САМОПРОКАЛЫВАЮЩИЙСЯ КАРТРИДЖ С ЖИДКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ И СВЯЗАННЫЙ С НИМ ДОЗАТОР

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к самопрокалывающимся картриджам с жидким лекарственным средством и связанному с ними дозатору.

Уровень техники

Существуют различные виды ингаляторов для перевода жидкостей в аэрозольное состояние. Например, в патенте США №5586550, включенном в настоящее описание посредством ссылки, описан ингалятор, который включает в себя дозирующее устройство, в котором мембрану с конусными отверстиями приводят в колебание таким образом, что жидкость, находящаяся в контакте с задней поверхностью мембраны, распыляется от передней поверхности мембраны в виде аэрозоля.

Будучи эффективными при распылении жидкости, такие ингаляторы не особо подходят для некоторых применений, таких как перевод в аэрозольное состояние стандартных доз инсулина для доставки в легкие. Кроме того, такие ингаляторы могут использовать далеко не оптимальные способы доставки жидкости в дозирующее устройство, контроля дозы и микробиологического контроля.

Вследствие этого желательны усовершенствованные подходы к переводу доз инсулина в аэрозольное состояние для доставки в легкие, доставке жидких лекарственных средств в дозирующее устройство, контролю дозы и/или микробиологическому контролю между дозами.

Раскрытие сущности изобретения

Предлагаются картриджи с жидким лекарственным средством и связанные с ними ингаляторы. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения картридж включает в себя контейнер с жидким лекарственным средством и фильтрующий элемент. Фильтрующий элемент предназначен для фильтрования жидкого лекарственного средства, содержащегося в контейнере, перед его выталкиванием из эжекционного отверстия контейнера. Картридж имеет поршень, который перемещают относительно контейнера для выталкивания объема жидкости из контейнера через эжекционное отверстие. Во многих вариантах выполнения настоящего изобретения картридж и связанный с ним ингалятор особенно подходят для распыления доз инсулина с целью доставки в легкие. Картридж с жидким лекарственным средством обеспечивает удобный способ подачи жидкого лекарственного средства в генератор аэрозоля. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения сочетание картриджа и связанного с ним ингалятора обеспечивает улучшенный контроль дозировки и улучшенное подавление роста микроорганизмов между дозами.

Таким образом, в одном из аспектов настоящего изобретения предлагается картридж для жидкого лекарственного средства. Картридж включает в себя контейнер, предназначенный для хранения жидкого лекарственного средства, торцевой колпачок, соединенный с первым концом контейнера, фильтрующий элемент и поршень. Торцевой колпачок имеет эжекционное отверстие, через которое может выборочно выталкиваться некий объем содержащегося в контейнере жидкого лекарственного средства. Фильтрующий элемент предназначен для фильтрования жидкого лекарственного средства перед его выталкиванием из эжекционного отверстия. Упомянутый поршень герметизирует второй конец контейнера. Поршень выполнен с возможностью перемещения относительно контейнера таким образом, чтобы выборочно выталкивать некий объем жидкого лекарственного средства из контейнера через эжекционное отверстие.

Картридж может иметь дополнительные элементы и/или признаки. Например, торцевой колпачок может иметь выступающую часть, в которой расположено эжекционное отверстие. Картридж может включать в себя съемный колпачок, предназначенный для взаимодействия с торцевым колпачком таким образом, чтобы блокировать поток жидкого лекарственного средства через эжекционное отверстие. Торцевой колпачок может иметь канал, сообщающийся по текучей среде с эжекционным отверстием для доставки жидкого лекарственного средства к эжекционному отверстию. Канал может иметь покрытие, чтобы препятствовать попаданию микробов в контейнер. Например, канал может быть покрыт серебром или выполнен из серебра, чтобы препятствовать попаданию микробов в контейнер.

Картридж может быть сконфигурирован таким образом, чтобы препятствовать утечке любого количества жидкого лекарственного средства из контейнера при отсутствии перемещения поршня относительно контейнера. Например, канал может быть сконфигурирован таким образом, чтобы препятствовать утечке любого количества жидкого лекарственного средства из контейнера при отсутствии перемещения поршня относительно контейнера. Например, для предотвращения обусловленного воздействием силы тяжести потока жидкого лекарственного средства из картриджа при отсутствии перемещения поршня, канал может иметь достаточно малый внутренний диаметр по сравнению с поверхностным натяжением и/или вязкостью жидкого лекарственного средства, чтобы препятствовать потоку жидкого лекарственного средства через канал. Фильтр также может быть сконфигурирован так, чтобы препятствовать утечке любого количества жидкого лекарственного средства из контейнера при отсутствии перемещения поршня относительно контейнера.

Упомянутый картридж может быть сконфигурирован для предотвращения попадания микробов в контейнер. Например, канал может иметь покрытие (например, серебром) для предотвращения попадания микробов в контейнер. Фильтрующий элемент может быть также сконфигурирован для предотвращения попадания микробов в контейнер. Например, фильтрующий элемент может включать в себя один или несколько антимикробных материалов и/или соединений (например, серебро).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается система перевода в аэрозольное состояние. Система может включать в себя любой из описанных здесь вариантов выполнения картриджей для жидких лекарственный средств, генератор аэрозоля, включающий в себя подвергаемую вибрации мембрану, имеющую переднюю поверхность и заднюю поверхность, корпус, ограничивающий мундштук, и исполнительный механизм, предназначенный для изменения положения поршня относительно контейнера с целью выталкивания дозы лекарственного средства через эжекционное отверстие к задней поверхности подвергаемой вибрации мембраны. Генератор аэрозоля включает в себя вибрирующий элемент, используемый для приведения в колебание подвергаемой вибрации мембраны. Корпус включает в себя гнездо, предназначенное по меньшей мере для частичного приема картриджа и взаимодействия с картриджем с целью позиционирования эжекционного отверстия для выталкивания жидкого лекарственного средства непосредственно на заднюю поверхность подвергаемой вибрации мембраны для его перевода в аэрозольное состояние посредством контролируемой вибрации подвергаемого вибрации элемента.

Упомянутая система может быть сконфигурирована таким образом, что картридж может быть удален в любое время, чтобы обеспечить более тщательную очистку дозирующего устройства. Если картридж оснащен съемным колпачком, колпачок и гнездо для приема картриджа могут быть выполнены таким образом, чтобы картридж не мог быть вставлен в гнездо, пока колпачок не снят с картриджа.

Во многих вариантах осуществления изобретения корпус предназначен для создания смеси воздуха и переведенного в аэрозольное состояние жидкого лекарственного средства для вдыхания пользователем. Например, корпус может включать в себя смесительную камеру, сообщающуюся по текучей среде с передней поверхностью подвергаемой вибрации мембраны и мундштуком, и одно или несколько отверстий для впуска воздуха, сообщающихся по текучей среде со смесительной камерой и предназначенных для впуска воздуха в смесительную камеру в ответ на вдыхание пользователем через мундштук. Система может дополнительно включать в себя ограничительную структуру для ограничения потока воздуха, имеющую большее сопротивление воздушному потоку, чем одно или несколько отверстий для впуска воздуха, и обеспечивающую сообщение смесительной камеры по текучей среде с одним или несколькими отверстиями для впуска воздуха. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ограничительная структура имеет множество расположенных по окружности отверстий. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения поток воздуха, проходящий через смесительную камеру в ответ на вдыхание пользователем через мундштук, является ламинарным и окружает дозу переведенного с помощью подвергаемой вибрации мембраны в аэрозольное состояние лекарственного средства таким образом, чтобы препятствовать контакту переведенного в аэрозольное состояние лекарственного средства с окружающими поверхностями смесительной камеры. Система может включать в себя напорное отверстие, соединенное с системой измерения давления, предназначенной для обнаружения вдыхания пациентом.

Подвергаемая вибрации мембрана может соединяться с корпусом таким образом, чтобы повысить кпд генератора аэрозоля. Например, подвергаемая вибрации мембрана может соединяться с корпусом с помощью подходящих изолирующих элементов, например эластомерных изоляторов.

Система может включать в себя источник ультрафиолетового света, предназначенный для обеспечения микробиологического контроля между дозами. Например, один или несколько источников ультрафиолетового света могут использоваться для облучения камеры корпуса, расположенной между задней поверхностью вибрирующего элемента и картриджем, в которую через эжекционное отверстие выталкивается лекарственное средство из картриджа.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения корпус выполнен с возможностью удержания картриджа внутри гнезда. Для удержания картриджа внутри гнезда может быть использован любой подходящий способ. Например, корпус может быть выполнен таким образом, чтобы сформировать выдерживающую давление камеру, в которой размещается картридж. Исполнительное устройство может быть сконфигурировано для создания в камере давления с целью изменения положения поршня относительно контейнера для выталкивания дозы лекарственного средства через эжекционное отверстие к задней поверхности мембраны. Впрыскивание воздуха в камеру можно регулировать таким образом, чтобы через эжекционное отверстие выталкивалось требуемое заданное количество жидкого лекарственного средства для перевода в аэрозольное состояние генератором аэрозоля. Например, поршень может быть установлен несколько ниже конца контейнера, создавая объем, который может быть герметизирован уплотнением, установленным на конце контейнера или на внутренней стенке контейнера. В другом примере поршень может иметь углубление со стороны, противоположной жидкому лекарственному средству, чтобы создать объем, в котором может быть повышено давление. Объем с повышенным давлением будет увеличиваться по мере выталкивания жидкости. Снятие (сброс) давления воздуха может использоваться для срочного прекращения дальнейшего перемещения поршня до тех пор, пока не будет вновь подано давление воздуха.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения исполнительный механизм механически перемещает поршень относительно контейнера, чтобы выталкивать требуемое заданное количество жидкого лекарственного средства через эжекционное отверстие для его перевода в аэрозольное состояние генератором аэрозоля. Исполнительное устройство может включать в себя регулируемое дозирующее устройство, допускающее только выбираемые величины перемещения поршня относительно контейнера, чтобы выталкивать выбираемую дозу жидкого лекарственного средства.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения система перевода в аэрозольное состояние включает в себя систему управления, предназначенную для управления различными аспектами системы. Например, система может включать в себя один или несколько процессоров и реальную память, хранящую энергонезависимые команды, которые при исполнении их одним или несколькими процессорами побуждают один или несколько процессоров управлять исполнительным механизмом с целью выполнения цикла заполнения, в котором исполнительный механизм перемещает поршень относительно контейнера до тех пор, пока капля жидкости не будет вытолкнута из эжекционного отверстия. Команды могут быть сконфигурированы для побуждения одного или нескольких процессоров определять, что капля жидкости вытолкнута из эжекционного отверстия, путем обнаружения, что подвергаемый вибрации элемент смочен вытолкнутой каплей жидкого лекарственного средства.

Также предлагаются самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством и связанный с ним ингалятор. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения картридж включает в себя контейнер с жидким лекарственным средством и соединенную с контейнером иглу в сборе. После вставки кассеты в соответствующий ингалятор, полая игла иглы в сборе проникает в картридж, тем самым создавая путь тока, по которому содержащееся в контейнере жидкое лекарственное средство может выталкиваться для перевода в аэрозольное состояние ингалятором. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения картридж и связанный с ним ингалятор особенно подходят для перевода в аэрозольное состояние доз инсулина с целью доставки в легкие. Самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством обеспечивает удобный способ подачи жидкого лекарственного средства в генератор аэрозоля. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения сочетание картриджа и связанного с ним ингалятора обеспечивает улучшенный контроль величины доз и улучшенное подавление роста микроорганизмов между дозами.

Таким образом, в одном из аспектов предлагается самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством. Картридж содержит контейнер, предназначенный для хранения жидкого лекарственного средства, перегородку, предназначенную для герметизации первого конца контейнера; иглу в сборе, прикрепленную к первому концу контейнера, и поршень, герметизирующий второй конец контейнера. Игла в сборе включает в себя полую иглу и может переходить между первой конфигурацией, в которой полая игла не продолжается через перегородку, и второй конфигурацией, в которой полая игла продолжается через перегородку. Поршень выполнен с возможностью перемещения относительно контейнера таким образом, чтобы выборочно выталкивать некий объем жидкого лекарственного средства из контейнера через полую иглу.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения игла в сборе содержит колпачок, предназначенный для соединения иглы в сборе с контейнером. Например, колпачок может включать в себя гнездо, чтобы принимать и удерживать концевую часть контейнера (например, посредством ответных поверхностей, обеспечивающих замковое соединение между колпачком и концевой частью контейнера). Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения колпачок имеет отверстие, предназначенное для размещения части полой иглы и перемещения полой иглы во время перехода иглы в сборе из первой конфигурации во вторую конфигурацию. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения имеется эластомерное уплотнение, расположенное между колпачком и концевой частью контейнера. Эластомерное уплотнение предотвращает утечку жидкости из контейнера и предотвращает попадание микробиологических организмов и других загрязняющих веществ.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения игла в сборе включает в себя направляющий элемент. Направляющий элемент может быть сконфигурирован для поддержания полой иглы в фиксированном положении и ориентации относительно направляющего элемента. Направляющий элемент может быть сконфигурирован для обеспечения направленного перемещения полой иглы относительно контейнера во время перехода иглы в сборе из первой конфигурации во вторую конфигурацию. Направляющий элемент может включать в себя гнездо, предназначенное для приема колпачка и части контейнера и взаимодействия по меньшей мере либо с колпачком, либо с частью контейнера таким образом, чтобы ограничивать относительное перемещение контейнера и направляющего элемента параллельным перемещением полой иглы. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения конец полой иглы, из которого выталкивается жидкое лекарственное средство, выступает из торцевой поверхности направляющего элемента на заданное контролируемое расстояние.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения игла в сборе включает в себя пружинный элемент, предназначенный для смещения иглы в сборе в первую конфигурацию при отсутствии вынужденного смещения контейнера относительно направляющего элемента. Например, игла в сборе может включать в себя спиральную пружину, расположенную внутри гнезда для направляющего элемента между торцевой стенкой гнезда для направляющего элемента и крышкой иглы в сборе. При отсутствии вынужденного перемещения контейнера и колпачка относительно гнезда направляющего элемента пружина находится в недеформированном состоянии и игла в сборе находится в первой конфигурации, в котором полая игла не продолжается через перегородку. При вынужденном перемещении контейнера и колпачка далее в гнездо направляющего элемента пружина может быть сжата в достаточной степени, так что игла в сборе переходит во вторую конфигурацию, в которой полая игла продолжается через перегородку, тем самым обеспечивая линию тока для содержащегося в контейнере жидкого лекарственного средства с целью его выталкивания из картриджа через полую иглу.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения направляющий элемент имеет функцию предотвращения выталкивая пружины из колпачка. Например, направляющий элемент может иметь выступ на своей внутренней поверхности, который скользит в пазу на внешней поверхности колпачка. Упомянутый паз может быть также выполнен в форме большой буквы "L", чтобы фиксировать выступ в первой конфигурации для отгрузки. Пациенту необходимо повернуть направляющий элемент перед использованием, чтобы разблокировать выступ и позволить выступу скользить в осевом направлении колпачка. В качестве альтернативы, концы пружины могут быть механически прикреплены к направляющему элементу и к колпачку, чтобы обеспечить удержание этих частей. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения пружина поддерживает постоянное и заданное расстояние между выходом иглы и задней поверхностью генерирующей аэрозоль сетки, чтобы предотвращать контакт между иглой и сеткой, но все же достаточно близко, чтобы передавать капли жидкости на сетку.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения полая игла имеет покрытие для предотвращения попадания микробов в полую иглу и контейнер. Например, игла может покрываться серебром для предотвращения роста и/или попадания микробов. В качестве другого примера, самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством может включать в себя фильтр, предназначенный для предотвращения попадания микробов в контейнер.

В другом аспекте предлагается система перевода в аэрозольное состояние. Система может включать в себя любой из описанных в данном документе вариантов самопрокалывающихся картриджей с жидким лекарственным средством, корпус, ограничивающий мундштук, расположенный в корпусе генератор аэрозоля и исполнительный механизм, предназначенный для изменения положения поршня картриджа относительно контейнера с целью выталкивания дозы жидкого лекарственного средства через полую иглу в генератор аэрозоля. Корпус включает в себя гнездо, предназначенное, по меньшей мере, для частичного приема картриджа и взаимодействия с иглой в сборе, так что игла в сборе переходит из первой конфигурации во вторую конфигурацию в процессе вставки картриджа в гнездо. Генератор аэрозоля имеет подвергаемую вибрации мембрану с передней и задней поверхностями и вибрирующий элемент, используемый для приведения в колебание мембраны. Исполнительный механизм предназначен для изменения положения поршня относительно контейнера с целью выталкивания дозы лекарственного средства через полую иглу к задней поверхности подвергаемой вибрации мембраны. Система может быть сконфигурирована таким образом, что картридж может быть удален в любое время, чтобы обеспечить более тщательную очистку дозатора. Когда картридж выполнен со съемным колпачком, гнездо для приема колпачка и картриджа может быть сконфигурировано таким образом, чтобы картридж не мог вставляться в гнездо, пока колпачок не будет снят с картриджа.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения корпус предназначен для приготовления смеси воздуха и переведенного в аэрозольное состояние жидкого лекарственного средства для вдыхания пользователем. Например, корпус может включать в себя смесительную камеру, сообщающуюся по текучей среде с передней поверхностью подвергаемой вибрации мембраны и мундштуком, и одно или несколько отверстий для впуска воздуха, находящихся в сообщении по текучей среде со смесительной камерой и предназначенных для впуска воздуха в смесительную камеру в ответ на вдыхание пользователем через мундштук. Система может дополнительно включать в себя ограничительную структуру для ограничения потока воздуха, имеющую большее сопротивление воздушному потоку, чем одно или несколько отверстий для впуска воздуха, и обеспечивающую сообщение смесительной камеры по текучей среде с одним или несколькими отверстиями для впуска воздуха. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ограничительная структура имеет множество отверстий, расположенных по окружности. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения поток воздуха, проходящий через смесительную камеру в ответ на вдыхание пользователем через мундштук, является ламинарным и окружает дозу переведенного с помощью подвергаемой вибрации мембраны в аэрозольное состояние лекарства таким образом, чтобы препятствовать контакту переведенного в аэрозольное состояние лекарственного средства с окружающими поверхностями смесительной камеры. Система может включать в себя напорное отверстие, соединенное с системой измерения давления, предназначенной для обнаружения вдыхания пациентом.

Подвергаемая вибрации сетка может соединяться с корпусом таким образом, чтобы повысить кпд генератора аэрозоля. Например, подвергаемая вибрации сетка может соединяться с корпусом с помощью подходящих изоляторных элементов, например эластомерных изоляторов.

Система может включать в себя источник ультрафиолетового света, чтобы обеспечивать микробиологический контроль между дозами. Например, один или несколько источников ультрафиолетового света могут использоваться для облучения камеры, которая расположена между задней поверхностью подвергаемого вибрации элемента и картриджем и в которую через полую иглу выталкивается лекарственное средство из картриджа.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения корпус предназначен для удержания картриджа внутри гнезда. Для удержания картриджа внутри гнезда может быть использован любой подходящий способ. Например, корпус может быть выполнен таким образом, чтобы сформировать выдерживающую давление камеру, которая вмещает в себя картридж. Исполнительный механизм может быть выполнен с возможностью создания давления в камере, чтобы изменять положение поршня относительно контейнера с целью выталкивания дозы лекарственного средства через полую иглу к задней поверхности мембраны. Впрыскивание воздуха в камеру можно регулировать с целью обеспечения выталкивания требуемого заданного количества жидкого лекарственного средства через полую иглу для его перевода в аэрозольное состояние генератором аэрозоля. Например, поршень может быть установлен несколько ниже конца контейнера, создавая объем, который может быть герметизирован уплотнением, установленным на конце контейнера или на внутренней стенке контейнера. В другом примере поршень может иметь углубление со стороны, противоположной жидкому лекарственному средству, чтобы создать объем, в котором может быть повышено давление. Герметичный объем увеличивается по мере выталкивания жидкости. Снижение (сброс) давления воздуха может использоваться для немедленной остановки поршня до тех пор, пока давление воздуха не будет вновь поднято.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения исполнительный механизм механически смещает поршень относительно контейнера таким образом, чтобы вытолкнуть требуемое заданное количество жидкого лекарственного средства через полую иглу для его перевода в аэрозольное состояние генератором аэрозоля. Исполнительный механизм может включать в себя регулируемый механизм измерения, который выполнен с возможностью разрешать только выбираемые величины перемещения поршня относительно контейнера, чтобы выталкивать выбираемую дозу жидкого лекарственного средства.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения система перевода в аэрозольное состояние включает в себя систему управления, предназначенную для управления различными аспектами системы. Например, система может включать в себя один или несколько процессоров и реальную память, хранящую энергонезависимые команды, которые при их исполнении одним или несколькими процессорами побуждают один или несколько процессоров управлять исполнительным механизмом с целью осуществления цикла заполнения, при котором исполнительный механизм перемещает поршень относительно контейнера до тех пор, пока капля жидкости не будет вытолкнута из полой иглы. Команды могут быть сконфигурированы таким образом, чтобы побуждать один или несколько процессоров определять, что капля жидкости вытолкнута из полой иглы, посредством обнаружения, что вибрирующий элемент смочен вытолкнутой каплей жидкого лекарственного средства.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показан вид в разрезе картриджа с жидким лекарственным средством во многих вариантах осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 2 – вид в разрезе ингалятора, в который вставлен картридж с лекарственным средством, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 3 – вид в разрезе показанного на фиг. 1 картриджа с лекарственным средством, вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор и удерживаемого концевым элементом, а также жидкого лекарственного средства, выталкиваемого из картриджа, переведенного в аэрозольное состояние для вдыхания пользователем, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 4 – вид с торца ограничительной структуры с отверстиями показанного на фиг. 2 ингалятора в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 5 – упрощенная блок-схема компонентов ингалятора, предназначенного для приема жидкого лекарственного средства из картриджа с лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 6 – вид в разрезе другого картриджа с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 7 – вид в разрезе картриджа с жидким лекарственным средством, включающего в себя обратный клапан, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 8 – вид в разрезе показанного на фиг. 7 картриджа с жидким лекарственным средством, вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор, а также жидкого лекарственного средства, вытолкнутого из картриджа и переведенного в аэрозольное состояние для вдыхания пользователем, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 9 – частичный вид в боковом разрезе самопрокалывающегося картриджа с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 10 – частичный вид в боковом разрезе съемного колпачка, надетого на конец показанного на фиг. 9 картриджа с жидким лекарственным средством, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 11 – вид сбоку показанного на фиг. 9 картриджа с жидким лекарственным средством, частично вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 12 – вид сбоку показанного на фиг. 9 картриджа с жидким лекарственным средством, вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор на глубину, достаточную для проникновения полой иглы через перегородку, чтобы создать линию тока для выталкивания жидкого лекарственного средства из картриджа, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 13 – вид сбоку показанного на фиг. 9 картриджа с жидким лекарственным средством, полностью вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор и удерживаемого концевым элементом, а также жидкого лекарственного средства, вытолкнутого из картриджа и переведенного в аэрозольное состояние для вдыхания пользователем, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 14 – вид сбоку другого самопрокалывающегося картриджа с лекарственным средством, частично вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения;

на фиг. 15 – вид сбоку показанного на фиг. 14 самопрокалывающегося картриджа с лекарственным средством, вставленного в показанный на фиг. 2 ингалятор на глубину, достаточную для проникновения полой иглы через перегородку и в фильтр, чтобы создать линию тока для выталкивания жидкого лекарственного средства из картриджа, в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

В данном документе описаны картриджи с жидким лекарственным средством и связанный с ними ингалятор. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения картридж, содержащий лекарственное средство, вставляют в дозатор до упора в выступ дозатора. Во многих вариантах осуществления изобретения возможно непрерывное выталкивание лекарственного средства, а также выталкивание очень маленьких и очень больших доз из одного и того же картриджа.

Картридж может быть смещен в положение контакта с поверхностью стыка ингалятора для обеспечения точного и близкого расположения эжекционного отверстия относительно подвергаемой вибрации мембраны ингалятора, так что когда капля жидкого лекарственного средства выталкивается через эжекционное отверстие, поверхностное натяжение заставляет ее прилипнуть к подвергаемой вибрации мембране, даже когда ингалятор находится в горизонтальном положении. Прилипание контролируется расстоянием между эжекционным отверстием и подвергаемой вибрации мембраной, внутренним диаметром эжекционного отверстия, а также геометрией эжекционного отверстия, через которое выталкивается капля.

Мембрана вибрирует для образования аэрозоля и производит насосное действие, которое вытягивает каплю из эжекционного отверстия и через мембрану. В конце дозы отсутствует остаточная капля, подлежащая переводу в состояние аэрозоля благодаря насосному действию мембраны. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения для соединения вибрирующей мембраны с корпусом ингалятора используются эластомерные изоляторы, чтобы максимально увеличить кпд генерации аэрозоля.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения при вдыхании пациентом воздух поступает через отверстия для впуска воздуха в коллектор, а затем проходит через ограничительную структуру. Поток воздуха переносит аэрозоль к пациенту. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения отверстия для впуска воздуха имеют значительно меньшее сопротивление, чем ограничительная структура. Для обнаружения силы вдоха пациента могут вводиться напорное отверстие и соответствующий датчик давления.

Картридж может быть сконфигурирован для предотвращения попадания микробов в контейнер с жидким лекарственным средством. Например, торцевой колпачок может содержать канал, покрытый, например, серебром, чтобы предотвращать попадание микробов в канал и в контейнер с жидким лекарственным средством. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения отсутствует попятное течение обратно в контейнер после того, как доза вытолкнута (т.е. любое лекарственное средство в канале находится в контакте с антимикробным покрытием для подавления роста болезнетворных микроорганизмов). Картридж с жидким лекарственным средством может включать в себя фильтр, предназначенный для предотвращения попадания микробов в контейнер.

Картридж выполнен с возможностью защиты пользователя от случайного укола иглой. Например, эжекционное отверстие может быть выполнено за одно целое с торцевым колпачком, что позволяет исключить использование иглы. Съемная защитная крышка может использоваться для защиты эжекционного отверстия от повреждения и загрязнения. Защитная крышка может иметь такую форму, что картридж не может быть вставлен в ингалятор, пока защитная крышка не будет снята.

Картридж содержит поршень, установленный с возможностью скольжения в контейнере для выталкивания жидкого лекарственного средства без подачи воздуха. Эта функция повышает физическую стабильность лекарственной формы, допускает использование картриджа в горизонтальном положении, а также поддерживает контейнер в герметичной конфигурации в любое время для сообразного дозирования.

Для приведения поршня в действие может быть использован любой подходящий подход. Например, поршень может приводиться в действие воздухом при установке уплотнения между концевым элементом и корпусом ингалятора, или поршень может иметь механический привод с помощью исполнительного механизма, соединенного с концевым элементом или проходящего через концевой элемент.

Для выталкивания воздуха из контейнера и/или эжекционного отверстия может использоваться цикл заполнения. Например, после того, как картридж вставлен в соответствующий ингалятор, механический плунжер может быть приведен в контакт с поршнем и толкать его до тех пор, пока не будет вытолкнута капля лекарственного средства. Это может определено с помощью программного обеспечение генератора аэрозоля, которое может обнаруживать разницу между влажным и сухим состояниями подвергаемой вибрации мембраны.

Ингалятор может иметь дополнительные функции микробиологического контроля. Например, в камеру, куда выталкивается капля из эжекционного отверстия, может быть добавлен источник ультрафиолетового света, чтобы обеспечить дополнительный микробиологический контроль между дозами.

Картридж и ингалятор могут быть сконфигурированы таким образом, что картридж может быть в любое время удален и повторно вставлен в ингалятор. Например, картридж может быть удален в любое время для улучшения доступа для очистки ингалятора. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения повторная вставка картриджа вызывает цикл заполнения.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ингалятор имеет корпус, ограничивающий эжекционное отверстие, подвергаемую вибрации мембрану, имеющую переднюю поверхность, обращенную в сторону выхода, и заднюю поверхность для приема жидкости, подлежащей распылению, и вибрационный механизм, прикрепленный к корпусу и выполненный с возможностью обеспечения вибрации мембраны с целью перевода жидкости в аэрозольное состояние. Система доставки жидкости используется для доставки отмеренного количества жидкости к задней поверхности мембраны. Таким образом, отмеренное количество жидкости переводится в аэрозольное состояние на выходе с помощью вибрационного механизма в течение операционного периода, достаточного для полного перевода в аэрозольное состояние отмеренного количества жидкости, поданного к задней поверхности подвергаемого вибрации элемента.

Преимуществом такого устройства является то, что оно облегчает перевод в аэрозольное состояние, по сути, всей жидкости, входящей в контакт с задней поверхностью мембраны в качестве однократной дозы, особенно когда отмеренная доза имеет относительно небольшой объем. Посредством перевода в аэрозольное состояние всей дозы мембрана, по сути, освобождается от жидкости от одной дозы к другой. Таким образом можно исключать контакт жидкости и окружающего воздуха в течение периодов неиспользования между последовательными использованиями. Для фармацевтических препаратов это особенно важно, так как это может исключить необходимость использования консервантов в жидкости и позволяет избегать потерь от испарения. Например, различные свободные от консервантов формы инсулина, которые могут быть использованы, включают те, что описаны в заявке на патент США № 13004662, озаглавленной "Свободные от консерванта формы инсулина и системы и методы перевода в аэрозольное состояние" и в предварительной заявке на патент США № 62120573, озаглавленной "Жидкие инсулиновые формы", каждая из которых включена в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Такое устройство особенно полезно при применении вдыхаемых фармацевтических жидких форм, где требуется, чтобы мелкодисперсный аэрозоль жидкости захватывался вдыхаемым воздушным потоком, проходящим через мундштук. Одним из примеров такой жидкости является инсулиновый состав.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения картридж представляет собой многодозовый картридж. Например, картридж может содержать достаточное количество лекарства для приема в течение дня, недели или месяца лечения. Объем дозы, выталкиваемой из картриджа, можно регулировать с помощью любого подходящего способа, например, посредством перемещения поршня. Величина перемещения поршня может быть задана с помощью внешнего устройства управления. Например, поршень может перемещаться с достаточно малыми приращениями для выталкивания очень небольшого объема жидкости, например 10 мкл или большого объема жидкости, например 1000 мкл, тем самым доставляя небольшое или большое количество лекарства. После выдачи дозы положение поршня может оставаться фиксированным, пока не потребуется выдача очередной дозы. Для выдачи последующих доз поршень можно перемещать в последующие позиции, чтобы выдавать дополнительные дозы до тех пор, пока картридж не опустеет.

Обращаясь теперь к чертежам, на которых одинаковыми ссылочными позициями обозначены одинаковые компоненты, на фиг. 1 показан картридж 10 с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения. Картридж 10 включает в себя контейнер 12 в сборе, торцевой колпачок 14 в сборе и фильтр 16.

Контейнер 12 в сборе предназначен для хранения жидкого лекарственного средства для последующей выдачи в ингалятор. Контейнер 12 в сборе включает в себя контейнер 18, имеющий отверстия на своих противоположных концах. Торцевой колпачок 14 в сборе уплотняет первый конец контейнера 18. Поршень 20 уплотняет второй конец контейнера 18. Поршень 20 выполнен с возможностью выборочного скольжения внутри контейнера 18, чтобы выталкивать из контейнера 18 выбранное количество жидкого лекарственного средства.

Торцевой колпачок 14 в сборе имеет эжекционное отверстие 22, из которого выталкивается жидкое лекарственное средство. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения торцевой колпачок 14 в сборе сконфигурирован так, чтобы эжекционное отверстие 22, находящееся в конце выступающей части торцевого колпачка 14 в сборе, располагалось точно в заданном месте относительно поверхности 24 стыка торцевого колпачка 14 в сборе.

Торцевой колпачок 14 в сборе включает в себя корпус 26 концевого колпачка, канал 28 и съемную крышку 30. Крышка 30 может выполнять функцию микробиологического барьера перед первым использованием картриджа. Такой микробиологический барьер может быть обеспечен путем герметизации торцевого колпачка 14 в сборе или встраиванием крышки 30 и торцевого колпачка 14 в сборе в единый узел, который отделяется при снятии крышки. Корпус 26 концевого колпачка может изготавливаться из подходящего материала (например, подходящего упругого материала) и иметь такую форму, чтобы взаимодействовать с концевой частью 18 контейнера, имеющей ответную форму. В показанном варианте осуществления настоящего изобретения канал 28 представляет собой цилиндрический металлический компонент, имеющий подходящий внутренний диаметр. Например, внутренний диаметр канала 28 может быть выбран достаточно большим, чтобы обеспечивать контролируемый поток жидкого лекарственного средства, когда поршень управляемо перемещается относительно контейнера 18, но достаточно мало, чтобы препятствовать потоку жидкого лекарственного средства при отсутствии перемещения поршня 20 относительно контейнера 18.

Фильтр 16 предназначен для фильтрования жидкого лекарственного средства, выталкиваемого из контейнера 18, перед прохождением через канал 28. В показанном варианте осуществления настоящего изобретения фильтр 16 имеет цилиндрический корпус, изготовленный из подходящего фильтровального материала. Например, это может быть спеченный полиэтиленовый фильтр с размером пор от 0,2 до 100 мкм или тонкая мембрана, состоящая из нейлона, тефлона, полипропилена или другого материала, совместимого с жидким лекарственным средством 10. Такой фильтр может быть разработан, чтобы походить на шприцевой фильтр. Контролируемое перемещение поршня 20 относительно контейнера 18 используется, чтобы вызвать поток содержащегося в контейнере жидкого лекарственного средства через фильтр 16. После прохождения через фильтр 16, жидкий лекарственный препарат проходит через канал 28, чтобы выйти через эжекционное отверстие 22. Фильтр 16 может быть выполнен с возможностью сдерживания потока жидкого лекарственного средства в канале 28 при отсутствии перемещения поршня относительно контейнера 18.

На фиг. 2 показан вид в разрезе ингалятора 40 в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения, предназначенного для использования картриджа 10. Ингалятор 40 включает в себя корпус 42 и генератор 44 аэрозоля, прикрепленный к корпусу 42 с помощью изоляторов 46. Корпус 42 формирует гнездо 48, предназначенное для скользящего приема картриджа 10. Внутренняя поверхность 50 гнезда 48 выполнена с возможностью взаимодействия с внешней поверхностью картриджа 10 таким образом, что перемещение картриджа 10 ограничивается скользящим перемещением относительно гнезда 48. Поверхность 24 стыка торцевой крышки 14 в сборе контактирует с выступом 52 ингалятора 40 таким образом, чтобы позиционировать эжекционное отверстие 22 неподвижно относительно генератора 44 аэрозоля.

Генератор 44 аэрозоля включает в себя подвергаемую вибрации мембрану, имеющую переднюю поверхность 54, обращенную к выпускному каналу 56, и заднюю поверхность 58, контактирующую в процессе работы с жидкостью, выталкиваемой из картриджа 10. Генератор 44 аэрозоля крепится к корпусу 42 с помощью изоляторов 46 и выполнен с возможностью распыления действующего лекарственного средства в виде аэрозоля через мундштук 60. Примерные генераторы аэрозоля, которые могут быть использованы, описаны также в патентах США №№ 5164740; 6629646; 6926208; 7108197; 5938117; 6540153; 6540154; 7040549; 6921020; 7083112; 6755189; 6427682; 6814071; 7066398; 6978941; 7100600; 7032590; 7195011, включенных в настоящее описание посредством ссылки. В этих патентах описаны примерные генераторы аэрозоля, способы производства таких генераторов аэрозоля и способы подачи жидкости в генераторы аэрозоля, и они включены в настоящий документ посредством ссылки, по меньшей мере за эти отличительные признаки. Генераторы аэрозоля могут содержать подвергаемые вибрации мембраны, имеющие конические отверстия размером в диапазоне от приблизительно 3 мкм до приблизительно 8 мкм, предпочтительно от приблизительно 3 мкм до приблизительно 6 мкм, а в некоторых случаях приблизительно 4 мкм. Мембрана может иметь куполообразную форму и вибрировать под воздействием кольцевого пьезоэлектрического элемента, окаймляющего отверстие. Диаметр мембраны может находиться в диапазоне от приблизительно 5 мм до приблизительно 8 мм. Мембрана может также иметь толщину в диапазоне от приблизительно 50 мкм до приблизительно 70 мкм. Как правило, мембрана вибрирует на частоте в диапазоне от приблизительно 50 кГц до приблизительно 150 кГц.

На фиг. 3 показан картридж 10, вставленный в ингалятор 40. Концевой элемент 66 удерживает картридж 10 с тем, чтобы поддерживать контакт между поверхностью 24 стыка торцевого колпачка 14 в сборе и выступом 52 ингалятора 40, тем самым точно контролируя положение эжекционного отверстия 22 относительно задней поверхности 58 подвергаемой вибрации мембраны.

Ингалятор 40 может включать в себя подходящий исполнительный механизм для перемещения поршня 20 относительно емкости 18 таким образом, чтобы выталкивать требуемую заданную дозу жидкого лекарственного средства из контейнера 18 через эжекционное отверстие 22. Например, концевой элемент 66 и корпус 42 могут образовывать выдерживающую давление камеру, в которую может быть подан воздух, чтобы сместить поршень 20 в направлении эжекционного отверстия 22. В другом примере поршень 20 может управляемо смещается в сторону эжекционного отверстия 22 с помощью исполнительного механизма, соединенного с концевым элементом 66 или действующего через концевой элемент 66.

В процессе использования пользователь вдыхает из мундштука 60, а генератор 44 аэрозоля одновременно переводит в аэрозольное состояние дозу жидкого лекарственного средства, выталкиваемого из эжекционного отверстия 22 посредством соответствующего приведения в действие поршня 20. Корпус 42 включает в себя один или несколько отверстий 68 для впуска воздуха и ограничительную структуру 70, с помощью которых воздух подается в смесительную камеру 72 для смешивания с переведенной в аэрозольное состояние дозой жидкого лекарственного средства перед вдыханием пользователем.

На фиг. 4 показан вид с торца ограничительной структуры 70 с расположенными по окружности отверстиями 74. Отверстия 74 имеют такие размеры, что вдыхание пользователем происходит в течение периода времени, достаточного для надлежащего перевода дозы жидкого лекарственного средства в аэрозольное состояние. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения одно или несколько отверстий 68 для впуска воздуха имеют значительно меньшее сопротивление воздушному потоку, чем ограничительная структура 70. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ограничительная структура 70 выполнена с возможностью формирования ламинарного воздушного потока, который окружает результирующий поток переведенного в аэрозольное состояние жидкого лекарственного средства, тем самым затрудняя и даже в значительной степени предотвращая контакт переведенного в аэрозольное состояние лекарственного средства с поверхностями смесительной камеры 72.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ингалятор 40 содержит источник ультрафиолетового света, предназначенный для облучения по меньшей мере части камеры 76, в которую эжекционный конец полой иглы 16 выталкивает жидкое лекарственное средство. Источник ультрафиолетового света может быть использован для обеспечения усиленного микробиологического контроля, например, в периоды времени между дозами.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ингалятор 40 включает в себя напорное отверстие 78, соединенное с системой измерения давления для обнаружения вдыхания пациентом. Например, датчик давления может быть использован для определения момента, когда пациент начинает вдыхать, чтобы запустить генератор аэрозоля, и момента, когда пациент перестает вдыхать, чтобы сделать паузу в генерации аэрозоля с целью предотвращения образования отходов, максимизации эффективности дозы и поддержания непрерывной доставки.

На фиг. 5 показана упрощенная блок-схема компонентов ингалятора 40. Ингалятор 40 включает в себя управляющую электронику 80, устройство(а) 82 ввода/вывода, генератор 44 аэрозоля, систему 84 мониторинга силы вдыхания, источник 86 ультрафиолетового света, систему 88 приведения в действие поршня и одну или несколько батарей 90 и/или внешний разъем 92. Управляющая электроника 80 функционально соединена с устройством(ами) 82 ввода/вывода, генератором 44 аэрозоля, системой 84 мониторинга силы вдыхания, источником 86 ультрафиолетового света, системой 88 приведения в действие поршня, одной или несколькими батареями 90 и/или внешним разъемом 92.

Может использоваться любая подходящая конфигурация управляющей электроники 80. Например, в показанном варианте управляющая электроника 80 включают в себя один или несколько процессоров 94 и реальную память 96. Память 96 может включать в себя постоянное запоминающее устройство (ПЗУ) 98 и/или оперативное запоминающее устройство (ОЗУ) 100. В памяти 96 хранятся команды, которые, при их исполнении одним или несколькими процессорами 94, побуждают процессор(ы) управлять работой различных подсистем ингалятора 40.

Например, команды могут быть предназначены для побуждения управляющей электроники 80 принимать от пользователя входной сигнал через устройство 82 ввода/вывода, относящийся к требуемой дозе жидкого лекарственного средства, выдаваемой ингалятором 40. Управляющая электроника 80 может принимать сигнал от системы 84 мониторинга силы вдыхания, свидетельствующий о вдыхании пользователем через ингалятор 40. В ответ на сигнал, свидетельствующий о вдыхании пользователем, управляющая электроника может побуждать систему 88 приведения в действие поршня вытолкнуть дозу жидкого лекарственного средства в генератор 44 аэрозоля и побуждать генератор 44 аэрозоля переводить в аэрозольное состояние вытолкнутой дозы одновременно с обнаруженным вдыханием пациентом. В ответ на сигнал, свидетельствующий о прекращении вдыхания пациентом, управляющая электроника может приостанавливать генерирование аэрозоля.

Может использоваться любая подходящая конфигурация устройства (устройств) 82 ввода/вывода. Например, устройство(а) 82 ввода/вывода может представлять собой кнопки ввода и устройство отображения, такое как жидкокристаллический экран и/или один или несколько световых индикаторов.

Система 84 мониторинга силы вдыхания может включать в себя датчик давления, функционально соединенный с напорным отверстием 78. Датчик давления выдает сигнал на управляющую электронику 80, свидетельствующий о давлении в напорном отверстии 78. Управляющая электроника 80 может быть сконфигурирована для мониторинга сигнала давления от датчика давления, чтобы обнаруживать пониженное давление, связанное с потоком воздуха через ингалятор, вызванным вдыханием пользователем.

Источник 86 ультрафиолетового света может периодически находиться под напряжением в течение любого подходящего периода времени с тем, чтобы обеспечивать микробиологический контроль между дозами. Источник ультрафиолетового света может быть выбран с целью обеспечения спектра длин волн, подходящего для уничтожения микробов. Например, управляющая электроника 80 может быть сконфигурирована для подачи напряжения на источник 86 ультрафиолетового света в соответствии с заданным расписанием, зависящим от конкретной дозы.

Одна или несколько батарей 90 могут быть подключены к различным подсистемам ингалятора любым подходящим способом. Например, упомянутые одна или несколько батарей 90 могут быть непосредственно соединены с какой-либо конкретной подсистемой с управляющей электроникой 80 для управления соответствующим переключателем, используемым для управления подачей энергии от одной или нескольких батарей 90 к конкретной подсистеме. Упомянутые одна или несколько батарей 90 могут быть сменными и/или перезаряжаемыми.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, где одна или несколько батарей 90 являются перезаряжаемыми, подзарядка может осуществляться через внешний разъем 92. Внешний разъем 92 также может использоваться для передачи данных в управляющую электронику 80 и/или от нее, например программных команд и/или эксплуатационных параметров для оперативного контроля ингалятора 40 и/или данных об использовании ингалятора, которые выдаются на внешнюю систему для контроля и/или анализа.

Ингалятор 40 может использоваться для доставки отмеренного количества жидкого лекарственного средства из картриджа 10 к задней поверхности 58 подвергаемой вибрации мембраны 64. Следовательно, для каждого использования на выходе мундштука 60 может быть выдано отмеренное количество жидкого лекарственного средства, переведенного в аэрозольное состояние с помощью генератора 44 аэрозоля.

Картридж 10 содержит контейнер с действующим лекарственным средством, из которого могут выталкиваться заданные дозы лекарственного средства. Например, доза в пределах от приблизительно 80 до приблизительно 120 мкл инсулина. Нижний предел обычно составляет по меньшей мере приблизительно 15 мкл, а верхний предел обычно составляет от приблизительно 1000 мкл до приблизительно 2000 мкл. Одним из особенно полезных диапазонов является диапазон приблизительно от 80 мкл до приблизительно 120 мкл в концентрации приблизительно 100 единиц инсулина/мл или выше, более предпочтительно приблизительно от 200 до 800 единиц/мл, а в некоторых случаях достигает 2500 единиц/мл.

Канал 28 обеспечивает проход для жидкого лекарственного средства к подвергаемой вибрации мембране 64. Эжекционное отверстие 22 расположено в непосредственной близости от задней поверхности 58 подвергаемой вибрации мембраны 64. Как правило, эжекционное отверстие 22 расположено ближе 5 мм и более предпочтительно ближе 2 мм от задней поверхности 58. Канал 28 может быть выполнен, например, из сплава нержавеющей стали типа 316 с размером калибра в диапазоне от 22 до 26 калибра.

Когда картридж 10 вставлен в ингалятор 40, может начать мигать световой индикатор, сигнализирующий пациенту, что ингалятор 10 готов к использованию. В любое время вскоре после этого пациент может вдыхать через мундштук 60. Вдыхание пациентом обнаруживается с помощью датчика потока. Обнаружение вдыхания пациентом приводит к активации генератора 44 аэрозоля для производства аэрозольных частиц в смесительной камере 56. Аэрозоль вовлекается в поток вдыхаемого воздуха и проходит через дыхательную систему в легкие пациента. Когда вся доза переведена в аэрозольное состояние, на что может потребоваться один или несколько вдохов, может быть во второй раз подсвечен световой индикатор "доза исчерпана", чтобы сигнализировать пациенту, что вся доза доставлена. Доставка всей дозы считается выполненной, когда доставлено по меньшей мере приблизительно 95% дозы, более предпочтительно 98% и наиболее предпочтительно, когда доставлено более 99% дозы. Для получения дозы пациент может сделать несколько вдохов или один вдох в зависимости от объема жидкого лекарственного средства, доставленного к подвергаемой вибрации мембране 64, и дыхательного объема пациента. Каждый вдох должен быть глубоким, чтобы гарантировать, что аэрозоль глубоко проник в легкие.

Ингалятор может быть выполнен с возможностью очистки и/или стерилизации подвергаемой вибрации мембраны и/или камеры, в которую картридж 10 выталкивает жидкое лекарственное средство. Ингалятор может включать в себя вентиляционные и/или дренажные отверстия, чтобы чистящая жидкость (например, вода или любая подходящая текучая среда) могла быть введена и удалена из камеры, в которую картридж 10 выталкивает жидкое лекарственное средство. Управляющая электроника может быть герметизирована в одном или нескольких отдельных отсеках, чтобы исключить контакт с чистящей жидкостью. Для очистки мембраны в ингалятор время от времени может вставляться чистящий картридж, содержащий жидкость для чистки (например, воду или любую подходящую текучую среду). Измерение давления может быть отключено, чтобы выключать ингалятор на тот случай, если кто-либо пытается вдохнуть водяной пар. Может иметься режим "смачивания", в котором капле воды позволяется осесть на мембране с периодической вибрацией, например, для обеспечения цикла попеременного смачивания, промывки, смачивания, промывки. В более простой конфигурации используют пластиковую воронку с небольшим отверстием на кончике, которую пациент может вставлять в гнездо для картриджа и капать воду в ингалятор. Небольшое отверстие может служить ограничителем количества воды для обеспечения медленного капания.

На фиг. 6 показан еще один картридж 110 с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения, который может использоваться с ингалятором (например, с ингалятором 40). Картридж 110 включает в себя контейнер 112, фильтр 16, торцевой колпачок 114 и съемную крышку 116. Торцевой колпачок 114 имеет выступающую часть 118, которая обеспечивает канал 120 для жидкости, и эжекционное отверстие 22, из которого жидкое лекарственное средство выталкивается к задней поверхности 58 подвергаемой вибрации мембраны 64. Как и в случае канала 28 для жидкости, внутренний диаметр канала 120 может быть выбран достаточно большим, чтобы обеспечить контролируемый поток жидкого лекарственного средства, когда поршень 20 управляемо перемещается относительно контейнера 112, но достаточно малым, чтобы препятствовать потоку жидкого лекарственного средства при отсутствии перемещения поршня 20 относительно контейнера 112. Внутри канала 120 может быть нанесено покрытие (например, из серебра), чтобы предотвращать проникновение микробов в картридж 110.

На фиг. 7 показан еще один картридж 210 с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения. Картридж 210 выполнен аналогично картриджу 10, но включает в себя обратный клапан 212 в дополнение к контейнеру 12 в сборе и торцевому колпачку 14 в сборе, описанным в данном документе в связи с картриджем 10. Хотя это и не включено в показанный вариант осуществления настоящего изобретения, картридж 210 с жидким лекарственным средством может дополнительно содержать фильтрующий элемент, такой как фильтрующий элемент в картридже 10 с жидким лекарственным средством. Например, один или несколько фильтров, таких же или аналогичных фильтру 16, могут располагаться выше или ниже по потоку относительно обратного клапана 212.

Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения обратный клапан 212 выполнен с возможностью обеспечения физического барьера против проникновения микробов в хранящееся в контейнере 18 жидкое лекарственное средство. Для обратного клапана 212 может использоваться любая подходящая конфигурация, обеспечивающая только односторонний поток жидкого лекарственного средства из контейнера 18 в канал 28. Например, обратный клапан 212 может быть клапаном типа "утиный нос" или механическим клапаном, таким как подпружиненный шариковый клапан. Открытие и закрытие обратного клапана 212 может осуществляться под воздействием давления внутри контейнера 18, возникающего в результате приведения в действие поршня 20, как это описано в настоящем документе. Обратный клапан 212 может иметь механический и/или электрический привод. Примеры подходящих конфигураций обратных клапанов, которые могут быть использованы, описаны в патентах США № 5759101 и № 6089260 и в патентных публикациях США № 20150048119 и № 20120041381, полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

На фиг. 8 показан картридж 210, вставленный в ингалятор 40. Концевой элемент 66 удерживает картридж 210 таким образом, чтобы поддерживать контакт между поверхностью 24 стыка торцевого колпачка 14 в сборе и выступом 52 ингалятора 40, тем самым точно контролируя положение эжекционного отверстия 22 относительно задней поверхности 58 подвергаемой вибрации мембраны.

Как описано в данном документе, во многих вариантах осуществления настоящего изобретения ингалятор 40 выполнен таким образом, чтобы контролируемо перемещать поршень 20 относительно контейнера 18. Перемещение поршня 20 относительно контейнера 18 может использоваться для повышения давления внутри контейнера 18 с целью открыть обратный клапан 212 для выталкивания требуемой заданной дозы жидкого лекарственного средства из контейнера 18 через эжекционное отверстие 22 для вдыхания пользователем, как это описано в настоящем документе.

Самопрокалывающиеся картриджи с жидким лекарственным средством

В данном документе также описаны варианты выполнения самопрокалывающихся картриджей с жидким лекарственным средством. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством вставляют в дозатор до упора направляющего элемента картриджа в выступ дозатора. Когда картридж вставляют глубже в дозатор, колпачок и контейнер в сборе картриджа скользят внутри направляющего элемента и навстречу заостренному концу полой иглы картриджа. Полая игла протыкает перегородку, чтобы создать линию тока для выталкивания жидкого лекарственного средства из контейнера картриджа с целью перевода с помощью ингалятора в аэрозольное состояние для вдыхания пользователем. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения возможно непрерывное распыление лекарственного средства, а также выдача очень маленьких и очень больших доз из одного и того же картриджа.

Упомянутый картридж содержит пружину, которая гарантирует, что направляющий элемент остается в контакте с выступом после того, как картридж полностью вставлен в ингалятор и удерживается концевым элементом ингалятора. Выступ обеспечивает точное и близкое позиционирование полой иглы относительно подвергаемой вибрации мембраны ингалятора, так что когда капля жидкого лекарственного средства выталкивается через эжекционное отверстие, поверхностное натяжение заставляет ее прилипнуть к подвергаемой вибрации мембране, даже когда ингалятор находится в горизонтальном положении. Прилипание контролируется расстоянием между полой иглой и подвергаемой вибрации мембраной, внутренним диаметром полой иглы, а также геометрией полой иглы, в которой имеется капля.

Мембрана вибрирует для генерации аэрозоля и производит насосное действие, которое вытягивает каплю из полой иглы и через мембрану. Благодаря насосному действию мембраны в конце дозы отсутствует остаточная капля, которую необходимо перевести в аэрозольное состояние. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения для соединения подвергаемой вибрации мембраны с корпусом ингалятора используются эластомерные изоляторы, чтобы максимально увеличить кпд генерации аэрозоля.

Полая игла может быть покрыта, например, серебром, чтобы препятствовать попаданию микробов в полую иглу и в контейнер с жидким лекарственным средством. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения не существует попятного потока обратно в контейнер после того, как доза выдана (т.е. любое лекарственное средство в игле остается в ней в контакте с антибактериальным покрытием для подавления размножения болезнетворных микроорганизмов). Самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством может содержать фильтр, предназначенный для предотвращения попадания микробов в контейнер.

Картридж сконфигурирован для защиты пользователя от случайного укола иглой. Заострен только один конец полой иглы, и направляющий элемент поддерживает и закрывает полую иглу таким образом, что острый конец полой иглы не обнажен и направлен в сторону перегородки. Обнаженный конец полой иглы не заточен. Съемный защитный колпачок защищает обнаженный конец полой иглы от повреждения и загрязнения. Защитный колпачок имеет такую форму, что картридж не может быть вставлен в ингалятор, пока не снят защитный колпачок.

Картридж включает в себя поршень, выполненный с возможностью скольжения в контейнере для выдачи жидкого лекарственного средства без введения воздуха. Эта функция удерживает полую иглу погруженной в лекарство во время распыления, улучшает физическую стабильность лекарственного средства, обеспечивает возможность использования картриджа в горизонтальном положении, а также поддерживает контейнер в герметичном состоянии в любое время для обеспечения единообразного дозирования.

Картридж и ингалятор могут быть выполнены таким образом, что картридж может быть удален и повторно вставлен в любое время. Например, картридж может быть удален в любое время для улучшения доступа для очистки ингалятора. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения повторная вставка картриджа вызывает цикл заполнения. В таких вариантах осуществления настоящего изобретения перегородка может быть выполнена с возможностью многократного прокалывания без ущерба для стерильности контейнера.

На фиг. 9 показан самопрокалывающийся картридж 310с жидким лекарственным средством в соответствии со многими вариантами осуществления настоящего изобретения. Картридж 310 включает в себя контейнер 312 в сборе и иглу 314 в сборе, которая соединена с контейнером 312 в сборе и включает в себя полую иглу 316.

Контейнер 312 в сборе выполнен с возможностью хранения жидкого лекарственного средства для последующего выталкивания в ингалятор. Контейнер 312 в сборе включает в себя контейнер 318, имеющий отверстия на своих противоположных концах, перегородку 320, герметизирующую первый конец контейнера 318, и поршень 322, герметизирующий второй конец контейнера 318. Перегородка 320 предназначена для прокалывания полой иглой 316, чтобы создать линию тока, по которой жидкое лекарственное средство из контейнера 318 может выталкиваться в ингалятор. Поршень 322 выполнен с возможностью выборочного скольжения внутри контейнера 318, чтобы выталкивать выбранное количество жидкого лекарственного средства из емкости 318 через полую иглу 316.

Игла 314 в сборе выполнена с возможностью перехода между первой конфигурацией (показанной на фиг. 9), в которой полая игла 316 не продолжается через перегородку 320, и второй конфигурацией (см., например, фиг. 13), в которой полая игла 316 продолжается через перегородку 320. Игла 314 в сборе включает в себя полую иглу 316, колпачок 324, направляющий элемент 326 и пружину 328. В показанном варианте осуществления настоящего изобретения колпачок 324 выполнен с возможностью соединения иглы 314 в сборе с контейнером 312 в сборе. Для соединения иглы 314 в сборе с контейнером 312 в сборе может быть использован любой подходящий способ. Например, в показанном варианте осуществления настоящего изобретения колпачок 324 выполнен с возможностью приема первого концевого участка контейнера 312 в сборе и удержания полученной части с помощью взаимодополняющего соединения на защелках колпачка 324 и контейнера 312 в сборе. Направляющий элемент 326 включает в себя гнездо 330, выполненное с возможностью скользящего приема и взаимодействия с колпачком 324 и частью контейнера 312 в сборе. Противоположные концы пружины 328 соединены с торцевой стенкой 332 гнезда 330 и колпачком 324 соответственно. В первой конфигурации пружина 328 находится в недеформированном состоянии и сохраняет показанный на чертеже промежуток между колпачком 324 и торцевой стенкой 332 гнезда 330, тем самым позиционируя полую иглу 316 в показанном положении относительно перегородки 320. Направляющий элемент 326 имеет внешнюю поверхность 334 и внешнюю поверхность 336 торцевой стенки.

На фиг. 10 показана съемная защитная крышка 362, соединенная с картриджем 310. Защитная крышка 362 защищает полую иглу 316 от повреждения и загрязнения. Крышка 362 имеет такую форму, которая не позволяет вставить картридж 310 в ингалятор 40, пока крышка 362 не снята.

На фиг. 11 показан картридж 310, частично вставленный в ингалятор 40. Когда картридж 310 вставлен в гнездо 48, он остается в первой конфигурации, в которой полая игла 316 не продолжается через перегородку 320 до тех пор, пока внешняя поверхность 336 торцевой стенки не упрется в выступ 52.

На фиг. 12 показан картридж 310, почти полностью вставленный в ингалятор 40. В показанной конфигурации направляющий элемент 326 находится в контакте с выступом 52, а контейнер 312 в сборе прижат к направляющему элементу 326, таким образом частично сжимая пружину 328 и прокалывая заостренным концом полой иглы 316 перегородку 320. Усилие пружины 328 удерживает направляющий элемент 326 в контакте с выступом 52, фиксируя тем самым положение эжекционного конца полой иглы 316 относительно подвергаемой вибрации мембраны 64 генератора 44 аэрозоля.

На фиг. 13 показан картридж 310, полностью вставленный в ингалятор 40. Концевой элемент 66 удерживает картридж 310 и реагирует на усилие, прилагаемое к контейнеру 312 в сборе сжатой пружиной 328. Сжатая пружина 328 поддерживает направляющий элемент 326 в контакте с упором 52, тем самым сохраняя предпочтительное заданное положение эжекционного конца полой иглы 316 относительно подвергаемой вибрации мембраны 64. Несмотря на то, что заостренный конец полой иглы 316, как это показано на фиг. 13, должен располагаться на значительном удалении от внутренней стенки перегородки 320, во многих вариантах осуществления настоящего изобретения заостренный конец полой иглы 316 расположен ближе к перегородке 320, чтобы увеличить количество инсулина, которое может быть выдано из картриджа.

Ингалятор 40 может включать в себя подходящий исполнительный механизм для перемещения поршня 322 относительно контейнера 318, чтобы выталкивать требуемую заданную дозу жидкого лекарственного средства из контейнера 318 через эжекционный конец полой иглы 316. Например, концевой элемент 66 и корпус 42 могут формировать выдерживающую давление камеру, в которую может быть введен воздух, чтобы переместить поршень 322 в направлении направляющего элемента 326. В другом примере поршень 322 может управляемо перемещаться в сторону направляющего элемента 326 с помощью исполнительного механизма, соединенного с концевым элементом 66 или действующего через концевой элемент 66.

В процессе использования пользователь вдыхает из мундштука 60, а генератор 44 аэрозоля одновременно переводит в аэрозольное состояние дозу жидкого лекарственного средства, выталкиваемую из эжекционного конца полой иглы 316 посредством соответствующей активизации поршня 322. Корпус 42 включает в себя одно или несколько отверстий 68 для впуска воздуха и ограничительную структуру 70, с помощью которых воздух подают в смесительную камеру 72 для смешивания с переведенной в аэрозольное состояние дозой жидкого лекарственного средства перед вдыханием пользователем.

В другом примере самопрокалывающийся картридж с жидким лекарственным средством может быть сконфигурирован аналогично картриджу 310, показанному на фиг. 9, но без пружины 328. В такой конфигурации картридж может быть перестроен из первой конфигурации (аналогичной первой конфигурации картриджа 310, показанного на фиг. 9), в которой полая игла 316 не продолжается через перегородку 320, во вторую конфигурацию (аналогичную второй конфигурации картриджа 310, показанного на фиг. 13), в которой полая игла продолжается через перегородку 320. Например, картридж может включать в себя одну или несколько функций фиксатора (например, одну или несколько функций взаимодействия направляющего элемента 326 и колпачка 324), которые удерживают картридж в первой конфигурации до вставки в ингалятор. После вставки картриджа в ингалятор, упомянутые одна или несколько функций фиксатора могут быть сконфигурированы таким образом, чтобы допускать относительное перемещение направляющего элемента 326 и колпачка 324 в ответ на воздействие силы сжатия, возникающей в результате вставки картриджа, тем самым перестраивая картридж во вторую конфигурацию. Во многих вариантах осуществления настоящего изобретения без пружины 328 картридж остается во второй конфигурации после перестройки во вторую конфигурацию. Кроме того, одна или несколько дополнительных функций фиксатора (например, одна или несколько функций взаимодействия направляющего элемента 326 и колпачка 324), которые взаимодействуют, когда картридж находится во второй конфигурации, могут использоваться для поддержания направляющего элемента 326 в контакте с уступом 52, тем самым сохраняя предпочтительное заданное положение эжекционного конца полой иглы 316 относительно подвергаемой вибрации мембраны 64.

На фиг. 14 и 15 показан самопрокалывающийся картридж 430 с жидким лекарственным средством для использования с ингалятором 40 в соответствии со многими вариантами осуществления изобретения. Картридж 430 включает в себя контейнер 412 в сборе, фильтр 416, перегородку 432 и иглу 434 в сборе, которая соединена с контейнером 412 в сборе и содержит полую иглу 436.

Контейнер 412 в сборе предназначен для хранения жидкого лекарственного средства для последующей выдачи в ингалятор. Контейнер 412 в сборе включает в себя контейнер 418 с отверстиями на своих противоположных концах, фильтр 416, перегородку 432, герметизирующую первый конец контейнера 418, и поршень 420, герметизирующий второй конец контейнера 418. Перегородка 432 сконфигурирована для ее прокалывания полой иглой 436 с целью формирования линии тока, по которой жидкое лекарственное средство из контейнера 418 может выталкиваться в ингалятор. Полая игла 436 может частично проникать в фильтр 416, так что жидкое лекарственное средство проходит по меньшей мере через часть фильтра 416 перед попаданием в полую иглу 436. Поршень 420 выполнен с возможностью выборочного скольжения внутри контейнера 418, чтобы выталкивать выбранное количество жидкого лекарственного средства из контейнера 418 через полую иглу 436.

Игла 434 в сборе может переходить между первой конфигурацией (показанной на фиг. 14), в которой полая игла 436 не продолжается через перегородку 432, и второй конфигурацией (см., например, фиг. 15), в которой полая игла 436 продолжается через перегородку 432. Игла 434 в сборе включает в себя полую иглу 436, колпачок 438, направляющий элемент 440 и пружину 442. В показанном варианте осуществления настоящего изобретения колпачок 438 предназначен для соединения иглы 434 в сборе с контейнером 412 в сборе. Для соединения иглы 434 в сборе с контейнером 412 в сборе может использоваться любой подходящий способ. Например, в показанном варианте осуществления настоящего изобретения колпачок 438 выполнен с возможностью приема первого концевого участка контейнера 412 в сборе и удержания полученного участка с помощью взаимодополняющего соединения на защелках колпачка 438 и контейнера 412 в сборе. Направляющий элемент 440 включает в себя гнездо 444, предназначенное для скользящего приема и взаимодействия с колпачком 438 и участком контейнера 412 в сборе. Противоположные концы пружины 442 соединены с торцевой стенкой 446 гнезда 444 и колпачком 438 соответственно. В первой конфигурации пружина 442 находится в недеформированном состоянии и поддерживает показанный промежуток между колпачком 438 и торцевой стенкой 446 гнезда 444, тем самым позиционируя полую иглу 436 в показанном положении относительно перегородки 432. Направляющий элемент 440 имеет внешнюю поверхность 448 и внешнюю поверхность 450 торцевой стенки.

На фиг. 14 показан картридж 430, частично вставленный в ингалятор 440. Когда картридж 430 вставлен в гнездо 448, он остается в первой конфигурации, в которой полая игла 436 не продолжается через перегородку 432 до тех пор, пока внешняя поверхность 450 торцевой стенки не упрется в уступ 52.

На фиг. 15 показан картридж 430, полностью вставленный в ингалятор 40. В показанной конфигурации направляющий элемент 440 находится в контакте с уступом 52, а контейнер 412 в сборе поджат в направлении направляющего элемента 440, таким образом частично сжимая пружину 442 и вводя заостренный конец полой иглы 436 в контейнер через перегородку 432. Усилие пружины 442 удерживает направляющий элемент 440 в контакте с уступом 52, тем самым фиксируя положение эжекционного конца полой иглы 436 относительно подвергаемой вибрации мембраны 64 генератора 44 аэрозоля. Для удержания картриджа 430 в ингаляторе и противодействия усилию, сообщаемому контейнеру 412 в сборе сжатой пружиной 442, может использоваться концевой элемент. Сжатая пружина 442 поддерживает направляющий элемент 440 в контакте с упором 52, тем самым сохраняя предпочтительное заданное положение эжекционного конца полой иглы 436 относительно подвергаемой вибрации мембраны 64.

Ингалятор 40 может включать в себя подходящий исполнительный механизм для перемещения поршня 420 относительно емкости 418, чтобы выталкивать требуемую заданную дозу жидкого лекарственного средства из контейнера 418 через эжекционный конец полой иглы 436. Например, концевой элемент и корпус 42 могут формировать выдерживающую давление камеру, в которую может быть подан воздух, чтобы перемещать поршень 420 в направлении направляющего элемента 440. В другом примере поршень 420 может управляемо перемещаться в направлении направляющего элемента 440 с помощью исполнительного механизма, соединенного с концевым элементом или действующего через концевой элемент.

В процессе использовании пользователь вдыхает из мундштука 60, а генератор 44 аэрозоля одновременно переводит в аэрозольное состояние дозу жидкого лекарственного средства, вытолкнутую из эжекционного конца полой иглы 436 посредством соответствующей активизации поршня 420. Корпус 42 включает в себя одно или несколько отверстий 68 для впуска воздуха и ограничительную структуру 70, с помощью которых воздух подают в смесительную камеру 72 для смешивания с переведенной в аэрозольное состояние дозой жидкого лекарственного средства перед вдыханием пользователем.

Описание и чертежи, соответственно, следует рассматривать в иллюстративном, а не ограничительном смысле. Однако очевидно, что возможны различные модификации и изменения в пределах существа и объема изобретения, изложенных в формуле изобретения.

Другие варианты находятся в пределах существа настоящего изобретения. Таким образом, несмотря на то, что описанные технологии предрасположены к различным модификациям и альтернативным конструкциям, некоторые приведенные варианты осуществления настоящего изобретения показаны на чертежах и подробно описаны выше. Однако следует понимать, что нет намерения ограничить изобретение описанной конкретной формой или формами, даже наоборот, есть намерение охватить все модификации, альтернативные конструкции и эквиваленты, попадающие в рамки существа и объема изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

Использование артиклей "а" и "an" и "the" и подобных ссылок в контексте описания раскрываемых вариантов осуществления настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) должно толковаться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не оговорено в данном документе или явно не противоречит контексту. Термины "содержащий", "имеющий", "включающий в себя" и "содержащий в себе" должны толковаться как не ограничивающие термины (т.е. означающие "включающий, но не ограничивающийся этим"), если не оговорено иное. Термин "соединенный" должен толковаться как частично или полностью содержащийся в пределах, прикрепленный или соединенный друг с другом, даже если имеется некий посредник. Указание диапазонов значений в данном документе предназначено просто для использования в качестве сокращенного способа ссылки индивидуально на каждую отдельную величину, попадающую в диапазон, если в данном документе не оговорено иное, и каждое отдельное значение включено в данное описание, как если бы оно было индивидуально перечислено в данном документе. Все описанные в данном документе способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если в данном документе не оговорено иное или иное явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или языка примеров (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего освещения вариантов осуществления настоящего изобретения и не накладывает ограничений на объем настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни один язык в описании не должен толковаться как указывающий на какой-либо незаявленный элемент, существенный для практической реализации.

Дизъюнктивный язык, такой как фраза "по меньшей мере один из X, Y или Z", если только специально не оговорено иное, следует понимать в контексте, который используется в целом, чтобы показать, что пункт, термин и т.д., могут быть либо X, либо Y, либо Z или любой их комбинацией (например, X, Y и/или Z). Таким образом, такой дизъюнктивный язык в целом не имеет своей целью и не должен подразумевать, что некоторые варианты осуществления настоящего изобретения требуют присутствия каждого из по меньшей мере одного из X, по меньшей мере одного из Y, или по меньшей мере одного из Z.

В данном документе описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, в том числе известный изобретателям лучший способ осуществления изобретения. Вариации таких предпочтительных вариантов осуществления изобретения очевидны для специалистов в данной области техники при прочтении приведенного выше описания. Авторы изобретения ожидают, специалисты в данной области используют такие вариации в зависимости от обстоятельств, и авторы изобретения допускают реализацию изобретения иным образом, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, данное изобретение охватывает все модификации и эквиваленты объекта изобретения, перечисленные в прилагаемой к данному описанию формуле изобретения, в соответствии с действующим законодательством. Кроме того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех их возможных вариантах охвачена изобретением, если иное не оговорено в настоящем документе или явно не противоречит контексту документа.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящем документе, включены в него посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой ссылки было индивидуально и конкретно указано, что она включена посредством ссылки и изложена в настоящем документе в полном объеме.