Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ УРОЛОГО-АНДРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Изобретение относится к области медицины и касается уролого-андрологических заболеваний.

Среди уролого-андрологических нарушений особо выделяют хронический простатит, доброкачественную гиперплазию простаты и связанную с ними эректильную дисфункцию.

Простатит - это инфекционно-воспалительное заболевание предстательной железы, нередко проявляющееся слабо выраженными симптомами и поэтому трудно поддающееся диагностике, что, в свою очередь, может явиться причиной позднего обращения больного к врачу. В результате может возникнуть хронический простатит (ХП), хотя он может развиваться и самостоятельно.

В последнее время наблюдается рост заболеваемости простатитом. В местностях с низкими сезонными температурами, со значительными ее перепадами и высокой влажностью он особенно велик и достигает 70%. Поражая мужчин сравнительно молодого возраста (20-50 лет), простатит может приводить к функциональным нарушениям полового акта и нередко является и причиной мужского бесплодия.

Нередко длительное течение простатита осложняется воспалением семенных пузырьков, яичка и его придатка, склерозом шейки мочевого пузыря или простаты.

Причиной инфекционных простатитов могут быть различные бактерии, вирусы, хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, грибы, трихомонады и другие микроорганизмы; причем роль инфекций, передающихся половым путем, в возникновении простатита в последнее время значительно возросла. Многие врачи считают, что простатиты тесно связаны с застойными явлениями в предстательной железе. Они даже выделяют самостоятельную форму простатита, связанного с застоем в простате, называемую конгестивным (застойным) простатитом, когда при всех клинических симптомах этого заболевания отсутствуют воспалительные изменения и инфекция в секрете простаты.

К числу наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин во второй половине жизни относится также доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ).

Расстройства мужской копулятивно-репродуктивной сферы, как правило, сочетаются с другими психосоматическими нарушениями и сопровождаются психиатрическими синдромами, проявлениями социальной дезадаптации и девиантности.

Лечение указанных заболеваний может представлять серьезную проблему для врачей-урологов и должно, как правило, быть комплексным, включая медикаментозную терапию на фоне местного и порой общего физиотерапевтического воздействия, которое нередко подбирается индивидуально в зависимости от клинических проявлений заболевания, особенностей самого пациента.

Основными медикаментозными средствами, используемыми в настоящее время для лечения уролого-андрологических патологий, являются следующие ("Государственный реестр лекарственных средств", "Регистр лекарственных средств России" и "Справочник Видаль. Лекарственные препараты России"):

Гормоны и их аналоги. Гормональная терапия основывается на зависимости роста и развития предстательной железы от половых гормонов. На российском фармацевтическом рынке для гормональной терапии имеются предложения 7 препаратов, четырех действующих веществ. Это прогестагены мегейс и оксипрогестерона капронат, полусинтетические эстрогены синэстрол и гонадотропный рилизинг-гормон - синарел. Данная группа препаратов блокирует синтез тестостерона яичками на уровне гипоталамус-гипофиз или предотвращает андрогенное действие на уровне предстательной железы. Несмотря на уменьшение объема предстательной железы и улучшение уродинамических показателей, гормональные препараты в настоящее время находят ограниченное применение из-за высокой частоты побочных реакций (импотенция, снижение либидо и т.д.).

Альфа-адреноблокаторы. В то же время исследования последних десятилетий показали, что альфа-адреноблокаторы оказывают существенное влияние на сосуды предстательной железы - нормализуется их состояние, улучшается кровоснабжение. Первое место среди препаратов данной группы занимает препарат тамсулозин (омник), который обладает селективностью к альфа₁-рецепторам, в основном присутствующим в простате мужчин. Омник оказывает минимальное воздействие на артериальное давление, и эффект лечения наступает быстро. Данный препарат может назначаться одновременно с другими лекарственными средствами, которые часто применяются у пожилых больных. Этот факт имеет особенно важное значение для лечения больных преклонного возраста. Синтетическим препаратом данной группы является доксазозин (патент RU 2139053 С1, 10.10.1999).

Противоопухолевые препараты. Исследуемая группа препаратов по механизму действия на предстательную железу аналогична гормональным (депостат, золадекс, супрефакт, флутамид и т.д.). Часть препаратов этой группы используется при лечении рака предстательной железы или при наличии признаков, подозрительных в отношении латентного рака предстательной железы, который не удается подтвердить даже при биопсиях (флуороурацил).

Антипаркинсонические препараты. В настоящее время используют антипаркинсоническое лекарственное средство бромокриптин. Механизм его действия достаточно сложный. Применение в основном базируется на способности уменьшать секрецию пролактина.

Фитопрепараты. С давних времен лекарственные растения широко применялись для лечения урологических заболеваний. В древних шумерских списках, относящихся к 1750 г. до н.э., имеются указания на их применение для лечения расстройств мочеиспускания у мужчин. В основном это были сборы, содержащие такие растения, как петрушка, сельдерей, зверобой, брусника, крапива, тыква и т.д. По современным представлениям, эффективность фитотерапевтических средств, используемых в данной области, определяется содержанием в них фитостеролов, наиболее важными из которых считаются ситостеролы. Механизм их действия многофункционален: ингибирование синтеза простагландинов в предстательной железе и обеспечение противовоспалительного эффекта; цитотоксическое влияние на гиперплазированные клетки предстательной железы; ингибирующий эффект в отношении ряда ферментов, участвующих в гормональном обмене; блокирующее действие на андрогенные рецепторы; влияние на тканевые факторы роста. Широко известен, например, препарат Простанорм (патент RU 2171106 С1, 27.07.2001). В настоящее время используют также тыквеол, копривит и спеман, препараты из растений: Serenoa repens - вееролистная пальма (американская), Cucurbita реро - тыква обыкновенная, Pygeum africanum - слива африканская, Urtica dioica - крапива двудомная, Xanthium strumarium - дурнушник обыкновенный. Фитопрепараты можно широко применять в урологической практике в качестве профилактических средств и у больных с начальной стадией заболеваний.

Полиеновые антибиотики. Такие антибиотики, как леворин, мепартрицин, связывают стеролы в кишечнике, ингибируют процессы их абсорбции и резорбции и влияют на обмен холестерина и липидов. При этом наблюдается снижение уровня сывороточных эстрогенов, что способствует улучшению уродинамических показателей и уменьшению объема остаточной мочи.

Противомикробные средства. На отечественном фармацевтическом рынке нашли широкое применение препараты пипемидовой кислоты. Их применяют с целью ликвидации инфекции мочевых путей и нормализации мочеиспускания.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Финастерид (проскар, финаст) является перспективным препаратом. Механизм его действия обусловлен следующим: в клетках предстательной железы тестостерон метаболизируется под воздействием фермента 5-альфа-редуктазы в 5-альфа-дигидротестостерон; в цитоплазме клетки он связывается с андрогенным белковым рецептором и формирует андрогеннорецепторный комплекс. Этот комплекс проникает в клеточное ядро и активирует ДНК, что, в свою очередь, приводит к росту и дифференциации клеток предстательной железы. Финастерид блокирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (патент RU 2200558 С1, 20.03.2003).

Полипептиды. простатилен и витапрост, выделенные из предстательной железы быков, представляют комплекс пептидов. Пептиды улучшают процессы микроциркуляции у больных с осложнениями. Описаны также синтетические препараты данной группы, например новый декапептид (патент RU 2084458 С1, 20.07.1997).

Гомеопатические средства. Механизм действия гомеопатических средств до конца не изучен, но они оказывают диуретический эффект, противовоспалительное действие на предстательную железу.

Однако следует отметить, что поиск новых средств остается актуальной задачей для специалистов в данной области исследований.

Все же современные реалии таковы, что повышение эффективности новых методов лечения отстает от роста их стоимости, не гарантирует отсутствия рецидивов и не всегда облегчает реабилитационные усилия специалиста-андролога. Поэтому проблема поиска адъювантных лекарственных препаратов, доступных большинству пациентов и значительно потенцирующих эффективность известных методов лечения обширного спектра андрологических нозологий, существует.

Задачей настоящего изобретения является разработка средства, повышающего клинико-экономическую эффективность лечения уролого-андрологических заболеваний.

Задача решается применением в качестве средства для коррекции уролого-андрологической патологии регулятора энергетического обмена. Средство может быть использовано также в сочетании с ципрофлоксацином, одновременно или последовательно.

Регуляторы энергетического обмена (РЭО) - новый класс препаратов, появившийся в последнее десятилетие. Данные препараты способны оптимизировать процессы энергообеспечения как в здоровом, так и в ослабленном патологией организме.

Значимость энергии, силы для сохранения здоровья человека издавна понималась людьми. Широкое распространение получило применение так называемых «стимуляторов», «адаптогенов». Однако действие их трудно поддается контролю, и подобная интенсификация может привести к напряжению ведущих регуляторных систем организма, затрудняя формирование краткосрочной и долгосрочной адаптации и иногда приводя к противоположному эффекту. РЭО имеют определенные мишени - клетки с нарушенным процессом энергообеспечения вне зависимости от их локализации. Они восстанавливают энергетический потенциал митохондрий, поддерживают активность их быстрого метаболического кластера.

В процессе проведенных исследований было неожиданно установлено, что применение РЭО оказывает благотворный характер при комплексных уролого-андрологических расстройствах; существует возможность существенной коррекции препаратами, регулирующими энергетический обмен (РЭО), дисфункциональных, воспалительных и дегенеративных процессов в предстательной железе.

Разные типы так называемой «конгестии», интрапростатический рефлюкс мочи и рост узлов доброкачественной гиперплазии приводят к метаболическим нарушениям в тканевых комплексах различных зон половых органов. Симпатико-тоническая циркуляторная гипоксия гладкомышечных элементов нижних мочевых путей и стромальных компонентов предстательной железы играет важную роль в развитии уролого-андрологических нарушений.

Симпатозависимые (стрессорные и ишемические) поражения затрагивают, прежде всего, систему местного кровообращения и энергетический метаболизм детрузора, тригонума, задней уретры, простаты. Поскольку нарушения тканевой биоэнергетики играют важную роль в патогенезе уролого-андрологических нозологий, то объективно формируется потребность к внедрению в повседневную клиническую практику препаратов с метаболитным энерготропным типом действия, что может иметь клиническую, социальную, а также экономическую перспективу.

Есть основание предполагать воздействие РЭО на «центральные» звенья патогенеза андрологических заболеваний (прежде всего психогенные механизмы эректильной дисфункции).

В качестве регуляторов энергетического обмена используют природные вещества - метаболиты растений и животных, способные пролонгировать активность быстрого метаболического кластера митохондрий. Сюда можно отнести митохондриальные субстраты (изолимонная, яблочная, фумаровая, альфа-кетоглутаровая кислоты и их фармацевтически приемлемые соединения; наиболее предпочтительно использование янтарной кислоты и ее физиологически активных солей, например сукцината калия, натрия, кальция, магния, лития, аммония, цинка, селена и т.п.; вещества, устраняющие ингибирование ключевого фермента быстрого метаболического кластера митохондрий сукцинатдегидрогеназы - альфа-глицерофосфат и бета-оксимасляная кислота. Также можно применять аминокислоты, например глутаминовую, аспарагиновую и их метаболические предшественники; кофакторы ферментов аминотрансфераз, например витамин В₆, участвующие в продукции эндогенной янтарной кислоты; могут быть использованы соединения типа убихинона, способные участвовать в донорно-акцепторых реакциях и обеспечивать стабильность митохондрий, либо шунтировать участки дыхательной цепи, на которых затруднен перенос электронов. С этой же целью могут быть использованы вещества ксенобиотической природы, обладающие подобным действием.

Упомянутые компоненты могут быть использованы раздельно или в смеси, например янтарная кислота или ее фармакологически приемлемая соль совместно с одним или несколькими компонентами из группы: яблочная, изолимонная, глутаминовая, кетоглутаровая кислоты, витамин В₆. Возможно дополнительное введение витаминов, таких как А, С, Е, способствующих повышению стабильности мембран митохондрий за счет антиоксидантного действия и их структурных аналогов (например, каротиноидов), иных антиоксидантов.

РЭО может быть использован как самостоятельно, так и с фармацевтически приемлемым носителем, который включает вспомогательные вещества с учетом формы для введения. Могут быть использованы таблетки, порошки, капсулы, растворы, суппозитории, кремы, гели. Эффективные дозы зависят от возраста, тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и составляют от долей миллиграмм, например для витамина В₆, до 2 г на дозу, предпочтительно 100-500 мг.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Материалы и методы. Общую оценку клинической эффективности дополнительного метаболитного энерготропного воздействия РЭО проводили в контролируемом рандомизированном открытом клиническом исследовании группы мужчин, имеющих осознанную потребность в андрологической помощи.

Критерии включения в исследование: у всех респондентов, входящих в группы сравнения, в равной степени имелись болевые симптомы и расстройства мочеиспускания, характерные для заболеваний простаты, а также признаки ЭД и связанная с этим потребность улучшить качество интимной жизни.

Критерии исключения: Выраженная ДГПЖ (доброкачественная гиперплазия предстательной железы) 2-3 степени, выраженная ЭД (эректильная дисфункция) органического генеза с плохим прогнозом эффективности консервативной терапии. Пациенты в обязательном порядке проходили стандартный комплекс обследований: трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), поверхностную и глубокую пальпацию простаты, а также анкетирование по системам МКФ, СОС-ХП и русифицированной версии IPSS. В конце диагностического этапа микроскопически анализировали экспрессат простаты в темном поле. После этого проводили простую рандомизацию согласно дизайну исследования по плану параллельных групп. Клиническая характеристика групп сравнения приведена в табл.1.

Больные первой группы (n=20) в течение месяца лечились препаратами типичной практики (ПТП) по схеме: ципрофлоксацин по 0,5 г 2 раза в день, пентоксифиллин по 0,4 г 2 раза в день, метилурацил по 0,5 г 3 раза в день и альфа-токоферола ацетат по 0,3 г в день. Теразозин и тамсулозин были рекомендованы больным для коррекции дизурии, но ввиду высокой стоимости препаратов ими смогли воспользоваться лишь немногие пациенты. Впоследствии их показатели не включали в матрицы наблюдения данного исследования. Пациенты второй группы (n=20) в течение всего периода лечения получали РЭО янтарь-антитокс (препарат разработан НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН и производится НФК, г.Томск) по 1 таблетке (0,1 г янтарной кислоты) 2 раза в день или изоцитрат натрия в смеси с сукцинатом аммония. Спустя месяц у всех больных повторяли стандартный комплекс обследований.

Стоимость лекарственных средств на курс лечения (по усредненным ценам аптек г.Кирова на период исследования) в группе ПТП составила 882±125 рублей, в группе ПТП+РЭО - 948±102 рубля.

Совокупность множества значений параметров, по которым судили об эффективности фармакотерапии, соответствовала критериям нормальности распределения по Колмогорову-Смирнову, Лиллиефорсу и Шапиро-Уилку (р>0,05). Это позволило провести количественную оценку энергетической поддержки медикаментозного вмешательства янтарной кислоты как одного из независимых факторов с помощью многомерного анализа дисперсий и множественных сравнений (по тесту LSD) в модулях ANOVA/MANOVA, а также по матрицам полного факторного эксперимента (ПФЭ) 2*2 ППП STATISTICA 6,0 (Stat Soft, USA). Независимые качественные факторы А (медикаментозное вмешательство) и В (вид фармакотерапии) варьировали на двух уровнях. Уровни фактора А: До - до начала лечения. После - через месяц лечения; уровни фактора В: ПТП - препараты типичной практики, ПТП+РЭО - препараты типичной практики с энергетической поддержкой регулятора энергетического обмена. В матрицы ПФЭ была включена информация по N=80 наблюдениям. Массив, подвергнутый многомерному статистическому анализу, состоял из 1440 значений параметров-откликов, характеризующих клиническую эффективность ПТП и РЭО при исследованных уролого-андрологических синдромах.

Результаты и их обсуждение. Использованное медикаментозное вмешательство позволило добиться заметного смягчения симптоматики уролого-андрологических нарушений в обеих группах пациентов по большинству параметров клинической эффективности.

За период наблюдения выраженность признаков ХП, согласно данным анкетирования по опроснику СОС-ХП, уменьшилась (фиг.1). У группы пациентов, принимавших ПТП, наблюдали отчетливую тенденцию к снижению значений показателей «КИ» (клинический индекс) в среднем на 13,4%, «ИС» (индекс симптоматики) - на 16,2%, «Боль» (болевые проявления в паховой и генитальной областях, в заднем проходе в течение суток спонтанно или в связи с коитусом - на 29%, «Дизурия» (ирритативные и обструктивные расстройства мочеиспускания) - на 10%, «КЖ» (качество жизни) - на 13,6%. Однако при попарном сравнении пациентов «до» и «после» лечения только типичными препаратами не удалось достигнуть принятого в настоящем исследовании уровня статистической значимости различий, свидетельствующих о достоверности клинического эффекта за период наблюдения (р<0,05).

Наряду с этим, применение РЭО позволило добиться более выраженной клинической динамики по данным СОС-ХП: снижения КИ на 40,7% (р=0,001), ИС - на 42% (р=0,001). Показатели болевого синдрома уменьшились на 42% (р=0,02), дизурии - на 39% (р=0,02). Степень неудовлетворенности качеством жизни (КЖ) по СОС-ХП снизилась на 43% (р=0,001).

Пример 2

Было проведено также исследование влияния РЭО на повышение эффективности ципрофлоксацина (ПТП). Результаты применения комбинации представлены на фиг.2.

Индекс качества жизни (QOL) в группе ПТП уменьшился всего на 7%, тогда как в группе ПТП+РЭО - на 32 % (р=0,03). В обеих группах медикаментозное вмешательство приводило к достоверному снижению лейкоцитоза экспрессата (на 37%, р=0,037 при использовании ПТП и на 66%, р=0,0001 при добавлении РЭО), что свидетельствовало об уменьшении интенсивности воспалительной реакции в ткани предстательной железы или полном купировании воспаления. Количество лецитиновых зерен увеличивалось всего на 10% (р=0,37) за месяц типичного лечения, то есть в этом случае функциональное состояние простаты улучшалось незначительно. Но на фоне применения РЭО этот показатель возрастал в среднем на 20% (р=0,057), достигая уровня 4,2 баллов и приближаясь к характеристике секрета нормальной простаты (самый лучший балл - 5). Обращает на себя внимание значительное увеличение количества макрофагов в секрете простаты под действием РЭО (на 88%, р=0,0001).

Соотношение силы вкладов факторов ПТП и РЭО в изменчивость исследованных показателей QOL и характеристик секрета простаты отражено в табл.3.

Биоэнергетическая поддержка РЭО (фактор В) более четко и на высоком уровне статистической значимости отражалась на качестве жизни и уменьшении количества лейкоцитов в секрете простаты. По влиянию на активизацию макрофагов и количество лецитиновых зерен оба фактора оказались практически равнозначными по абсолютной величине силы влияния и его направленности, но величина вклада фактора медикаментозного вмешательства вообще (фактор А) не достигала уровня статистической значимости.

Представленные данные (табл.4) указывают на явное улучшение мужской копулятивной функции (МКФ) под влиянием ПТП и РЭО. Если в группе больных, получавших комплекс ПТП, наблюдали только тенденции (статистически незначимые эффекты в диапазоне 4,2-18,6%) к улучшению МКФ, то на фоне дополнительного введения РЭО янтаря-антитокса приращение клинического эффекта увеличивалось на 20-30% по сравнению с группой ПТП и приобретало статистическую значимость (р≤0,05).

Наличие достоверного благотворного влияния РЭО на удовлетворенность качеством жизни по шкалам МКФ, QOL и СОС-ХП позволило оценить фармакоэкономический эффект энерготропного воздействия янтаря-антитокса при уролого-андрологических нарушениях, сопровождающих ХП. Для этого рассчитывали коэффициент «затраты-эффективность» в группах сравнения (табл.5). Дополнительные затраты на приобретение РЭО янтаря-антитокса для энергетической поддержки месячного курса фармакологической коррекции уролого-андрологических расстройств ХП составили 66 рублей или в среднем 7,5% к стоимости ПТП.

Сопоставление значений коэффициента «затраты/эффективность» в группах сравнения показало, что добавление РЭО к ПТП ведет к снижению стоимости 1% эффекта на 66-76%, а стоимости дополнительного балла удовлетворенности качеством - на 64-72%. При этом достижение 1% дополнительного эффекта (удовлетворенности качеством жизни) в группе ПТП+РЭО по сравнению с группой ПТП, согласно анализу приращения эффективности затрат (CER incr), потребовало дополнительного вложения всего 2,2-3,8 рубля в месяц.

В целом клинико-экономические расчеты показали, что клиническая эффективность применения РЭО сопровождается экономическим эффектом, который состоит в снижении стоимости 1 единицы эффективности при самооценке пациентами качества жизни в масштабах трех независимых шкал СОС-ХП, МКФ, QOL.

Таким образом, РЭО достоверно и существенно повысил клиническую и экономическую эффективность ПТП при лечении хронических заболеваний простаты и нарушений эректильной функции у мужчин разного возраста. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование препаратов, нормализующих энергетический обмен, для лечения и реабилитации целого ряда сложных андрологических патологий; они указывают на перспективность дальнейшей разработки медикаментозных технологий повышения клинической эффективности и снижения стоимости лечения уролого-андрологических заболеваний с помощью РЭО.

Примеры составов препаратов РЭО приведены в таблице 6.

Данные примеры приведены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают его.