.

Примерами фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот являются анионы, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно использовать смеси указанных выше кислот.

Как правило, антагонист мускариновых рецепторов М3 представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Обычно комбинация содержит активные ингредиенты (а) и (b), образующие часть единой фармацевтической композиции.

Во избежание неопределенности подразумевается, что термин 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан включают соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например, в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов, и все эти формы также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, в объеме настоящего изобретения различные соли и сольваты соединения могут находиться в аморфной форме или в форме различных полиморфных модификаций.

Также предложен продукт, содержащий (а) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению в виде комбинированного препарата для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения человека или животного. В основном продукт предназначен для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, такого как астма, острый или хронический бронхит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхиальная гиперреактивность или риниты.

Настоящее изобретение также относится к применению (а) ингибитора PDE4 и (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению для приготовления лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения указанного респираторного заболевания у человека или животного.

Также предложено применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению для приготовления лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения в комбинации с (а) ингибитором PDE4 для лечения указанного респираторного заболевания у человека или животного.

Также предложено применение (а) ингибитора PDE4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного респираторного заболевания у человека или животного путем совместного, раздельного или последовательного введения с (b) антагонистом мускариновых рецепторов М3 по изобретению.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения человека или животного, страдающих респираторным заболеванием, которое реагирует на М3 антагонистическое воздействие, или восприимчивых к такому заболеванию, где способ включает совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению и (а) ингибитора PDE4.

В основном указанное респираторное заболевание представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхиальную гиперреактивность или ринит, в частности астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Предпочтительно указанным пациентом является человек.

Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая (a) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 гиперреактивность совместно с (с) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Изобретение также относится к набору, содержащему (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 формулы (I) и, в частности, антагонист мускариновых рецепторов М3 гиперреактивность вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в комбинации с (а) ингибитором PDE4 для лечения человека или животного, страдающего указанным респираторным заболеванием.

Дополнительно предоставлен контейнер, содержащий (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению и (а) ингибитор PDE4 для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения указанного респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлены комбинация, продукт, набор или контейнер, как описано выше в данном документе, где такие комбинация, продукт, набор или контейнер дополнительно содержат (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) β2-агонистов, (b) кортикостероидов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (е) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецептора NK1 для совместного, раздельного или последовательного применения. Как правило, дополнительное активное соединение (с) выбирают из группы, состоящей из (а) β2-агонистов и (b) кортикостероидов.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, продукт, набор или контейнер, содержащие (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению и (а) ингибитор PDE4 в качестве единственных активных соединений.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения также представляет собой применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению и (а) ингибитора PDE4 без какого-либо другого активного соединения для приготовления лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на М3 антагонистическое воздействие респираторного заболевания у человека или животного.

Примеры ингибиторов PDE4 для применения в комбинациях по настоящему изобретению выбраны из группы, включающей теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, энпрофиллин, арофиллин, ципамфиллин, тофимиласт, филаминаст, пикламиласт, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, мезопрам, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, CDC-801 (например, Celgene), СС-1088 (например, Celgene), лиримиласт, ONO-6126 (например, Ono), СС-10004 (например, Celgene), MN-001 (например, Kyorin), KW-4490 (например, Kyowa Hakko), бенафентрина дималеат, зардаверин, толафентрин, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина гидрохлорид, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, 4-(3-хлорфенил)-1,7-диэтилпиридо[2,3-d]пиримидин-2(1Н)-он, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридин-1-оксид, NIK-616 (например, Nikken Chemicals), CDC-998 (например, Celgene), Project PDE 4 (например, Celltech), EHT-0202 (например, ExonHit Therapeutics), 5(S)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3(S)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он, ND-1251 (например, Neuro3d), GRC-3886 (например, Glenmark Pharmaceuticals), атизорам, пумафентрин, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]пиридин-2-ил]-4-(3-пиридил)фталазин-1(2Н)-она гидрохлорид, 1-этил-8-метокси-3-метил-5-пропилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-4(5Н)-он, 4-(3-бромфенил)-1-этил-7-метил-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он, N-[9-амино-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-3-карбоксамид, гидроксипумафентрин и соединения, приведенные в патентных заявках РСТ с номерами WO 03/097613, WO 2004/058729.

Предпочтительными ингибиторами PDE4 по настоящему изобретению являются: теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, энпрофиллин, арофиллин, ципамфиллин, тофимиласт, филаминаст, пикламиласт, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, мезопрам, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, CDC-801 (например, Celgene), СС-1088 (например, Celgene), лиримиласт, ONO-6126 (например, Ono), СС-10004 (например, Celgene), MN-001 (например, Kyorin) и соединения, приведенные в патентных заявках РСТ с номерами W0 03/097613, WO 2004/058729.

Еще более предпочтительными ингибиторами PDE4 по настоящему изобретению являются: теофиллин, дротаверина гидрохлорид, циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, ролипрам, тетомиласт, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, энпрофиллин, арофиллин и соединения, приведенные в патентных заявках РСТ с номерами WO 03/097613, WO 2004/058729. Наиболее предпочтительными ингибиторами PDE4 являются циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин, тетомиласт и соединения, приведенные в патентных заявках РСТ с номерами WO 03/097613, WO 2004/058729, особенно циломиласт, рофлумиласт, денбуфиллин и тетомиласт, наиболее предпочтительно рофлумиласт и циломиласт.

Фармацевтически приемлемые солевые формы комбинаций соединений по настоящему изобретению получают в основном традиционными способами. Когда составляющее соединение содержит группу карбоновой кислоты, ее подходящая соль может быть образована путем взаимодействия соединения с подходящим основанием с получением соответствующей аддитивной соли основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия, и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также сюда включены соли алюминия составляющих соединений по настоящему изобретению.

Для некоторых составляющих соединений могут быть образованы кислотно-аддитивные соли путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогенводородами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другими неорганическими кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.д.

Таким образом, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли составляющих соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат.

Особенно предпочтительными примерами фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей ингибиторов PDE4 являются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты или малеиновой кислоты. Если желательно, то для получения солей ингибиторов PDE4 также можно использовать смеси указанных выше кислот.

В фармацевтических композициях по изобретению ингибиторы PDE4 могут присутствовать в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Разделение энантиомеров из рацематов можно проводить с применением известных в данной области способов (например, хроматографией на хиральных фазах и т.д.).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению с ингибитором PDE4, выбранным из циломиласта, рофлумиласта, денбуфиллина и тетомиласта. Даже более предпочтительной является комбинация антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению с циломиластом и комбинация антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению с рофлумиластом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению с ингибитором PDE4, выбранным из циломиласта, рофлумиласта, денбуфиллина и тетомиласта.

По другому варианту осуществления изобретения ингибитор PDE4 представляет собой циломиласт.

Комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения респираторных нарушений, такие как β2-агонисты, кортикостероиды или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы киназы egfr, ингибиторы киназы р38 и/или антагонисты рецептора NK1.

Предпочтительными β2-агонистами для применения в комбинациях по изобретению являются: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоетарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, сальметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилприднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Примерами подходящих антагонистов LTD4, которые можно комбинировать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты, натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропионовой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, указанные в формуле изобретения в патентной заявке РСТ с номером РСТ/ЕР03/12581.

Примерами подходящих ингибиторов киназы egfr, которые можно комбинировать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(E)-бутенамид.

Примерами подходящих ингибиторов киназы р38, которые можно комбинировать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются хлорметиазола эдизилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорфенил)-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6Н-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4-ацетамидо-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469 (описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7) и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108 (17, Suppl.4): Abst 882.

Примерами подходящих антагонистов рецептора NK1, которые можно комбинировать с антагонистами М3 и ингибиторами PDE4, являются нолпитантиума безилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, эзлопитант, С-1.7-0-3.1 лактон N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]треонил-N-метил-2,3-дегидротирозиллейцил-D-фенилаланилаллотреониласпарагинилсерина, N-бензил-N-метиламид 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пропил-[3-(2-нафтил)]-L-аланина, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, бис(N-метил-D-глюкаминовая) соль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)морфолин-4-илметил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты; 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фосфоновой кислоты, гидрохлорид 2(S)-оксида 1′-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н)-4'-пиперидина] и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22 (Suppl.45): Abst P2664.

Комбинации по изобретению можно применять для лечения любого нарушения, которое поддается улучшению посредством совместного, раздельного или последовательного антагонистического воздействия мускариновых рецепторов М3 и ингибирования фосфодиэстеразы 4. Таким образом, настоящая заявка относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения этих нарушений.

Предпочтительными примерами таких заболеваний являются такие респираторные заболевания, где ожидается, что применение бронходилатирующих агентов окажет благоприятное действие, например астма, острые или хронические бронхиты, эмфизема или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, ингибиторы PDE4 и любые другие активные соединения, можно вводить вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, совместного, раздельного или последовательного введения одними и теми же или различными путями.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в комбинации вводят путем ингаляции с применением обычных устройств доставки, где их можно составлять в одной и той же или различных фармацевтических композициях.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления антагонист М3 по изобретению и ингибитор PDE4, оба, находятся в одной и той же фармацевтической композиции и их вводят путем ингаляции с применением обычных устройств доставки.

В одном из аспектов изобретение относится к комбинации, как определено в данном документе, отличающейся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции.

Указанная фармацевтическая композиция, как она определена в настоящем документе, может быть приготовлена путем смешивания и обработки антагониста мускариновых рецепторов М3 по изобретению, ингибитора PDE4 и необязательно других добавок и/или носителей по существу известными способами.

Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист М3 по изобретению, ингибитор PDE4 и любые другие необязательные активные соединения можно вводить любым подходящим путем в зависимости от природы нарушения, подлежащего лечению, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов, лекарственных леденцов и т.д.); локально (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); путем инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или путем ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).

Фармацевтические препараты могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента(ов) в сочетании с носителем. Как правило, препараты получают путем однородного и непосредственного приведения в сочетание активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, придания продукту формы желательного препарата.

Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, где каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Препарат в виде сиропа, как правило, состоит из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, натуральных, синтетических или полусинтетических маслах, таких как кокосовое масло и оливковое масло, глицерин или вода с ароматизатором, подсластителем и/или красителем.

Когда композиция находится в форме таблетки, можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают целлюлозы, стеараты, такие как стеарат магния или стеариновая кислота, тальк, желатин, камедь, крахмалы, лактозу и сахарозу.

Таблетку можно изготавливать прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами, смазками, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованные таблетки можно изготавливать формованием в подходящем устройстве смеси порошковой композиции, содержащей активные вещества, увлажненные инертным жидким разбавителем и, необязательно, высушенные и просеянные. Таблетки необязательно можно покрывать или наносить бороздки и можно составлять так, чтобы обеспечить модифицированное (т.е. медленное и контролируемое) высвобождение находящегося в них активного ингредиента.

Когда композиция находится в форме капсулы, подходит любой способ инкапсуляции, например с использованием указанных выше носителей, в твердую желатиновую капсулу. Когда композиция находится в форме мягкой желатиновой капсулы, можно рассматривать и помещать в мягкую желатиновую капсулу любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла.

Сухие порошковые композиции для локальной доставки к легким путем ингаляции, например, могут быть представлены в различных первичных упаковочных системах (таких как капсулы и картриджи, например, из желатина, или блистеры, например, из ламинированной алюминиевой фольги), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.

Способ упаковки препарата может подходить для доставки одной дозы или нескольких доз. В случая доставки нескольких доз препарат можно предварительно дозировать или дозировать при применении. Таким образом, ингаляторы сухих порошков делятся на три группы: (а) разовая доза, (b) множественная доза и (с) многодозовое устройство.

Препараты, как правило, содержат порошковую смесь для ингаляции соединений по изобретению и подходящую порошковую основу (вещество-носитель), такую как лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж, как правило, могут содержать от 2 до 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно активный ингредиент(ы) может присутствовать без эксципиентов.

Для однодозовых ингаляторов первого типа производитель навешивает разовые дозы в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой твердые желатиновые капсулы. Капсулу необходимо взять из отдельного футляра или контейнера и вставить в приемник ингалятора. Затем капсулу необходимо открыть или проколоть иголками или режущими пластинами, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха проходить через капсулу для захвата порошка или для извлечения порошка из капсулы через эти отверстия посредством центробежной силы в процессе ингаляции. После ингаляции пустую капсулу снова необходимо удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы необходима разборка ингалятора, которая представляет собой действие, которое является сложным и тяжелым для некоторых пациентов. Другие препятствия, относящиеся к применению твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, представляют собой (а) плохую защиту от влаги, захватываемой из окружаемого воздуха, (b) проблемы с открыванием или прокалыванием после того, как капсулы ранее подверглись чрезмерной относительной влажности, которая вызывает фрагментацию или образование вмятин, и (с) возможное вдыхание фрагментов капсул. Кроме того, для ряда капсульных ингаляторов сообщалось о неполном опорожнении (например, Nielsen et al., 1997).

У некоторых капсульных ингаляторов имеется магазин, из которого отдельные капсулы можно переносить в принимающую камеру, в которой происходит прокалывание и опорожнение, как описано в WO 92/03175. У других капсульных ингаляторов имеются вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые можно привести в соответствии с воздуховодом для выделения дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они включают тип многодозовых ингаляторов вместе с блистерными ингаляторами, которые имеют ограниченное количество разовых доз в запасе на диске или ленте.

Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от влаги, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку обеспечивается прокалыванием крышки, а также фольги блистера или снятием покрывающей фольги. Когда вместо диска используют блистерную ленту, количество доз можно увеличить, но для пациента неудобно заменять пустую ленту. Таким образом, такие устройства часто доступны с встроенной системой дозирования, включая способ, применяемый для транспортировки ленты и открытия блистерных упаковок.

Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренных количеств порошкового препарата. Они состоят из относительно большого контейнера и отмеряющего дозу элемента, который должен управляться пациентом. В контейнере находится множество доз, которые индивидуально изолированы от массы порошка рабочим объемом. Существуют различные отмеряющие дозу элементы, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся конусы (например, WO 92/00771), все имеющие полости, которые должны быть заполнены порошком из контейнера. У других многодозовых устройств имеются измерительные выпускные устройства (например, US 5201308 и WO 97/00703) или измерительные поршни с локальным или периферическим углублением для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру сжатия или воздуховод, например ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Повторяемое отмеривание дозы представляет собой одну из важнейших задач для многодозовых ингалирующих устройств.

Порошковый препарат должен обладать хорошими и стабильными свойствами текучести, так как наполнение отмеряющих дозу углублений или полостей обычно происходит под действием силы тяжести.

Для перезаряжаемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность отмеривания дозы и воспроизводимость может быть гарантирована производителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз, тогда как количество манипуляций для впрыскивания дозы, как правило, является меньшим.

Поскольку поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах часто напрямую проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку тяжелые и жесткие отмеряющие дозу системы многодозовых ингаляторов невозможно встряхнуть этим потоком вдыхаемого воздуха, масса порошка просто увлекается из полости и при подаче получают небольшую дезагломерацию.

Таким образом, необходимы отдельные средства для дезинтеграции. Однако на практики они не всегда составляют часть конструкции ингалятора. Вследствие большого количества доз в многодозовых устройствах необходимо минимизировать адгезию порошка на внутренние стенки воздуховодов и средства дезагломерации, и/или должна быть возможной регулярная чистка этих частей без воздействия на оставшиеся дозы в устройстве. У некоторых многодозовых ингаляторов имеются одноразовые контейнеры для лекарственных средств, которые можно заменять после того, как принято предписанное количество доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных многодозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарственных средств требование предотвращения накопления лекарственного средства является еще строже.

Кроме применения с помощью ингаляторов сухого порошка композиции по изобретению можно вводить в виде аэрозолей, действующих посредством газов-пропеллентов или посредством так называемых распылителей, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при повышенном давлении, так что образуется аэрозоль вдыхаемых частиц. Достоинство этих распылителей состоит в том, что можно полностью обойтись без применения газов-пропеллентов.

Такие распылители описаны, например, в патентной заявке РСТ № WO 91/14468 и международной патентной заявке № WO 97/12687, на содержание которых в этом документе сделана ссылка.

Композиции спреев для локальной доставки в легкие путем ингаляции, например, могут быть составлены в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, извлекаемых из упаковок под давлением, таких как ингалятор с отмеренными дозами, с применением подходящих сжиженных пропеллентов. Подходящие для ингаляции аэрозольные композиции могут быть или суспензией, или раствором и, как правило, содержат активный ингредиент(ы) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смеси. Также в качестве пропеллента можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ. В аэрозольной композиции могут отсутствовать эксципиенты, отличные от пропеллентов, или, необязательно, она может содержать дополнительные хорошо известные в данной области составляющие эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновую кислоту или лецитин, или сорастворители, например, этанол. Препараты под давлением, как правило, должны храниться в баллоне (например, в алюминиевом баллоне), закрытом клапаном (например, дозирующим клапаном) и встроенном в механизм, снабженный мундштуком.

Желательно, чтобы лекарственные средства для введения путем ингаляции обладали контролируемым размером частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему, как правило, составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы с размером свыше 20 мкм, как правило, являются слишком большими, чтобы при ингаляции достичь малых дыхательных путей. Чтобы достичь таких размеров частиц, при получении размер частиц активного ингредиента можно уменьшить традиционными средствами, например способами тонкого измельчения или сверхкритической жидкости. Желательную фракцию можно отделить воздушной сортировкой или просеиванием. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.

Достижение высокой воспроизводимости дозы с применением тонкоизмельченных порошков является трудным вследствие их плохой сыпучести и экстремальной тенденции к агломерации. Для увеличения эффективности сухих порошковых композиций частицы должны быть большими в ингаляторе, но маленькими при выпускании в дыхательные пути. Таким образом, как правило, используют такой эксципиент, как лактоза, маннит или глюкоза. Размер частиц эксципиента, как правило, существенно больше, чем ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда эксципиент является лактозой, он, как правило, присутствует в виде размолотой лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.

Аэрозольные композиции под давлением, как правило, помещены в баллоны, снабженные клапаном, особенно дозирующим клапаном. Баллоны необязательно могут быть покрыты пластмассами, например фторуглеродным полимером, как описано в WO 96/32150. Баллоны встраивают в механизм, приспособленный для буккальной доставки.

Типичные композиции для назальной доставки включают композиции, указанные выше для ингаляции и дополнительно включающие не находящиеся под давлением композиции в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации с традиционными эксципиентами, такими как буферы, противомикробные средства, мукоадгезивные агенты, модификаторы тоничности и модификаторы вязкости, которые можно вводить с помощью назальной помпы.

Типичные дермальные и трансдермальные препараты содержат традиционный водный или неводный носитель, например крем, мазь, лосьон или пасту, или находятся в форме медицинского пластыря, наклейки или мембраны.

Пропорции, в которых можно использовать (а) ингибитор PDE4 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по изобретению, являются переменной величиной. Активные вещества (а) и (b), возможно, могут присутствовать в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений (а) и (b) массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, изменяются на основании различных молекулярных масс различных солевых форм. Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b), как правило, в массовом соотношении (b):(а) в диапазоне от 1:5 до 500:1, предпочтительно от 1:10 до 400:1.

Указанные ниже массовые соотношения основаны на соединении (b), выражаемом как бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, и ингибиторах PDE4 рофлумиласте и циломиласте, которые являются особенно предпочтительными по изобретению.

Например, в случае рофлумиласта фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (а) и (b) в массовом соотношении (b): (а) в диапазоне от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, предпочтительно от 1:3 до 150:1, более предпочтительно от 1:2 до 100:1.

Содержащие комбинации (а) и (b) фармацевтические композиции по изобретению обычно вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и рофлумиласт вместе находятся в дозах от 0,5 до 5000 мкг, предпочтительно от 1 до 2000 мкг, более предпочтительно от 5 до 1000 мкг, еще лучше от 10 до 800 мкг на одну дозу.

Например, без ограничения тем самым объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (а) применяют рофлумиласт, композиции по изобретению могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 5 до 500 мкг рофлумиласта.

Например, в случае циломиласта комбинации активных веществ по изобретению могут содержать бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и (а) в массовом соотношении (b): (а) в диапазоне приблизительно от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, предпочтительно от 1:20 до 100:1, более предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Содержащие комбинации (а) и (b) фармацевтические композиции по изобретению, как правило, вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и циломиласт вместе находятся в дозах от 1 до 10000 мкг, предпочтительно от 5 до 5000 мкг, более предпочтительно от 10 до 2000 мкг, даже более предпочтительно от 20 до 800 мкг на одну дозу.

Например, без ограничения тем самым объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (а) применяют циломиласт, композиции по изобретению могут содержать, например, от 5 до 5000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 15 до 300 мкг циломиласта.

Приведенные выше примеры возможных доз, применимых для комбинаций по изобретению, следует понимать как обозначающие дозы на одно применение. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность введения комбинаций по изобретению много раз. В зависимости от медицинской необходимости пациенты могут также получать многократно ингалируемые дозы. В качестве примера пациенты могут получать комбинации по изобретению, например, два или три раза (например, два или три выпуска с применением порошкового ингалятора, MDI и т.д.) утром каждых суток лечения. Так как приведенные выше примеры доз следует понимать только как примеры доз на одно применение (т.е. на выпуск), многократное применение комбинаций по изобретению приводит к многократным дозам из приведенных выше примеров. Применение композиций по изобретению можно проводить, например, однократно в сутки или в зависимости от длительности действия антихолинергического агента дважды в сутки или однократно каждые 2 или 3 суток.

Предпочтительно композиция находится в стандартной лекарственной форме, например в таблетке, капсуле или дозе дозированного аэрозоля, так что пациент может вводить разовую дозу.

Соответственно каждая единица дозирования содержит от 20 мкг до 1000 мкг, а предпочтительно от 50 мкг до 300 мкг антагониста М3 по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 мкг до 300 мкг, а предпочтительно от 5 мкг до 100 мкг ингибитора PDE4 по изобретению.

Количество каждого активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьировать в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергаемого лечению субъекта и конкретного подлежащего лечению нарушения или заболевания.

Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, достаточных для проявления желаемого действия. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.

Полагают, что все активные агенты можно было бы вводить в одно и то же время или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно один или два активных ингредиента можно было бы принимать утром, а другой(ие) позже в течение суток. Или, по другому сценарию, один или два активных ингредиента можно принимать дважды в сутки, а другой(ие) один раз в сутки или в то же время, как один из двухразового дозирования в сутки, или отдельно. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере два, а более предпочтительно все из активных ингредиентов можно было бы принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере два, а более предпочтительно все активные ингредиенты можно было бы вводить в виде смеси.

Композиции активных веществ по изобретению предпочтительно вводят в форме композиций для ингаляции, доставляемых с помощью ингаляторов, особенно ингаляторов сухих порошков, однако возможна любая другая форма или парентеральное или пероральное применение. В данном документе применение ингалируемых композиций представляет собой предпочтительную форму применения, особенно для лечения обструктивных легочных заболеваний или для лечения астмы.

Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров составов:

Фармакологическая активность

Неожиданно было обнаружено, что при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей можно наблюдать непредвиденный благоприятный терапевтический эффект, если антимускариновый агент по изобретению применять с одним или несколькими ингибиторами PDE4. Ввиду этого эффекта фармацевтические комбинации по изобретению можно применять в меньших дозах, чем они могли бы быть в случае отдельных соединений, применяемых при монотерапии обычным способом. Это уменьшает нежелательные побочные эффекты, например, такие, которые могут возникнуть при введении ингибиторов PDE4.

Таким образом, комбинации по изобретению обладают терапевтически благоприятными свойствами, которые делают их особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний у всех групп пациентов.