Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНЫЕ N,S-ЗАМЕЩЕННЫХ N'-1-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]-N'-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]МЕТИЛИЗОТИОМОЧЕВИН ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ НХ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ СОЛЕЙ И ОСНОВАНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И СПОСОБ ИЗУЧЕНИЯ ГЛУТАМАТЭРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Юридическая информация Свернуть Развернуть

Авторы

Правообладатели

Институт физиологически активных веществ РАН

№ охранного документа

02223952

Дата охранного документа

20.02.2004

Краткое описание РИД Краткое описание РИД Свернуть Развернуть

Аннотация: Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи. Изобретение также относится к способам получения их солей и оснований, фармацевтической композиции, способу лечения и способу изучения глутаматэргической системы. Соединения общей формулы I, в которых знак (#) означает возможность наличия хирального атома углерода, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил или возможно замещенный гетероарил, R представляет водород, низший алкил, арил, R-R представляют низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и другие значения, указанные в формуле изобретения, обладают свойствами ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов, в частности действием, ингибирующим глутаматиндуцированный захват ионов кальция клетками мозга, и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов. Способ получения солей соединений формулы I заключается во взаимодействии тиомочевины ТМ с эквивалентным или избыточным количеством соответствующего алкилирующего агента R-G, возможно в полярном инертном растворителе, и в случае, если алкилирующим агентом является R-ОН, взятый в избытке, возможно в присутствии избытка кислоты, возможно под действием СВЧ-излучения или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя. С получением соответствующей соли II (см. схему). Для получения стабильных оснований проводят нейтрализацию солей изотиомочевины в двухфазной системе. 6 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат Реферат Свернуть Развернуть

485500000054-DOC.tiftifdrawing6вкоторойYиZмогутбытьодинаковымиилиразличнымиинезависимопредставляютарилиливозможнозамещенныйгетероарил;знак(#)обозначаетвозможностьналичияхиральногоатомауглерода;RпредставляетН,низшийалкил,арил;Rпредставляетнизшийалкил,алкенил,циклоалкил,циклоалкенил,арилилигруппуобщейформулы62200000055-DOC.tiftifdrawing11вкоторойn=1÷4,aQвыбранизгруппы,состоящейизарила;возможнозамещенногогетероарила;тетрагидрофурфурила;циклоалкила;этенила,необязательномоно-илидизамещенногонизшималкилом;группыCOOR(вкоторойRпредставляетН,алкил,фенил);группыCHOR(вкоторойRимеетзначения,определенныевыше);группыNRR(вкоторойRиRмогутбытьодинаковымиилиразличными,икаждыйнезависимопредставляетН;алкил;циклоалкил;аралкил;одиниззаместителейRилиRможетпредставлятьацильнуюгруппуCOR,вкоторойRимеетзначения,определенныевыше;иливкоторойRиRмогутсовместнообразовыватьнеобязательнозамещенные1,4-бутиленовуюили1,5-пентаметиленовуюцепочки,атакжецепочку-CH-CH-О-СНСН-);Rпредставляетнизшийалкил,алкенил,циклоалкил,циклоалкенил,аралкилилигруппуобщейформулы-(CH)-Wвкоторойn=1÷4,aWвыбранизгруппы,состоящейизарила;гетероарила;циклоалкила;этенила,необязательномоно-илидизамещенногонизшималкилом;группыCOOR(вкоторойRпредставляетН,алкил,фенил);группыCHOR(вкоторойRимеетзначения,определенныевыше);группыNRR(вкоторойRиRмогутбытьодинаковымиилиразличными,икаждыйнезависимопредставляетН;алкил;циклоалкил;аралкил;одиниззаместителейRилиRможетпредставлятьацильнуюгруппуC(O)R,вкоторойRимеетзначения,определенныевыше;иливкоторойRиRмогутсовместнообразовыватьнеобязательнозамещенные1,4-бутиленовуюили1,5-пентаметиленовуюцепочки,атакжецепочку-СНСН-О-CHCH-);группыN(R)Х(вкоторойRпредставляетнизшийалкил,аХпредставляетанионфармакологическиприемлемойкислоты)N-фталиминогруппы,дифенилфосфинильнойгруппы,ввидеоснованийилиихсолейсфармакологическиприемлемымикислотамиИХ,ввидерацемическойсмесииливвидесмесистереоизомеров.474500000056-DOC.tiftifdrawing20вкоторойYиZимеютзначения,определенныевышедляформулыI;Rпредставляеталкил,алкенил,циклоалкил,арил,аралкил,2-метоксиэтил,3-метоксипропил,2-диалкиламиноэтил,3-диалкиламинопропил,N-мофолиноалкил,(алкоксикарбонил)метил,фурфурил,тетрагидрофурфурил;Rпредставляетнизшийалкил,алкенил,аралкилилигруппуобщейформулы-(CH)-Vвкоторойm=1÷2,аVвыбранизгруппы,состоящейиз(приm=1)арила;циклоалкила;этенила,необязательномонозамещенногонизшималкилом;группыCOOR(вкоторойRимеетзначения,определенныевыше);группыCHOR(вкоторойRимеетзначения,определенныевыше);дифенилфосфинильнойгруппы;(приm=2)арила;группыCOOR(вкоторойRимеетзначения,определенныевыше);N-пиперидина;N-морфолина;N-пирролидина;N-фталимидогруппы.484500000057-DOC.tiftifdrawing28вкоторойАпредставляетарил,определенныйвыше;атакжегетероароматическийзаместитель,аименнонеобязательнозамещенный2-или3-фурил,необязательнозамещенный2-или3-тиенил,необязательнозамещенный2-пирролил,необязательнозамещенный3-индолил;Rимеетзначения,определенныевышедляформулыI.1;Rимеетзначения,определенныевышедляформулыI.1.484500000058-DOC.tiftifdrawing33вкоторойАrпредставляетарил,определенныйвыше;Hetпредставляетнеобязательнозамещенный2-или3-фурил;необязательнозамещенный2-или3-тиенил;необязательнозамещенный2-пирролил;необязательнозамещенный3-индолил;Rимеетзначения,определенныевышедляформулыI.1;Rпредставляетметил,этил,бутил,арил,аллил,2-метоксиэтил,3-метоксипропил,2-диалкиламиноэтил,3-диалкиламинопропил,(этоксикарбонил)метил,циклогексил,необязательнозамещенныйбензил,1-(фенил)этил,2-(фенил)этил,фурфурил,тетрагидрофурфурил.484500000059-DOC.tiftifdrawing39вкоторойАпредставляетфенил,(необязательномоно-илидизамещенныйтакимизаместителями,какгалоген,низшийалкил,метокси,этокси,трифторметил);метилендиоксифенил;2-фурил;Rпредставляетметил,этил,бутил,арил,аллил,2-метоксиэтил,3-метоксипропил,2-диалкиламиноэтил,3-диалкиламинопропил,бензил,1-(фенил)этил,2-(фенил)этил,фурфурил,тетрагидрофурфурил;Rвыбранизгруппы,состоящейизнизшегоалкила;аллила;бензила,необязательнозамещенноговбензольноекольцо;2-(фенил)этила;2-(этоксикарбонил)этила;2-фталимидоэтила.484500000060-DOC.tiftifdrawing44вкоторойА,RиRимеютсоответствующиезначения,определенныевышедляформулыI.2.1.S-метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-этил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-пропил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-аллил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-бензил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-бутил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-(дифенилфосфинил)метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-этил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-аллил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-бензил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(2-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-аллил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-бензил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-этил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-2-(триметиламмонио)этил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(4-фтор-фенил)метил]изотиомочевину;S-2-фенилэтил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;S-аллил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;S-2-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’-бензил-N-[(2-хлорфенил)-метил]изотиомочевину;S-метил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;S-аллил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-(4-фторфенил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-[(4-карбоксифенил)метил]-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-трет-бутил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-(метокси)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-(дифенилфосфинил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-этил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-аллил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-бензил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-метил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;S-этил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;S-метил-N-аллил-N’,N’-ди-(2-фурилметил)изотиомочевину;S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-изотиомочевину;S-метил-N-метил-N’-(2-тиенилметил)-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;S-метил-N-1-нафтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-4-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-2-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-3-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-4-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-4-фторфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-4-этоксикарбонилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-3-хлорфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-изобутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-бутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-3-метоксипропил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-2-метоксиэтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-2-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-1-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-фурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-тетрагидрофурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;S-метил-N-(этоксикарбонил)метил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.4212200000061-DOC.tiftifdrawing119вкоторойR,R,(#),YиZимеютуказанныевышезначения,подвергаютреакциисэквивалентнымколичествомилиизбытком(до200%)соответствующегоалкилирующегоагентаформулыR-G(вкоторойRопределенвыше,aGпредставляетОНгруппуилиуходящуюгруппу,такую,какгалогенид,сульфат,алкилсульфонат,арилсульфонат,трифлат,сульфат,перхлорат,ацетат,атакженеобязательнозамещенныйбензоат),возможно,вполярноминертномрастворителе(таком,какспирты,этиленгликоль,уксуснаякислота,диметилформамид,диметилсульфоксид,сульфолан,ацетон)притемпературеоткомнатнойдотемпературыкипенияреакционнойсмеси.413300000062-DOC.tiftifdrawing124вкоторойR,R,R,(#),YиZимеютуказанныевышезначения,заключающийсявтом,чтопроводятнейтрализациюсолейизотиомочевинIвдвухфазнойсистеме:инертныйрастворитель(такой,какгексан,бензол,эфир)-водный(10-40%)растворгидроокисищелочногометалла,каждаяизфазкоторойпрактическинерастворяетисходнуюсольизотиомочевиныI,ноорганическаяфазаспособнарастворятьобразующеесяоснованиеизотиомочевиныI,ипроцесспроводятпритемпературеот0до20°Сприинтенсивномперемешиваниидополногорастворенияисходнойсолисиспользованием5-50-кратногоизбыткащелочногоагентапоотношениюксолиI.1.N,S-замещенныеN’-1-(гетеро)арилалкил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевиныобщейформулыI12.Соединенияпоп.1,представляющиепроизводныеN,S-замещенныеN’-1-(гетеро)арилметил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевиныобщейформулы23.Соединенияпоп.1,представляющиепроизводныеN,S-замещенныеN’-1-(R,S)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевиныввидерацемическойсмеси(илиаддитивнойсмесистереоизомеров)общейформулыI.234.Соединенияпоп.2,представляющиеN,S-замещенныеN’-1-арилметил-N’-гетероарилметилизотиомочевиныобщейформулыI.1.145.Соединенияпоп.3,представляющиеN,S-замещенныеN’-1-R(+)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевиныобщейформулы56.Соединенияпоп.3,представляющиеN,S-замещенныеN’-1-S-(-)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевиныобщейформулы67.Соединенияпоп.2,представляющие78.Соединенияпоп.4,представляющиеS-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину,S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;S-бензил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.89.Соединенияпоп.3,представляющиеS-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину,S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.910.Соединенияпоп.5,представляющие(R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,(R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенил-этил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1011.Соединенияпоп.6,представляющие(S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину,(S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1112.Соединенияпоп.3,представляющиеS-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1213.Соединенияпоп.5,представляющие(R)-(+)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1314.Соединенияпоп.6,представляющие(S)-(-)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1415.Соединенияпоп.3,представляющиеS-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1516.Соединенияпоп.5,представляющие(R)-(+)-S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1617.Соединенияпоп.6,представляющие(S)-(-)S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину,ввидеоснованияиливвидефармакологическиприемлемыхсолейсНХ.1718.СпособполучениясолейсоединенийформулыI,заключающийсявтом,чтотиомочевиныформулыТМ1819.Способпоп.18,отличающийсятем,чтовкачествеалкилирующегореагентаиспользуютспиртR-OH,взятыйвизбытке(110-200%)иливкачестверастворителя,ипроцесспроводятвприсутствии2-100-кратногоизбыткакислоты(такой,какводныйрастворгидрогалогенидов,растворгидрогалогенидоввR-OH,вуксуснойилитрифторуксуснойкислотах,атакжетрифторметансульфоноваякислота)притемпературеоткомнатнойдотемпературыкипенияреакционнойсмеси.1920.Способпоп.18,отличающийсятем,чтопроцесспроводятподдействиемСВЧ-излучениявуказанныхрастворителяхиливвидегомогенизированнойсмесиисходныхсоединенийбезрастворителя.2021.СпособполучениястабильныхоснованийсоединенийформулыI2122.СоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.I-17,обладающиесвойствомингибироватьвходвклеткиионовкальция,стимулированныйвозбуждающимиаминокислотами,выбраннымиизглутаминовой,аспарагиновойиихагонистов.2223.Способизученияглутаматэргическойсистемы,заключающийсявовведенииспецифическихфармакологическихмаркеровкакмолекулярныхинструментоввкачествекоторыхиспользуютсоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.1-17всвязисихспособностьювлиятьнаглутамат-индуцированныйзахватионовкальцияклетками.2324.СоединенияобщейформулыIпоп.23,ингибирующиеглутамат-индуцированныйзахватионовкальциянервнымиклеткамимозгаи,следовательно,обладающиесвойствамиспецифическихнейропротекторов.2425.СоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.1-17,предназначенныедлялеченияипредупреждениязаболеваний,связанныхсдисфункциейглутаматэргическойнейропередачи.2526.СоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.1-17вкачествеактивнойсубстанциидляпроизводствафармацевтическихкомпозиций,предназначенныхдлялеченияипредупреждениязаболеваний,связанныхсдисфункциейглутаматэргическойнейропередачи.2627.Фармацевтическаякомпозиция,содержащаясоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.1-17,предназначенныедлялеченияипредупреждениязаболеваний,связанныхсдисфункциейглутаматэргическойнейропередачи.2728.Способлеченияипредупрежденияневрологическихрасстройствизаболеваний,связанныхсдисфункциейглутаматэргическойнейропередачипутемвоздействиянаглутамат-индуцированныйзахватионовкальциянервнымиклеткамивведениемэффективногоколичествасоединенияобщейформулыIполюбомуизпп.1-17.28

Источник поступления информации: Роспатент

Авторы
Правообладатели

Показаны записи 1-2 из 2.

10.04.2019

№219.017.013b

Регенерация фталоцианиновых катализаторов двуокисью углерода в сверхкритическом состоянии

Описан способ регенерации фталоцианиновых катализаторов, применяемых в процессе карбоксилирования окиси пропилена двуокисью углерода, заключающийся в обработке отработанного катализатора двуокисью углерода в сверхкритическом состоянии при давлении 200-300 ат и температуре 100-150°С в течение...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 02236290

Дата охранного документа: 20.09.2004

Показать авторов и правообладателей

10.04.2019

№219.017.01ca

Непрерывный способ получения пропиленкарбоната в реакции карбоксилирования окиси пропилена в присутствии фталоцианиновых катализаторов

Изобретение относится к получению мономеров, в частности к получению пропиленкарбоната, используемого при производстве полимера нового поколения – полипропиленкарбоната. Пропиленкарбонат получают в непрерывном режиме карбоксилированием окиси пропилена двуокисью углерода с использованием в...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 02228933

Дата охранного документа: 20.05.2004

Показать авторов и правообладателей

Показаны записи 1-2 из 2.

10.04.2019

№219.017.013b

Регенерация фталоцианиновых катализаторов двуокисью углерода в сверхкритическом состоянии

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 02236290

Дата охранного документа: 20.09.2004

Показать авторов и правообладателей

10.04.2019

№219.017.01ca

Непрерывный способ получения пропиленкарбоната в реакции карбоксилирования окиси пропилена в присутствии фталоцианиновых катализаторов

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 02228933

Дата охранного документа: 20.05.2004

Показать авторов и правообладателей