УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-ЭТОКСИ-5-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛСУЛЬФОНИЛ)ФЕНИЛ]-1 МЕТИЛ-3-Н-ПРОПИЛ-1,6-ДИГИДРО-7H-ПИРАЗОЛ [4,3-D] ПИРИМИДИН-7-ОНА

Настоящее изобретение относится к улучшенному и экономичному способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его фармацевтически приемлемых солей.

5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он раскрыт в патенте США US 5250534. Описанный в этом патенте способ включает несколько стадий, и конечный продукт получается с очень низким выходом и низкой степенью чистоты.

5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он и родственные соединения описаны в европейской заявке на патент ЕР 0463756 А1. В указанной заявке раскрыто использование этих соединений при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Такая активность приписана селективному ингибированию циклической гуанозин-3',5'-монофосфат фосфодиэстеразы (цГМФ ФДЭ), а не циклических аденозин-3',5'-монофосфат фосфодиэстераз (цАМФ ФДЭ), что приводит к увеличению концентраций цГМФ. Таким образом, эти соединения используют при лечении ряда заболеваний, включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, состояния с уменьшенными диаметрами кровеносных сосудов, например после чрескожной внутрипросветной коронарной ангиопластики (пост-ЧВКА), заболевания периферических сосудов, удара, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы и заболеваний, характеризующихся нарушениями перистальтики кишечника, например синдром раздраженной толстой кишки.

Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она, раскрытый в европейской заявке на патент ЕР-А-0463756, заключается во взаимодействии соединения формулы:

с N-метилпиперазином.

В европейской заявке на патент ЕР 0463756 А1 описано получение 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем O-алкилирования соединения формулы:

В более поздней европейской заявке на патент ЕР 08128454 А2 раскрыто получение 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем циклизации соединения формулы:

в присутствии основания и пероксида.

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его предшественника. Способ, соответствующий настоящему изобретению, является экономичным и коммерчески пригодным способом получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она повышенной чистоты и с высоким выходом.

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она путем каталитического метилирования соединения формулы:

где R₁ и R₂ означают водород или R₁ означает водород и R₂ означает метил, с использованием смеси муравьиной кислоты и формальдегида в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламмоний бромид, с получением соединения формулы:

Использование тетрабутиламмоний бромида в соответствующих количествах обеспечивает высокий выход готового продукта с наиболее высокой скоростью. Согласно настоящему изобретению соотношение тетрабутиламмоний бромида к исходному соединению составляет от 1:60 до 1:130.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение катализатора к исходному соединению составляет 1:100.

В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения соединение формулы:

где R₁ означает метил, a R₂ означает водород, превращают в соединение формулы:

путем взаимодействия с диметилсульфатом, которое можно проводить в присутствии основания и каталитического количества тетрабутиламмоний бромида.

Соединение формулы:

получают взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензоилхлоридом с получением промежуточного продукта 4-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензамидо]-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют с использованием основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия или алкоксиды щелочных металлов или смесь любого из указанных выше оснований с пероксидом водорода.

Альтернативно его можно получить взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этоксибензоилхлоридом с получением 4-(2-этоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют, а затем последовательно обрабатывают хлорсульфоновой кислотой, а затем безводным пиперазином.

Поэтому путем выбора подходящего пиразола и пиперазина можно получить соединение формулы:

Соединение приведенной ниже формулы:

где R₁ и R₂ означают водород или R₁ означает водород и R₂ означает метил, можно превратить в 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он, т.е. в соединение формулы:

взаимодействием со смесью муравьиной кислоты и формальдегида в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.

Соединение формулы:

где R₁ означает метил, a R₂ означает Н, можно с легкостью превратить в 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он, т.е. в соединение приведенной ниже формулы:

или с помощью муравьиной кислоты и формальдегида, или путем метилирования с использованием метилирующего реагента, такого как диметилсульфат, в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.

С помощью настоящего изобретения можно предоставить коммерчески пригодный способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она и его предшественника с высоким выходом и высокой чистоты экономически более эффективным способом, чем в предшествующем уровне техники.

Соединение формулы:

синтезируют с помощью 2 методик, охарактеризованных на приведенных ниже схемах 1 и 2:

где R₁ и R₂ означают водород или R₁ означает Н и R₂ означает метил, и наоборот.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединения формулы:

получают взаимодействием 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфокил)-бензоилхлоридом с получением промежуточного продукта, 4-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-бензамидо]-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида, который циклизуют с использованием основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия или алкоксиды щелочных металлов или смесь любого из указанных выше оснований с пероксидом водорода.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединения формулы:

можно получить взаимодействием соединения формулы:

со смесью муравьиной кислоты с формальдегидом в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламминий бромид.

Способ, соответствующий настоящему изобретению, без ограничения его объема описан с помощью приведенных ниже примеров:

Пример 1

9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида. Раствор 15 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 5,76 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,5%.

Пример 2

Проводят взаимодействие, как в примере 1, в присутствии тетрабутиламмоний бромида в качестве катализатора при сохранении всех других параметров процесса. Концентрация катализатора была, однако, изменена следующим образом.

1. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида и 150 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,96 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 98,85%.

2. 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (9,0 г) медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида. К полученной реакционной массе затем добавляют тетрабутиламмоний бромид (112,5 мг) и раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,96 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,50%.

3. 9,0 г исходного соединения, 5-[2-этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-она, постепенно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида в присутствии 90 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают, поддерживая температуру между 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 7,2 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,69%.

4. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида и 75 мг тетрабутиламмоний бромида. Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,92 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,52%.

5. 9,0 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она медленно прибавляют к смеси 18,4 г муравьиной кислоты с 32,4 г 37% формальдегида в присутствии тетрабутиламмоний бромида (64,28 мг). Раствор 5 часов перемешивают при 40-45°С. Для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 6,90 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,50%.

Полученный выход был максимален, когда соотношение катализатора к исходному соединению составляло 1:100.

Пример 3

5,5 г 5-[2-Этокси-5-(пиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она при перемешивании медленно прибавляют к смеси 11,04 г муравьиной кислоты с 19,44 г 37% формальдегида. Реакционную массу 20 часов перемешивают при 35-40°С. После завершения реакции для остановки реакции реакционную массу выливают в примерно 2000 мл воды и фильтруют, получая 3,94 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,75%.

Пример 4

Проводят взаимодействие, как в примере 4, в присутствии тетрабутиламмоний бромида в качестве катализатора при сохранении всех других параметров процесса. Соотношение катализатора к исходному соединению варьировалось от 1:90 до 1:150. Обнаружено, что реакция дала оптимальный выход при соотношении 1:100. При уменьшении соотношения от 1:100 до 1:130 выход постепенно уменьшался. Было обнаружено, что ниже этого соотношения (то есть ниже 1:130) катализатора к исходному соединению не происходит какое-либо существенное увеличение выхода. Чистота 99,54%.

Пример 5

Суспензию 6,9 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она и 75 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре. Затем медленно прибавляют при комнатной температуре 2,25 г диметилсульфата. Реакционную массу нагревают до 35-40°С и выдерживают 8 часов. После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой и остаток для остановки реакции выливают в воду и фильтруют, получая 4,68 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 96,58%.

Пример 6

Суспензию 6,9 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она, 75 мл ацетона и 69 мг тетрабутиламмоний бромида перемешивают при комнатной температуре. Затем медленно прибавляют при комнатной температуре 2,25 г диметилсульфата. Реакционную массу нагревают до 35-40°С и выдерживают 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой и остаток для остановки реакции выливают в воду и фильтруют, получая 5,85 г 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Чистота 99,56%.

Пример 7

Реакцию, как в примере 6, проводили при различных соотношениях катализатора к исходному соединению при сохранении всех других параметров процесса. Отобранные соотношения были - 1:110, 1:100, 1:80, 1:60 и 1:40. Выход конечного продукта был соответственно 5,75; 5,85; 5,79; 5,78 и 5,78. Средняя чистота полученного конечного продукта 99,58%.