СПОСОБ КОНСЕРВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным номером 61/539009, зарегистрированной 26 сентября 2011 года, которая включена в данное описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение в основном относится к области консервации живой ткани, точнее относится к консервации тромбоцитов и еще точнее относится к консервации тромбоцитов в атмосфере ксенона или кислорода.

Уровень техники

Современный стандартный способ хранения тромбоцитов представляет собой хранение тромбоцитов в пакете с постоянным встряхиванием. Данный способ ограничен пятью сутками периода хранения и требует хранения тромбоцитов при комнатной температуре, так как тромбоциты не переносят замораживания. Таким образом, существует непрерывная потребность в способах для повышения времени хранения тромбоцитов. Настоящее изобретение удовлетворяет данным и другим потребностям.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение относится к способу консервации тромбоцитов, включающему стадии:

a) размещение композиции, содержащей тромбоциты, в газовой смеси, содержащей ксенон и кислород;

b) сохранение указанной композиции, содержащей тромбоциты, в присутствии указанной газовой смеси в течение первого периода времени и при первой температуре до тех пор, пока указанный ксенон в указанной газовой смеси по меньшей мере частично не насытил указанную композицию, содержащую тромбоциты;

c) охлаждение указанной композиции, содержащей тромбоциты, которая по меньшей мере частично насыщена ксеноном, до второй температуры, причем указанная вторая температура меньше, чем указанная первая температура; и

d) выдерживание указанной композиции, содержащей тромбоциты, при указанной второй температуре в течение второго периода времени.

Предпочтительно, указанная газовая смесь включает более чем 50% ксенона и вплоть до приблизительно 21% кислорода. В частности, указанная газовая смесь может включать 79%-95% ксенона и 5%-21% кислорода.

В соответствии с изобретением, указанная первая температура может составлять 18°С-37°С.

Стадия сохранения указанной композиции, содержащей тромбоциты, при указанном присутствии указанной газовой смеси в течение первого периода времени и при первой температуре может включать предоставление указанной композиции, содержащей тромбоциты, для воздействия давления, равного по меньшей мере 1 бар.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, указанная вторая температура равна 0,1°С-6°С, а указанный второй период времени составляет более 5 суток. Далее, согласно изобретению, указанный первый период времени является меньшим, чем указанный второй период времени.

В одном из вариантов, указанный первый период времени составляет вплоть до 10 часов.

Кроме того, указанная композиция, содержащая тромбоциты, может иметь по меньшей мере 80% от полного насыщения указанным газом ксеноном в течение первого периода времени и при указанной первой температуре.

Предпочтительно, указанная композиция помещена в пакет или контейнер, проницаемый для указанной газовой смеси, и указанная композиция подвержена воздействию указанной газовой смеси в герметично закрытой камере.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу консервации тромбоцитов, который может быть использован для продления жизни тромбоцитов, способных к применению свыше пяти (5) суток. Способ обычно представляет собой получение композиции, содержащей тромбоциты, и предоставление ее действию газовой смеси и сохранение данной композиции при температуре замораживания. Композицию обычно хранят под давлением; однако это не обязательно.

Все интервалы, раскрытые здесь, содержащие, но без ограничения только ими, процентные содержания газов, температуры и единицы давления, включают конечную точку каждого интервала и все целые числа между ними и числа до десятой и сотенной десятичной запятой.

В одном неограничивающем аспекте настоящего изобретения газовая смесь включает ксенон и кислород. Газовая смесь может включать следовые количества других газов. Обычно по меньшей мере приблизительно 95% газовой смеси включает ксенон или кислород, обычно газовая смесь включает по меньшей мере приблизительно 98% ксенона и кислорода, еще конкретнее газовая смесь включает по меньшей мере приблизительно 99% ксенона и кислорода, даже еще конкретнее газовая смесь включает по меньшей мере приблизительно 99,5% ксенона и кислорода, и даже еще конкретнее газовая смесь включает по меньшей мере приблизительно 99,9% ксенона и кислорода. Газовая смесь включает больше ксенона, чем кислорода. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 79%-95% ксенона. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 80%-92% ксенона. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 82%-91% ксенона. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 85%-90% ксенона. В даже еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 86%-88% ксенона. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 5%-21% кислорода. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает больше чем 5% кислорода и меньше чем 21% кислорода. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 6%-18% кислорода. В даже еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 10%-16% кислорода. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения газовая смесь включает приблизительно 12%-14% кислорода.

В другом и/или альтернативном неограничивающем аспекте настоящего изобретения способ включает стадию, на которой композиция, содержащая тромбоциты, подвергается действию газовой смеси при определенном давлении. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, подвержена действию газовой смеси при давлении газа приблизительно 0-10 бар. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, подвержена действию газовой смеси при давлении газа приблизительно 1-8 бар. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, подвержена действию газовой смеси при давлении газа приблизительно 2-6 бар. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, подвержена действию газовой смеси при давлении газа приблизительно 3-5 бар. В даже еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, подвержена действию газовой смеси при давлении газа приблизительно 3,5-5 бар.

В другом и/или альтернативном неограничивающем аспекте настоящего изобретения способ включает стадию сохранения композиции, которая включает тромбоциты, в течение первого периода времени при первой температуре в присутствии газовой смеси. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения композицию, содержащую тромбоциты, выдерживают в течение первого периода времени при первой температуре в присутствии газовой смеси, и эта первая температура равна приблизительно 18°С-37°С. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения композицию, содержащую тромбоциты, выдерживают в течение первого периода времени при первой температуре в присутствии газовой смеси, и эта первая температура равна приблизительно 18°C-23°C. В еще одном неограничивающем варианте осуществления изобретения композицию, содержащую тромбоциты, выдерживают в течение первого периода времени при первой температуре в присутствии газовой смеси, и эта первая температура равна приблизительно 20°С-22°С. Первый период времени выбран для того, чтобы предоставить возможность ксенону в газовой смеси становиться частично или полностью насыщенным в композиции, содержащей тромбоциты. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени позволяет ксенону в газовой смеси достигать по меньшей мере приблизительно 60% полного насыщения в композиции, содержащей тромбоциты. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени позволяет ксенону в газовой смеси достигать по меньшей мере приблизительно 75% полного насыщения в композиции, содержащей тромбоциты. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени позволяет ксенону в газовой смеси достигать по меньшей мере приблизительно 90% полного насыщения в композиции, содержащей тромбоциты. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени позволяет ксенону в газовой смеси достигать приблизительно 95%-100% полного насыщения в композиции, содержащей тромбоциты. Обычно в течение первого периода времени приблизительно 2-20% ксенона в газовой смеси растворяется в композиции, содержащей тромбоциты, и типично в течение первого периода времени приблизительно 5-18% ксенона в газовой смеси растворяется в композиции, содержащей тромбоциты, и более типично в течение первого периода времени приблизительно 8-15% ксенона в газовой смеси растворяется в композиции, содержащей тромбоциты. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени составляет приблизительно от 5 секунд до 10 часов. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени составляет приблизительно от 60 секунд до 5 часов. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени составляет приблизительно от 60 секунд до 4 часов. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени составляет приблизительно от 60 секунд до 3,5 часов. В еще другом неограничивающем варианте осуществления изобретения первый период времени составляет приблизительно 3-3,5 часов. Как можно определить, температура и/или давление могут быть постоянными или могут меняться, тогда как композиция, содержащая тромбоциты, является частично или полностью насыщенной ксеноном в газовой смеси.

В еще другом и/или альтернативном неограничивающем аспекте настоящего изобретения способ включает стадию охлаждения композиции, содержащей тромбоциты, до второй температуры, после чего композиция, содержащая тромбоциты, частично или полностью насыщена ксеноном в газовой смеси. Обычно композиция, содержащая тромбоциты, охлаждена до второй температуры, которая выше температуры замерзания композиции, содержащей тромбоциты, в течение второго периода времени. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, охлаждена до второй температуры приблизительно 0,1°С-6°С в течение второго периода времени. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения композиция, содержащая тромбоциты, охлаждена до второй температуры приблизительно 3°С-6°С в течение второго периода времени. Второй период времени обычно составляет по меньшей мере 5 суток вплоть до приблизительно месяца. В одном неограничивающем варианте осуществления, второй период времени составляет больше чем 5 суток и вплоть до приблизительно 21 суток. В другом неограничивающем варианте осуществления, второй период времени составляет больше чем 5 суток и вплоть до приблизительно 14 суток.

В еще другом и/или альтернативном неограничивающем аспекте настоящего изобретения способ включает стадию помещения композиции, содержащей тромбоциты, в контейнер, который способен большинство тромбоцитов в контейнере уложить на плоскости или в основном на плоскости, в то время как композиция, содержащая тромбоциты 1) частично или полностью насыщена ксеноном, 2) затем охлаждена до второй температуры после частичного или полного насыщения газом ксенона и/или 3) сохранена в течение второго периода времени при второй температуре. В одном неограничивающем варианте осуществления, контейнер сделан так, чтобы большинство тромбоцитов в контейнере находилось на плоскости или в основном на плоскости, в то время как композиция, содержащая тромбоциты, охлаждена до второй температуры после частичного или полного насыщения ксеноновым газом. В еще другом неограничивающем варианте осуществления, контейнер сделан так, чтобы большинство тромбоцитов в контейнере находилось на плоскости или в основном на плоскости, в то время как композиция, содержащая тромбоциты, частично или полностью насыщена ксеноном.

В одном неограничивающем специфическом варианте осуществления изобретения предложен способ консервации тромбоцитов, представляющий собой помещение композиции, содержащей тромбоциты, в газовую смесь, содержащую или состоящую из 79%-95% ксенона и 5%-21% кислорода под давлением от 3,5-5 бар при температуре от 18°С-23°С в течение периода времени, и затем охлаждение композиции до температуры охлаждения от 3°С до 6°С и выдерживание композиции под давлением и при температуре охлаждения в течение периода времени. Композицию под давлением и при температуре охлаждения можно хранить в холодильнике в течение периода от 5 суток до 14 суток. Холодильная камера может быть использована для охлаждения композиции, и затем холодильную камеру используют для хранения композиции. Композиция может быть помещена в контейнер, проницаемый для газовой смеси, и композиция может быть подвержена воздействию газовой смеси в герметически закрытой камере. Контейнер может содержать герметически закрытый сосуд, снабженный покрытием, проницаемым для газовой смеси. Пакет, сделанный из материала, проницаемого для газовой смеси, может быть использован в качестве контейнера. По меньшей мере 200 мл композиции, содержащей тромбоциты, могут быть помещены в пакет, и затем композиция может храниться в газовой смеси и под давлением в течение по меньшей мере 3 часов. Композиция может храниться в газовой смеси и под давлением без дополнительного нагнетания газовой смеси в герметически закрытую камеру, и охлаждение композиции может быть начато от временной точки стабилизации давления газовой смеси в герметически закрытой камере и с помощью стабилизации, полученной от насыщения тромбоцитарной плазмы газовой смесью. Перед гемотрансфузией композиции, содержащей тромбоциты, композиция может храниться под давлением, не превышающим 1 атмосферу, и при температуре 18°С-23°С в течение по меньшей мере временного периода, достаточного для нагревания композиции в условиях окружающей среды до указанной температуры.

Настоящее изобретение является подходящим для консервации тромбоцитов, таких как тромбоциты, присутствующие в плазме. Общепринятый пакет и специально сделанные контейнеры, созданные для хранения препаратов крови, могут применяться по данному способу. Пакет или контейнер можно делать и материал можно выбирать таким образом, что пакет или контейнер является непроницаемым или проницаемым для ксенона или кислорода. Способ может быть реализован применением коммерчески доступного оборудования, "которое способно поставлять газовую смесь в пакет или контейнер, а именно, но без ограничения, в герметически закрытую камеру. Герметически закрытая камера может быть создана для того, чтобы препятствовать давлению внутреннего газа по меньшей мере в 5-10 бар, однако это не обязательно. Охлаждение композиции, содержащей тромбоциты, может быть реализовано применением существующего оборудования для замораживания (например обычные рефрижераторы и так далее), в котором консервированные препараты крови можно охлаждать и хранить; однако это не является требованием.

Без намерения ограничиваться любой конкретной теорией, полагают, что данный способ облегчает диффузию ксенона и кислорода в композицию, содержащую тромбоциты (включая диффузию в сами тромбоциты), и что это происходит, в то время как тромбоциты хранятся в газовой смеси с содержанием ксенона от 79% до 95% и содержанием кислорода от 5% до 21% при первой температуре приблизительно 18°С-37°С и при давлении 0-10 бар. Считают, что частичное или полное насыщение тромбоцитов ксеноном облегчает последующее хранение тромбоцитов при температуре от 0,1°С до 6°С с консервацией жизнеспособности и функциональности тромбоцитов.

Данный способ может быть использован с любой композицией, содержащей тромбоциты, которая включает, но без ограничения только ими, композиции, содержащие или состоящие из плазмы крови, плазмы, обогащенной тромбоцитами, или изолированных тромбоцитов. Тромбоциты могут быть получены от животного, такого как любое млекопитающее, с включением людей, путем применения общепринятых методик.

В противоположность ранее опубликованным способам по настоящему изобретению требуется добавление крахмалов в композицию, содержащую тромбоциты. Кроме того, данные, относящиеся к настоящему изобретению, показывают, что определенное количество кислорода в газовой смеси, действию которой подвержены тромбоциты, является желательным для консервации жизнеспособности тромбоцитов. В частности, поскольку некоторые метаболические процессы еще происходят в тромбоцитах, иногда при температурах замораживания, кислород требуется для аэробной респирации. Потребность тромбоцитов в кислороде наиболее выражена при консервации больших объемов тромбоцитарной плазмы, а именно объемов выше 200 мл, и в таких случаях наличие 5%-21% кислорода, присутствующего в газовой смеси ксенон/кислород, является желательным. В различных вариантах осуществления, объем композиции, содержащей тромбоциты, в пакете или контейнере, составлял примерно от 5 мл - 400 мл и больше. В некоторых вариантах осуществления композицию, содержащую тромбоциты, перемешивают и/или энергично встряхивают, чтобы повысить контакт с кислородом в композиции; однако это не обязательно. Обычно композицию, содержащую тромбоциты, не встряхивают или не перемешивают, когда она охлаждается при второй температуре; однако это не обязательно.

В еще другом и/или неограничивающем аспекте настоящего изобретения для выполнения способа настоящего изобретения композицию тромбоцитов помещают в проницаемый для газа пакет или контейнер, и проницаемый для газа пакет или контейнер помещают в герметически закрытую камеру, в которую добавляют газовую смесь. В частности, герметически закрытый сосуд, оборудованный покрытием, проницаемым для газовой смеси, или пакет или контейнер, сделанный из материала, проницаемого для газовой смеси (например пакеты, обычно используемые для хранения тромбоцитарной плазмы), могли быть использованы в качестве таких пакетов или контейнеров.

В различных вариантах осуществления, первый временной период, в течение которого композицию, содержащую тромбоциты, хранят в газовой смеси под давлением 0-10 бар, может быть установлен на основе определения остановки в повышении давления в газовой смеси в герметически закрытой камере, без дополнительного нагнетания газовой смеси в камеру. Например, ксенон и кислород могут быть добавлены в контейнер для достижения давления 0-10 бар. В одном неограничивающем варианте осуществления, давление равно приблизительно 3-4 бар. Добавление газовой смеси может быть остановлено, и, если требуется, камера может быть отделена от источника газовой смеси и выдерживаться, например, со встряхиванием. В течение встряхивания давление будет снижаться и стабилизироваться. Например, если композиция, содержащая тромбоциты, имеет приблизительно 4 бар общего давления, давление в мешочке или контейнере будет уменьшаться и устанавливается на уровнях приблизительно 3,5-3,9 бар, что, как полагают, является указанием на то, что ксеноновый газ адекватно проник в тромбоциты. После данного падения давления контейнер охлаждают до второй температуры согласно способу изобретения. Из-за растворимости газовой смеси, более высокой при более низких температурах, давление внутри пакета или контейнера может падать дополнительно к падению в течение охлаждения. В качестве одного неограничивающего примера давление внутри контейнера, приблизительно равное 3,8 бара при температуре окружающей среды, может падать до приблизительно 3,6 бара в течение охлаждения до второй температуры.

В одном неограничивающем варианте осуществления, при применении пакета или контейнера, сделанного из материала, проницаемого для газовой смеси, и который содержит 200-400 мл композиции тромбоцитов, может быть использован первый временной период, приблизительно равный 2-5 часам экспозиции газовой смеси под давлением приблизительно в 0-10 бар при первой температуре; однако это не обязательно.

Охлаждение композиции тромбоцитов вплоть до второй температуры может быть остановлено в разных вариантах осуществления перед, одновременно или после временной точки, где происходит стабилизация давления газовой смеси в герметически закрытой камере.

Перед применением сохраненных тромбоцитов для

гемотрансфузии давление в пакете или контейнере может падать так, что тромбоциты находятся при атмосферном давлении, и температура может подняться, например, за счет удаления композиции из зоны охлаждения при второй температуре и предоставления ей возможности подниматься до температуры от приблизительно 18°С до 37°С. В частности, герметически закрытую камеру можно вынимать из охлаждающей камеры при второй температуре, после которой герметическое закрытие ликвидируют, и контейнер с композицией тромбоцитов удаляют из контейнера и хранят при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение периода, достаточного для нагревания композиции за счет окружающей среды до комнатной температуры и для равновесия давления и/или высвобождения газовой смеси в окружающей среде. Для уменьшения времени высвобождения газовой смеси пакет или контейнер мог быть помещен в условия пониженного давления (по сравнению с атмосферным давлением), то есть в вакуум; однако это не обязательно.

Настоящее изобретение сравнено с некоторыми характерными признаками ранее опубликованных способов, описанных в примере ниже.

ПРИМЕР 1

Следующее оборудование и материалы использовали в проведенных опытах.

Тромбоцитарную плазму (полученную из крови доноров посредством аферезиса) помещали в пластмассовые пакеты, произведенные фирмой Baxter (пластмассовые пакеты Baxters's PL1813/1).

В опытах использовали герметически закрытую камеру, в которую помещали пакеты с тромбоцитарной плазмой для хранения. Данная камера была создана для того, чтобы выдерживать внутреннее давление по меньшей мере в 5 бар, и специально изготовлена таким образом, что оборудована трубками, предназначенными для доставки ксенона и кислорода под давлением, и измерителями потока и манометрами, предназначенными для контроля количества и пропорции газов, поставляемых в камеру, и давления газов внутри камеры.

В качестве охлаждающей камеры использовали холодильник для медицинских целей с предварительно установленной температурой 4°С.

Оценку пригодности тромбоцитарной плазмы после консервации хранения проводил в терминах следующих параметров.

Количество клеток Параметр, указывающий степень консервации популяции после хранения. Данный параметр вычисляют как процент от количества клеток в начале опыта - перед началом консервации тромбоцитарной плазмы.

Уровень рН Один из параметров, определяющих жизнеспособность и функциональность тромбоцитов (идеальная величина рН равна 7,4). При величинах рН ниже 6,2 или выше чем 7,8, тромбоциты (при переливании крови пациентам) будут быстро удаляться из потока крови системами для обеззараживания организма человека. Считается, что уровень рН в пределах интервала 6,2-7,8 является хорошим результатом консервации. Наилучший результат в терминах величины рН представляет собой рН, равный 7,4.

Лактатный уровень Параметр, указывающий на жизнеспособность клеток в течение хранения в условиях дефицита кислорода. Лактатный уровень повышается в течение хранения из-за метаболических процессов. Повышенные концентрации лактата становятся токсичными для тромбоцитов. Кроме того, когда концентрация лактата выше, чем 20 мМ/л, величина плазменного рН может снижаться до 6,2 и меньше. Жизнеспособность и функциональность тромбоцитов деградированы как следствие данного снижения рН. Приемлемый уровень лактата в плазме сохраненных тромбоцитов не должен превышать величину лактатного уровня для тромбоцитарной плазмы, которую хранили при комнатной температуре в течение периода вплоть до 5 суток.

Уровень глюкозы Параметр, который также относится к метаболизму и отражает «питательный резерв для клеток». Если уровень глюкозы в тромбоцитарной плазме значительно снижается после хранения, то определенный процент тромбоцитов может быть нежизнеспособным и после гемотрансфузии, и такие тромбоциты были бы неспособны выполнять свою функцию и должны быть удалены из крови.

Результаты хранения тромбоцитов, полученные выполнением одного неограничивающего варианта осуществления по настоящему изобретению, оценивали на основе вышеуказанных параметров. Три контрольных образца препаратов человеческих тромбоцитов также оценивали в терминах данных параметров с целью сравнения, как указано ниже:

Образец 1 (сырой) - 60 мс (ms) концентрата сырой тромбоцитарной плазмы человека, полученного посредством аферезиса.

Образец 2 (контроль к. т.) - тромбоцитарная плазма после хранения в течение периода 5 суток при комнатной температуре (стандартный способ хранения).

Образец 3 (контроль +4) - тромбоцитарная плазма после хранения в течение периода 14 суток в холодильнике при температуре 4°С и при атмосферном давлении.

Получали следующие результаты опытов.

Образцы 4-7 в таблице консервировали и хранили при указанных процентных содержаниях газа с применением от 0 до 21% кислорода, и где остальной процент газовой смеси приходился на ксенон.

Результаты опытов показывают:

1. В терминах количества клеток тромбоцитов наилучший результат получен для концентрации кислорода, равной приблизительно 13% (образец 6).

2. В терминах уровня рН наилучшие результаты получены для концентраций кислорода, равных 13% и 21% (образцы 6 и 7).

3. В терминах лактатного уровня наилучший результат получен для концентрации кислорода, равной приблизительно 21% (образец 7). Однако результат, полученный для концентрации кислорода в 13%, только слабо отличался, и результаты для других образцов отличались на 25-50% при сравнении с наилучшим результатом (образец 7).

4. В терминах уровня глюкозы приемлемые результаты получены для всех образцов, где кислород присутствовал в композиции газовой смеси. Наилучший результат получен для концентрации кислорода в 13% (образец 6).

Результаты опытов показывают, что способ настоящего изобретения обеспечивает более долгий срок хранения консервированной тромбоцитарной плазмы при сравнении с ранее описанными способами. Кроме того, более долгий срок хранения достигнут для объемов тромбоцитарной плазмы, значительно превышающих объемы, описанные ранее, что позволяет использовать настоящее изобретение с пакетами, которые обычно применяются для хранения тромбоцитарной плазмы.

Опыты показали подходящие результаты по применению самых низких концентраций кислорода в 5%, и что кислород в концентрации больше чем 21% является токсичным для клеток тромбоцитов.

Таким образом, будет отмечено, что цели, представленные выше, в числе целей, делающихся очевидными из предшествующего описания, являются эффективно достижимыми, и, поскольку некоторые изменения могут быть сделаны в построениях разработок без отступления от сущности и охвата изобретения предполагается, что весь материал, содержащийся в вышеприведенном описании и показанный в сопроводительных чертежах, будет интерпретирован как иллюстративный и не в ограничивающем смысле. Данное изобретение описано со ссылкой на предпочтительные и альтернативные варианты осуществления. Модификации и изменения станут очевидными для специалистов в данной области после прочтения и восприятия подробного обсуждения изобретения, представленного здесь. Данное изобретение предназначено для включения всех таких модификаций и изменений, поскольку они находятся в пределах охвата настоящего изобретения. Также следует понимать, что последующие пункты формулы изобретения предназначены для включения всех общих и специфических особенностей изобретения, описанного здесь, и всех формулировок охвата изобретения, которые, как язык, могли бы говорить, чтобы не пропасть между ними. Изобретение описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления. Данные и другие модификации предпочтительных вариантов осуществления, а также других вариантов осуществления изобретения будут очевидными из раскрытия, приведенного здесь, при помощи которого предшествующий описательный материал должен быть интерпретирован только как иллюстративный к изобретению, а не как ограничение. Он предназначен для включения всех таких модификаций и изменений, поскольку они находятся в пределах охвата прилагаемой формулы изобретения.