УСТРОЙСТВО РАЗДЕЛЕНИЯ НА СОСТАВНЫЕ ЧАСТИ СУХОГО ПОРОШКА ИНГАЛЯТОРА И ИНГАЛЯТОР

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ингаляторам сухого порошка для доставки (введения) медикаментов или смеси медикаментов в дыхательные пути. Ингаляторы сухого порошка предназначены для хранения и подачи порошкообразного состава, содержащего частицы лекарства нужного размера для эффективного проникновения вглубь легких, и содержат дозирующую систему для воспроизводимой подачи пациенту требуемого количества порошка, устройство разделения для выделения частиц лекарства из порошкообразного состава и мундштук.

Уровень техники

Ингаляторы сухого порошка

Исторически ингаляторы сухого порошка подразделяются на (а) однодозовые ингаляторы, (b) ингаляторы на несколько отдельных доз и (с) многодозовые ингаляторы. В ингаляторах первого типа, отдельные дозы фасуются изготовителем в небольшие контейнеры, которые обычно представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробки или контейнера и вставить в камеру ингалятора. Далее, капсулу необходимо раскрыть или пробить в ней отверстия иглами или лезвиями с тем, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха пройти сквозь капсулу для захвата порошка либо высыпать сквозь эти отверстия порошок из капсулы под действием центробежных сил в процессе ингаляции. После ингаляции опорожненную капсулу следует извлечь из ингалятора. Как правило, для установки и извлечения капсулы необходима разборка ингалятора, операция, которая для некоторых пациентов может оказаться трудной и обременительной. К другим недостаткам, связанным с использованием капсул из твердого желатина для порошковой ингаляции, относятся (а) плохая защита от поглощения влаги из окружающего воздуха, (b) сложности с раскрыванием или перфорации капсул после того, как они ранее подвергались воздействию крайних уровней влажности, что способствует раздроблению или образованию зазубрин, и (с) возможности вдыхания фрагментов капсулы. Более того, для ряда капсульных ингаляторов отмечалось неполное извлечение лекарства [например, Ниельсен Ниельсен, К.Ж., Сков, М., Клюг, Б., Ифверсен, М.И Бисгаард, Г. (Nielsen, K.G., Skov, М., Klug, В., Ifversen, М. and Bisgaard, H.), зависимость от расхода результатов ингаляции сухим порошком формотерола при использовании ингалятора Aerolizer(r). Eur. Resp.J. 10 (1997) 2105-2109].

В некоторых капсульных ингаляторах имеется магазин, из которого отдельные капсулы могут перемещаться в приемную камеру, в которой производится перфорация и опорожнение, как это описано в WO 92/03175. В других капсульных ингаляторах используются вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые совмещаются с воздухопроводом для извлечения дозы (например, DE 3927170). К ним относятся ингаляторы на несколько отдельных доз, а также блистерные ингаляторы, в которых имеется запас ограниченного числа отдельных доз на диске или ленте. Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту медикаментов от влаги, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку осуществляется перфорацией оболочки или фольги блистера либо отделением оболочки из фольги. Когда вместо диска используется блистерная лента, количество доз может быть увеличено, но замена пустой ленты создает неудобства пациенту. Поэтому подобные устройства часто не подлежат повторному использованию и выбрасываются вместе с входящей в их состав дозирующей системой, включая приспособления для подачи ленты и вскрытия блистерных ячеек.

Многодозовые ингаляторы не содержат заранее расфасованных доз порошкообразного состава. Они имеют относительно большой контейнер и используют принцип дозирования, который реализуется самим пациентом. В контейнере содержится большое количество доз, которые оделяются по одной от основной массы порошка перемещением объема. Существуют различные принципы отмеривания доз, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, FR 2447725; ЕР 0424790; DE 4239402 и US 5829434), вращаемые цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращаемые усеченные пирамиды или конусы (например, US 5437270), в каждом из которых используются полости, которые должны быть заполнены порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах используются дозирующие поршни (например, US 258715; US 513855 и US 5840279) или дозирующие плунжеры с локальными или круговыми углублениями для переноса определенного количества порошка из контейнера в подающую камеру или воздухопровод, например, ЕР 0505321, DE 4027391 и WO 92/04928.

Воспроизводимость дозировки является главной проблемой в многодозовых ингаляторах. Порошкообразный состав должен обладать хорошими и неизменными параметрами текучести, поскольку заполнение дозирующих чашек или полостей происходит обычно под действием силы тяжести. Пациент должен точно соблюдать правила работы с ингалятором и особенно держать ингалятор в определенном положении при выполнении дозирования. Известно только несколько примеров специальных средств для обеспечения заполнения порошком, например, ЕР 0424790 (вибрационные средства) и WO 92/04928 (деталь в форме манжеты для посылки порошка в углубление в поршне). Для ингаляторов одноразового применения и ингаляторов нескольких доз с предварительно расфасованными дозами точность дозирования и повторяемость может быть гарантирована изготовителем. Напротив, в многодозовых ингаляторах, которые могут содержать значительно большее количество доз, число операций для подготовки дозы обычно ниже.

Поскольку поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах обычно проходит непосредственно сквозь дозирующую камеру и поскольку этот поток вдыхаемого воздуха не оказывает механического воздействия на массивные и жесткие дозирующие системы многодозовых ингаляторов, порошковая масса просто захватывается из камеры и существенной деагломерации (разукрупнения частиц) при извлечении дозы не происходит. В результате необходимо использование дополнительных разделяющих средств. На практике, однако, эти средства не всегда входят в состав конструкции ингалятора. В связи с использованием в многодозовых устройствах большого количества доз следует обеспечить минимальную адгезию порошка на внутренних стенках воздухопроводов и средствах деагломерации и/или обеспечить возможность регулярной очистки этих частей, не трогая оставшиеся в устройстве дозы лекарства. В некоторых многодозовых ингаляторах используются сменные контейнеры для лекарств, которые могут быть заменены после извлечения заданного количества доз (например, US 5840279). Для таких "псевдовечных" многодозовых ингаляторов со сменными контейнерами для лекарств предъявляются еще более жесткие требования по предотвращению скапливания лекарства. Приготовление порошкообразных составов (лекарственных средств).

В качестве оптимальных для ингаляции предлагались частицы лекарств различного размера, включая 1-5 мкм (WO 95/11666), 0,1-5 мкм (WO 97/03649), 0,5-7 мкм (Дэвис П.Д., Ханлон Ж.В. и Молино А.Д. (Davies P.J., Hanlon G.W. and Molyneux A.J.) Исследование зависимости оседания ингаляционных аэрозольных частиц от расхода воздуха в модифицированном "Kirk Lung". J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908-911) и 2-7 мкм [Кирк В.А. (Kirk W.F.) Аэрозоли для ингаляционной терапии. Pharm. International (1986) 150-154]. Частицы крупнее 7 мкм оседают в основном во рту и горле, попав на их стенки по инерции. Большая часть частиц с размером от 0,1 до 1 мкм выдыхается обратно вследствие их низкой эффективности оседания по всем дыхательным путям [Мартонен Т.Б. и Кац И.М. (Martonen Т.В. and Katz I.М.) Картина осаждения лекарств в виде аэрозоля в легких человека: влияние параметров вентиляции. Pharm. Res. 10 (1993) 871-878]. Существуют различные способы создания частиц столь малого размера, например тонкое измельчение кристаллов большего размера в вихревой мельнице или ином оборудовании для измельчения, осаждение из (сверх)насыщенного раствора, сушка аэрозоля, либо с использованием сверхкритической подвижной фазы. Продукты, полученные различными методами, могут отличаться параметрами поверхности и вследствие этого иметь различные параметры слипания и адгезии. Параметры взаимодействия между частицами влияют на процесс разделения при ингаляции.

Высокая склонность к слипанию тонкоизмельченных частиц и малые количества (обычно от 10 до 400 мкг), в которых вводятся при ингаляции лекарства для достижения требуемого терапевтического эффекта, за исключением лекарств, применяемых для профилактики (например, хромогликат натрия) и антибиотиков (например, колистина сульфат) и используемых в количествах, измеряемых миллиграммами, сильно усложняет получение требуемой воспроизводимости при введении их пациенту. Поэтому необходимо переработать лекарство или смесь лекарств в порошкообразный состав с подходящими параметрами. В настоящее время широко используется два различных вида порошкообразных состава для ингаляторов: сферические гранулы и адгезивные смеси. Адгезивные смеси также называют упорядоченными смесями (Херси Д.А. (Hersey J.A.) Упорядоченное смешивание: новая концепция создания порошковых смесей. Powd. Technol. 11 (1975) 41-44), либо интерактивными смесями (Эгерман Г. (Egermann Н.) Упорядоченные смеси - интерактивные смеси. Powder Technol. 36 (1983) 117-118). Особыми видами адгезивных смесей являются смеси с ядрами агломерации, также называемые сверхнасыщенными упорядоченными смесями [Шмидт П.С. и Бенке К. (Schmidt P.С. and Benke К.) "Сверхнасыщенные" упорядоченные смеси на основе сорбитола. Drugs made in Germany 28 (1985) 49-55], либо смеси с центрами агломерации (РСТ/ЕР 95/02392).

В сферических гранулах тонкоизмельченные частицы лекарства, при наличии или отсутствии тонкоизмельченного наполнителя (лактозы), агломерируются (собираются в комки) и в дальнейшем округляются для образования частиц значительно большего размера сферической формы, свободно текучих гранул. Размеры этих частиц находятся в интервале приблизительно от 100 до 2000 мкм. Не используется никаких связующих веществ, но количество абсорбируемой воды регулируется для повышения слипаемости. Обычно гранулы для ингаляции довольно рыхлы и имеют очень низкую плотность в интервале от 0,28 до 0,38 г/см куб. (NL C 1008019, 1999 г.).

Адгезивные смеси относительно крупных кристаллов, обычно моногидрата альфа-лактозы, удерживают тонкоизмельченные частицы лекарства на своей поверхности. Для достижения требуемой степени однородности может быть использована стандартная технология перемешивания. Высокая однородность и приемлемые параметры текучести являются не единственными предпосылками хорошей воспроизводимости доз. Однако в процессе ингаляции частицы лекарства должны быть отделены от кристаллов носителя, прежде чем они попадут в нижнюю область дыхательных путей. Установлено, что параметры поверхности носителя играют важную роль во взаимодействии лекарства с носителем и, таким образом, степени их разделения при ингаляции.

Существует ряд причин, по которым порошкообразные составы обоих типов оказываются несовместимыми с конструкциями некоторых ингаляторов. Из-за высокой чувствительности сферических гранул к ударным воздействиям их лучше не использовать в ингаляторах с насыпным контейнером для порошка, где также отмеривание доз выполняется пациентом, отмеривающим дозы по одной. Если пациент уронит ингалятор, гранулы, обладающие высокой текучестью, могут превратиться в массу бесформенного порошка, который будет непригоден для заполнения камер отмеривания объема дозы с необходимой воспроизводимостью. С другой стороны, адгезивные смеси с низкой концентрацией лекарства желательно не использовать в комбинации с камерами для заранее отмеренных доз, имеющих значительно больший объем, чем объем порошка. Частицы лекарства могут быть перенесены с кристаллов носителя на внутренние стенки камеры, причем на стенках может остаться более 30% дозы лекарства. В результате могут быть большие потери мелких частиц в выдаваемой дозе, поскольку частицы, которые легко могут быть перенесены с частиц носителя на стенки камеры, представляют собой частицы, на которые действуют отрывающие силы в процессе ингаляции.

Материалы носителей в адгезивных смесях

В адгезивных смесях для ингаляции в качестве носителя-наполнителя наиболее широко используются кристаллы моногидрата альфа-лактозы. Интервал размеров частиц носителя может изменяться в зависимости от конкретных требований, связанных с текучестью порошка, количеством переносимого лекарства, способом очистки дозирующей камеры, отделением мелких частиц в процессе ингаляции и физиологическим воздействием попавшего в дыхательные пути носителя, и пр. Белл и др. (Белл Д.Г., Хартли П.С. и Кокс Д.С.Ж. (Bell J.H., Hartley P.S. and Cox J.S.G.) Сухие порошковые аэрозоли 1: новое устройство для порошковой ингаляции. J. Pharm.Sci. 60 (1971) 1559-1564) установили, что наилучшим размером частиц ВР-лактозы для извлечения из перфорированной капсулы из твердого желатина в ингаляторе Fisons Spinnaler является 70-100 мкм. Сильвасти и др. сообщили, что размер частиц лактозы, используемых в ингаляторе Orion Easyhaler, достаточно велик, чтобы не допустить осаждения материала в нижних отделах дыхательных путей, без точного указания размеров частиц [Сильвасти М., Сормунен Г., Лорикайнен К., Ляхельма С. и Тойванен П. (Silvasti М. Sormunen H., Laurikainen К., Lahelma S. and Toivanen P. Easyhaler®, новый многодозовый порошковый ингалятор - сопоставление с ингалятором с готовыми дозами. Drugs of Today 32 (1996) 353-363]. Поджек [Поджек Ф. (Podczeck F.) Соотношение между физическими свойствами моногидрата лактозы и аэродинамикой налипших частиц лекарства. Int. J. Pharm. 160 (1998) 119-130] более точно указал размеры крупных частиц носителя, в интервале от 50 до 200 мкм, отличающихся физиологической инертностью. Практически такие же фракции с размером от 30 до 80 мкм и, соответственно, от 30 до 90 мкм упоминаются в патенте США 5478578 и Тимсина и др. [Тимсина М.П., Мартин Ж.П., Марриот Д., Гатдертон Д. и Яннескис М. (Timsina М.Р., Martin G.P., Marriott D., Ganderton D. and Yianneskis М.) Доставка лекарства в дыхательные пути с использованием ингаляторов сухого порошка. Int. J. Pharm. 101 (1994) 1-13]. В WO 95/11666 заявляется, что лучшим размером частиц носителя для обеспечения лучшей текучести является размер в интервале от 50 до 1000 мкм, желательно менее 355 мкм (26-250 мкм), а еще лучше в интервале от 90 до 250 мкм.

Также было описано использование гранулированных материалов носителя. В заявке WO 87/05213 описывается "конгломерат", состоящий из водорастворимого носителя (например, лактозы) или смеси таких носителей и подходящего смазывающего вещества (например, стеарата магния) с размером в интервале от 30 до 150 мкм в качестве новых носителей-наполнителей для ингаляционных порошков. В ЕР 0876814 А1 описывается приготовленная на вальцовой сушилке бета-лактоза с размером в интервале от 50 до 250 мкм (в предпочтительном варианте 100-160 мкм) в качестве подходящего наполнителя для порошков для ингаляции. Лактоза этого типа имеет вид гранул, и рекомендуемая шероховатость (морщинистость) составляет 1,9-2,4. В этом же патенте отвергается возможность использования кристаллов моногидрата альфа-лактозы (с шероховатостью 1,75) и лактозы аэрозольной сушки (с шероховатостью в интервале от 2,4 до 2,8) как неподходящих носителей для ингаляционных лекарств.

Влияние свойств поверхности носителя более подробно исследовалось Поджеком (1996 г.) и Кавасима и др. (Кавасима И., Серигано Т., Хино Т., Ямамото X. и Такеучи X. (Kawashima Y., Serigano Т., Hino Т., Yamamoto H. and Takeuchi H.) Влияние морфологии поверхности лактозного носителя на свойства пранлукаста гидрата для ингаляции сухим порошком. Int. J. Pharh. 172 (1998)179-188). Поджек использовал десять различных имеющихся на рынке моногидратов альфа-лактозы для приготовления адгезивных смесей с сальметерола ксинафотом. Результаты исследования показывают, что связь между физическими свойствами частиц лактозного носителя и данными, полученными осаждением в инерционном сепараторе, сложна и простая замена материала носителя материалом другого типа или размера невозможна. Было установлено, что продукты из кристаллической альфа-лактозы, поставляемые фирмой DMV International и Borculo Whey Products (обе из Нидерландов), отличаются снижением шероховатости поверхности с уменьшением размеров частиц, в то время как продукты фирмы Meggle (Германия) демонстрируют обратную зависимость. Кавасима и др. готовил смеси пранлукаста гидрата с частицами аналогичного размера с лактозой совершенно других типов и модификаций и обнаружил, что доза, выдаваемая ингалятором Spinhaler (при 60 л/мин), возрастает с увеличением удельной площади поверхности частиц носителя, в то время как доза мелких частиц уменьшается. Они пришли к заключению, что, по-видимому, важна не абсолютная шероховатость поверхности кристаллов носителя, а, скорее, масштаб этой шероховатости (соотношение между микроскопической и макроскопической). Для гранул с так называемой шероховатостью "суперчастицы" связь между частицами лекарства и кристаллов носителя велика благодаря сцеплению. В WO 95/11666 показано, что шероховатости и трещины на поверхности частицы носителя часто встречаются в местах с высокой поверхностной энергией, где выше вероятность осаждения активных частиц и адгезия наиболее высока. Бактон (1997 г.) объясняет существенную разницу в физических свойствах поверхности частиц носителя различием как в поверхностной энергии, так и свойствах твердого тела, например присутствие аморфного материала в кристаллах носителя.

Обработка кристаллов носителя перед их смешиванием с лекарством, для улучшения их свойств как материала носителя, была описана в WO 95/11666, WO 96/23485 и WO 97/03649. Описанная в WO 95/11666 обработка включает медленное перемешивание частиц носителя, желательно в шаровой мельнице, в течение нескольких часов при низкой скорости вращения. Во время обработки такие неровности, как мелкие зерна, отрываются от поверхности носителя и закрепляются в областях с высокой энергией в трещинах, в то время как размер частиц носителя остается примерно неизменным. В WO 96/23485 описано добавление небольших количеств антиадгезионного и антифрикционного материалов, например стеарата магния, лейцина или двуокиси кремния в качестве мелких частиц в частицы носителя для заселения активных областей.

Улучшение отделения мелких фракций частиц из адгезивных смесей во время ингаляции также может быть достигнуто путем добавления частиц мелкого наполнителя (лактозы) в эти смеси. Зенг и др. установил, что добавление 1,5% частиц лактозы с промежуточным размером (диаметр, соответствующий среднему значению массы, MMD=15,9 мкм) в адгезивную смесь с сальбутамола сульфатом и частицами носителя размером 63-90 мкм повышает содержание мелких частиц лекарства из ингалятора Rotahaler при измерении в сдвоенном импинжере (расход 60 л/мин) более чем на 60% по сравнению со смесью, не содержащей мелкой фракции лактозы [Зенг К.М., Мартин Ж.П., Ти С-К. и Марриот С.(Zeng X.М., Martin G.P., Tee S-K. and Marriott С.). Влияние мелких частиц лактозы на дисперсию и разделение сальбутамола сульфата в воздушном потоке вне организма. Int. J. Pharm. 176 (1998) 99-110]. Дальнейшее увеличение до 9% по весу содержания мелкой лактозы в смесях увеличивает фракцию мелких частиц лекарства еще на 50%. В патенте США 5478578 заявляется, что ингалируемой частью активного вещества в ингаляционных порошках можно управлять в широких пределах, сохраняя при этом хорошую точность дозирования, путем комбинирования мелко измельченного активного вещества с подходящим количеством смеси нужных наполнителей. Один компонент смеси наполнителей должен иметь средний размер частиц менее 10 мкм, в то время как другие компоненты должны иметь средний диаметр более 20 мкм (обычно менее 150 мкм и желательно менее 80 мкм).

Силы взаимодействия между частицами и силы разъединения

Требуемое разделение порошка в процессе ингаляции происходит, когда разъединяющие силы превосходят силы взаимодействия между частицами. Разъединяющие силы могут создаваться различными способами и в представленных на рынке приборах включают, например, (а) инерциальные силы при ударе частиц друг о друга или о стенки ингалятора, (b) силы трения или сдвига, действующие на агломераты (собранные в комки или куски частицы), скользящие вдоль стенки ингалятора, и (с) силы рассеивания в потоках турбулентного воздуха, например сила сопротивления и подъемная сила. В ингаляторах сухого порошка, приводимых в действие силой вдоха, разъединяющие силы обычно становятся больше с повышением усилия вдоха как результат увеличения скорости воздуха. Эффективность использования имеющейся энергии на разделение или разъединение также зависит от многих других факторов, например от типа состава (гранулы или адгезивная смесь), на которые воздействуют силы, порядка величины сил взаимодействия между частицами в составе, и направления, в котором отделяющие силы действуют на скопления порошка, точнее на частицы лекарства, прикрепленные к поверхностям носителя. Поскольку невозможно управлять ориентацией частиц при ударе, могут потребоваться повторные столкновения для достижения правильного направления отделения таких частиц.

Ранее указывалось, что свойства поверхности кристаллов лактозного носителя могут оказывать решающее влияние на взаимодействие между частицами лекарства и носителя в адгезивных смесях. Эти свойства также могут влиять на отделяющие силы. Сила сопротивления и подъемная сила также малоэффективны для отделения мелких частиц лекарства от более крупных кристаллов носителя. Это особенно проявляется, когда поверхность кристаллов носителя не является гладкой (например, у дробленых частиц) и мелкие частицы могут скрываться в неровностях поверхности. Для частиц носителя с повышенной шероховатостью поверхности также и силы трения оказываются неэффективными для срезания прилипших частиц лекарства по той простой причине, что эти мелкие частицы не вступают в контакт со стенками ингалятора, вдоль которых кувыркаются, прокатываются или скользят частицы носителя. С другой стороны, силы инерции, например сила торможения при ударе, могут быть очень эффективными в направлении движения частицы до столкновения. Количество движения мелкой частицы, а значит, и эффективность отделения в этом направлении увеличивается не только с увеличением скорости воздуха, но также и с увеличением массы прилипшей частицы, которая может также представлять собой небольшое скопление мелких частиц. Таким образом, неполное разделение мелких частиц лекарства при смешивании дает преимущества этому типу отделяющей силы.

Эффективность сил торможения при отделении частиц лекарства достаточна, когда имеется свободное пространство для отделения этих частиц от кристалла носителя. Когда этому мешает стенка ингалятора, с которой столкнулась частица носителя, частица лекарства между носителем и стенкой ингалятора может оказаться прикрепленной к поверхности носителя еще сильнее, чем до столкновения. То же самое, хотя и в меньшей степени, справедливо и для частиц, прикрепленных к противоположной поверхности носителя, либо для частиц, которым препятствуют выступы на поверхностях, перпендикулярных стенке ингалятора, о которую происходит удар, поскольку увеличение силы прикрепления (прилипания) к этим стенкам носителя зависит от количества движения мелкой частицы, а не от значительно более высокого количества движения носителя. Увеличение силы прикрепления следует ожидать, когда площадь контакта между частицей лекарства и кристаллом носителя может возрасти под нагрузкой. Это, например, может быть результатом наличия вязких поверхностных слоев загрязнений лактозы. Для реализации принципов деагломерации, опирающихся на силы инерции, неоднородности поверхности носителя могут быть преимуществом, поскольку (а) они могут создавать свободное пространство для отделившихся мелких частиц и (b) в них могут скрываться более крупные скопления мелких частиц, которые не разрушаются в процессе перемешивания и обладают значительно большим количеством движения, превращающимся в отделяющую силу при ударе, чем у первичных частиц лекарства. Поскольку отделение частицы лекарства от кристалла носителя происходит только в одном направлении, а часть прилипших частиц лекарства может оказаться прикрепленной еще сильнее в результате удара, необходимы повторные удары со сравнительно высокой скоростью для получения при ингаляции приемлемой фракции мелких частиц из адгезивной смеси.

Энергия, необходимая для раздробления мягких сферических гранул при ударе, в значительной степени зависит от структуры этих гранул [Кури и Агуйяр (Кури Д.Р. и Агуйяр М.Л. (Coury J.R. and Aguiar M.L) Разрушение сухих агломератов, Powder Technol. 85 (1995) 37-45), и Боэрефьин и др. (Боэрефьин Р., Нинг З.И., Гадири М. (Boerefijn R., Ning Z. and Ghadiri M.) Размельчение непрочных лактозных агломератов для использования в ингаляции. Int. J. Pharm. 172 (1998) 199-209)]. Был предложен ряд различных теоретических способов предсказания прочности гранул и уплотненных частиц, начиная от Румпфа (Румпф, Г. (Rumpf, H.) в книге: Кнеппер В.А. (Knepper W.А.) (издатель) Аггломерация. Interscience, New York (1962) 379-418) и Ченга (Ченг Д.Ч.Х. (Cheng D.C.H.) Chem. Eng. Sci. 23 (1968) 1405-1420). В большинстве из этих способов прочность гранулы на разрыв выражается функцией средней силы взаимодействия, отнесенной к точке контакта, размеру первичных частиц в грануле и среднему координационному числу. Предположения, на которых основаны эти теоретические положения, хорошо выполняются для сильно измельченных лекарств для ингаляции, в основном состоящих из более или менее сферических частиц, которые несильно отличаются по размеру. Более того, силы взаимодействия между частицами все одного порядка величины, и разрушение гранул происходит в областях крепления между частицами.

Дальнейшие уточнения в теории могут быть сделаны в отношении силы взаимодействия на единицу площади контакта и полной площади контакта между двумя частицами. Координационное число может быть выражено пористостью порошка, которая очень велика для мягких сферических ингаляционных гранул. Согласно публикациям плотности (ρ_р), составляющие приблизительно от 0,30 до 0,40 г/см³ (NL C1008019, 1999 г.), значения пористости (ε=1-ρ_s/ρ_о) могут составлять от 0,69 до 0,77 (для истинной плотности частиц ρ_о, составляющей 1,3 г/см³). Силы взаимодействия между частицами в ингаляционных гранулах обычно относятся к силам Ван-дер-Ваальса.

Последние работы показали, что дефекты гранул могут вызвать образование зародышей трещин, вдоль которых происходит разрушение (Кури и Агуйяр, 1995 г.). Подобные дефекты существенно снижают энергию, необходимую для разрыва. Обладающие очень высокой пористостью мягкие сферические гранулы для ингаляций отличаются значительной неоднородностью, имея многочисленные дефекты, от которых может начаться распадение гранулы. Боэрефьин и др. (1998 г.) показали, что интенсивность распадения мягких сферических лактозных гранул для ингаляций пропорциональна квадрату скорости удара. Они также исследовали влияние условий хранения и размера гранул на вид разрушения и его масштаб. Они установили, что в отличие от твердых материалов более мелкие гранулы подвержены более сильным разрушениям, чем более крупные скопления (для гранул, хранящихся в эксикаторе при относительной влажности 5%). Они также заметили, что гранулы, находящиеся под воздействием 87% относительной влажности, обладают значительно более высокой устойчивостью к разрушению, чем сухие гранулы, благодаря изменению сил взаимодействия между частицами. Фракции, полученные от сухих гранул, подвергнутых ударам (от 5 до 30% массы), содержат в основном одиночные частицы и очень небольшое количество объединенных первичных частиц. Образцы, подвергнутые воздействию 87% относительной влажности, демонстрируют значительно меньшие потери фракции вследствие ударов (от 0 до 12% по массе), состоящие из мелких хлопьев с размером значительно меньшим, чем первоначальный размер гранулы. Было обнаружено, что деформация ядер сухих гранул значительно выше в результате внутреннего сдвига, чем у влажных агломератов, по характеру напоминая хрупкое разрушение.

Так же как и адгезивные смеси, разделяющие силы различных типов сильно отличаются по эффективности разрушения мягких сферических гранул. Силы сопротивления (например, в зонах турбулентности в потоке) не столь эффективны, когда гранулы уже находятся в воздухе. Но когда гранулы набиты в дозирующей камере и сквозь камеру внезапно на большой скорости пропускается воздушный поток, порошок может подвергнуться значительному разрушению и выдувается из камеры скорее в виде мелких фрагментов, нежели насыпной массы. Силы сопротивления особенно эффективны в разъединении такого порошка, когда воздушный поток может проходить сквозь очень пористую массу собственно порошка вместо крупных пор между частицами; то есть, когда гранулы объединены в один агломерат порошка. Для реализации этого принципа необходим очень быстрый рост скорости потока к своему пиковому значению. Однако это также может быть достигнуто внезапным расширением воздуха внутри массы порошка, например, путем создания сначала пониженного или повышенного давления в пористом объеме порошка в закрытой дозирующей камере по сравнению с давлением в соседней расширительной полости, с внезапным соединением дозирующей камеры с имеющей значительно больший объем соседней расширительной полостью.

Силы трения очень эффективны для деагломерации мягких сферических гранул, как было продемонстрировано для ингалятора Astra Turbuhaler [например, Штекель и Мюллер [Штекель Г. и Мюллер Б.В. (Steckel H. and Mutter B.W.) Экспериментальное исследование ингаляторов сухого порошка 1: осаждение лекарства при использовании широко распространенных устройств. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29], де Воер и др. (Де Боер А.Г, Болгуис Ж.К., Гъялтема Д.И., Хейдждум П. (De Boer A.H., Bolhuis G.K., Gjaltema D. and Hagedoorn P.) Ингаляционные характеристики и их влияние в эксперименте на выдачу лекарства ингаляторами сухого порошка. Часть 3: влияние скорости повышения потока (FIR) на экспериментально измеренный выход лекарства из ингалятора Pulmicort 200 Turbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67-77) и де Конинг, 2001 г. (Де Конинг Д.П. (De Koning J.P.) Ингаляция сухим порошком; технические и физиологические аспекты, назначение и использование. Thesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367-1393-5)]. Большая часть дозы в гранулах может быть разделена в значительно более мелкие части за короткое время прохождения по воздуховоду со спиральной вставкой, при этом внутри воздуховода выделяется фракция мелких частиц, составляющая от 40 до 60% от количества, заявленного производителем состава. Во время контакта между гранулами и стенками ингалятора силы трения, а также силы притяжения Ван-дер-Ваальса приложены непосредственной исключительно к первичным частицам вдоль периферии гранулы, которые изолируют эти силы от основной гранулы как первичные образования или небольшие скопления частиц. Недостатком этого принципа является то, что силы Ван-дер-Ваальса и, возможно, силы Кулона в значительной мере заставляют эти более мелкие образования притягиваться к стенкам ингалятора. Накопление в ингаляторе от 15 до 25% дозы является вполне обычным.

Наиболее эффективным для сферических гранул является воздействие сил инерции. Благодаря своей очень пористой и весьма анизотропной структуре гранулы могут быть легко деформированы при ударе. Эта деформация вызывает внутренний сдвиг и разрушение, приводя к разделению фрагментов, как показано Боэрефьином и др. (1998 г.). Когда гранулы в течение некоторого времени циркулируют с высокой скоростью в камере образования аэрозоля, происходят повторяющиеся столкновения между частицами и стенкой камеры либо столкновения частиц друг с другом, благодаря чему завершается распадение более крупных разделенных фрагментов.

Поскольку разделяющие силы различных типов могут иметь в случае одного и того же порошкообразного состава различную эффективность, то встречаются неудачные комбинации порошкообразного состава и принципов деагломерации. Как было показано выше, эффективность сил сопротивления и сдвига в турбулентных воздушных потоках для отделения мелких частиц лекарства от кристаллов носителя в адгезивных смесях очень невелика. Неполное разделение для составов этого типа также может быть и в воздухопроводах со спиральными вставками. С другой стороны, в таких воздухопроводах может быть получена хорошая деагломерация в случае сферических гранул, а также в циркуляционных камерах, в которых происходят неоднократные столкновения между частицами или частицами и стенками ингалятора. Однако сильное столкновение частицы со стенкой не должно приводить к значительному снижению дозы из-за прилипания частиц к этой стенке. Необходима оптимизация (а) степени разрушения гранулы и (b) накопления мелких частиц.

Наличие подобной несовместимости приводит к мысли о том, что произвольная замена порошкообразных составов при использовании данного способа деагломерация невозможна, поскольку может привести либо к недостаточному разделению, либо чрезмерно большим потерям частиц лекарства из-за адгезии. Этим существенно снижается универсальность применения ингалятора.

Деагломерация порошка в ингаляторах сухого порошка

Во многих ингаляторах сухого порошка, приводимых в действие дыханием, деагломерация порошка сопряжена с опорожнением системы дозирования. Как описано, например, в GB 1118341, DE 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 и WO 92/09322, для опорожнения камеры и подачи рассеянного порошка в дыхательные пути весь вдыхаемый, а значит, вытяжной воздушный поток или часть его направляется в отсек для дозы, где находится одна доза, либо сквозь него или мимо него.

Воздушный поток может быть турбулентным, либо обладать специальными параметрами, для рассеивания порошка с использованием сил сдвига и сопротивления, либо сил, возникающих при соударениях (например, Ховионе (Hovione), Flow Caps Information Pack, Ref. No.DY002-rev.4 (1995)), либо под действием воздушного потока контейнер для дозы начинает определенным образом двигаться (вращаться или вибрировать), чем способствует выдаче дозы и деагломерации. В US 3507277, US 3669113, US 3991761, FR 2352556, US 4353365 и US 4889144 приведены примеры конкретных конструкций используемых капсульных ингаляторов. Главным недостатком капсульных ингаляторов является то, что вращение, колебания или вибрации капсул во время ингаляции усиливает контакт между порошком и внутренними стенками капсулы, а трение порошка о стенки и воздействие сдвигающих сил часто приводит к накоплению большого количества лекарства на стенках. Блистеры, в отличие от капсул, не столь легко подвергнуть вибрации или вращению.

Было установлено, что простое пропускание вдыхаемого потока воздуха или части его через отсек для дозы либо мимо него не обеспечивает требуемой степени деагломерации порошка. Предлагались различные решения для улучшения рассеивания порошка, начиная от использования (а) узких проходов для воздуха, например, трубок Вентури, для повышения локальной скорости воздушного потока, (b) отражательных перегородок, пластин или стенок, расположенных таким образом в воздушном потоке, что об них ударяются крупные инертные агломераты, (с) воздушных каналов, в которых воздух направляется по извилистому пути, например, посредством спиральных вставок, и (а) специальных циркуляционных камер, в которых частицы двигаются по кругу и ударяются друг о друга или о стенки камеры.

Примеры узких воздушных проходов для воздушного потока с частицами были приведены в US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 и WO 93/09832. В частности, узкие каналы по типу трубок Вентури известны из, например, US 4046146, GB 2165159, US 5161524 и US 5437270. Средства деагломерации этого типа могут обладать довольно высоким сопротивлением воздушному потоку, и общая площадь поверхности стенок ингалятора, имеющих контакт с измельченными частицами лекарства, достаточно велика, что является недостатком с точки зрения адгезии частиц на эти стенки. Более того, высокая локальная скорость воздуха в области сопла трубки Вентури может способствовать вытягиванию порошка из отсека для дозы посредством всасывания (эффект Бернулли), однако высокая скорость скорее всего не будет сопровождаться высокой турбулентностью, которая способствует дисперсии порошка, поскольку трубки Вентури были предназначены именно для снижения турбулентности потока.

К ингаляторам, в которых используются отражательные стенки, также относятся устройства с изогнутыми секциями мундштука. Препятствия в воздуховоде заставляют поток воздуха с частицами изменять направление движения. Более крупные частицы, обладающие большей инерцией, чем воздух, не в состоянии следовать извилистому пути и ударяются в препятствия, что, как предполагается, должно приводить к разрушению агломератов. Использование отражателей в насадке на мундштук описано в WO 92/05825, в то время как деагломерация путем удара частицы о внутренние поверхности мундштука заявлено, например, Перри-Биллингсом и др. для многодозового ингалятора Clickhaler [Перри-Биллнгс М., Бойес Р.Н., Клисби Л.М., Брейсвейе П., Вильямсон С. и Харпер А.Е. (Parry-Billings М., Boyes R.N., Clisby L.M., Braithwaite P., Williamson S. and Harper A.E.). Разработка, конструирование и использование многодозового ингалятора сухого порошка. Pharm. Technol. Europe (February 2000) 38-45].

Существует большое количество ингаляторных устройств, в которых поток вдыхаемого воздуха с агломератами частиц проходит по каналам мундштука, имеющим вставки или специальный профиль внутренней поверхности. Часто вставки имеют форму спирали, заставляя воздушный поток двигаться по спирали. На частицы в воздушном потоке действуют центробежные силы, под действием которых они собираются на внешней части спирального прохода. В этой внешней периферийной области агломераты в форме сферических гранул прокатываются вдоль цилиндрической стенки выводного канала. Здесь действуют силы трения и сдвига, отделяющие первичные частицы и мелкие скопления от наружной оболочки гранул. Имеющие значительно более неправильную форму частицы носителя в адгезивных смесях скорее кувыркаются, чем прокатываются, вдоль стенки канала, и повторяющиеся столкновения могут приводить к отделению прилипших частиц лекарства. Примеры каналов мундштука со спиральными вставками приведены, например, в US 4907538, ЕР 0424790 и ЕР 0592601. Ингалятор с гофрированной трубкой, имеющей шестиугольное поперечное сечение, описан в US 5829434. Частицы, входящие в трубку по спиральной траектории, многократно ударяются о внутренние стенки трубки, преобразуя тем самым свою кинетическую энергию в энергию отрыва мелких частиц или разрушения агломератов. Принципы деагломерации, использующие специальные циркуляционные камеры, в которых частицы двигаются по кругу и ударяются друг о друга или о стенки камеры, более подробно будут описаны ниже.

Степень деагломерации порошка в ингаляторах сухого порошка, приводимых в действие дыханием при использовании всех упомянутых выше принципов разделения, зависит от силы вдоха пациента, то есть работа ингалятора зависит от действий человека, производящего вдох. Если вдох не соответствует требованиям конкретной модели ингалятора, захват и выдача мелких частиц могут оказаться недостаточными. В результате, подача лекарства в заданную область может оказаться недостаточной для получения требуемого терапевтического эффекта. Даже при максимальном усилии максимальный перепад давления на ингаляторе сухого порошка ограничен значениями приблизительно от 2 до 20 кПа, в то время как максимальный полный объем вдоха должен составлять от 1 до 3 л, причем и то и другое зависит от состояния здоровья и возраста пациента, и особенно сопротивления ингалятора потоку воздуха.

Сложилось мнение, что практически невозможно разработать способ деагломерации, обеспечивающий постоянную степень деагломерации порошка в широком диапазоне расхода, при условии, что энергия для этого черпается только из энергии вдыхаемого потока воздуха (WO 94/23772). Причина этого состоит в том, что более высоким расходам при вдохе соответствуют более высокие скорости воздуха в ингаляторе и, таким образом, большие силы удара и сдвига и большие турбулентности. При большем усилии просто вкладывается больше энергии в разрушения соединенных частиц.

Для снижения или ликвидации зависимости выдачи мелких частиц ингаляторами сухого порошка, приводимыми в действие вдохом, от вдоха, предлагалось несколько путей. Например, предлагалось использовать клапаны, открывающиеся при достижении пациентом порогового значения расхода для обеспечения хорошего разделения (например, US 5301666). В US 5161524 раскрывается регулятор максимальной скорости, установленный внутри вторичного воздушного канала. Более сложные решения раскрываются в WO 94/23772 для ингалятора, имеющего геометрию деагломератора, компенсирующую изменения воздушного потока, и в DE 4237568 для создания разрежения в распылительной камере.

Зависимости выдачи дозы и деагломерации порошка от усилия вдоха можно избежать, используя сжатый воздух или механически создаваемые разрежения. Более того, могут быть получены значительно более высокие перепады давления на системе диспергирования порошка (более 100 кПа, что равно 1 бару, для систем с повышенным давлением). Перед вдохом аэрозоль может выпускаться из дозирующей системы в расширительную камеру, и ингаляция может производиться при относительно низких расходах, что снижает оседание частиц в горле. Средний расход (Ф), составляющий 30 л/мин, вполне приемлем для ингаляторов, приводимых в действие дыханием, имеющих среднее сопротивление (R) потоку воздуха, равное 0,04 кПа^0,5·мин·L^-1. Исходя из этого, можно рассчитать средний перепад давлений (dP) при вдохе, равный 1,44 кПа (1,44·10³ Н·м^-2), используя упрощенное уравнение ограничения потока диафрагмой . Также приемлемым для сопротивления ингалятора этого типа является полный вдыхаемый объем (V), равный 1,5 л (1,5·10^-3 м³), соответствующий полной энергии (E=V·dP), равной 2,16 Нм, используемой для распыления порошка. Расширительные камеры имеют относительно небольшие объемы, что обеспечивает сохранение размеров ингалятора в допустимых пределах. Но даже и с расширительной камерой объемом в 250 мл будет необходим средний перепад давлений не более 8,64 кПа (≈0,09 бар) для создания той же энергии и, таким образом, той же степени разрушения порошка при использовании того же принципа размельчения (разделения). Однако конструкции и эффективность (в использовании имеющейся энергии) принципов размельчения могут различаться. Примеры ингаляторов сухого порошка, в которых используются системы со сжатым воздухом для деагломерации порошка, раскрыты в DE 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 и WO 9962495.

К другим способам использования вспомогательной энергии для опорожнения отсека для дозы и деагломерации порошка относятся (а) использование крыльчатки с электрическим приводом, как это описано в, например, US 3948264, US 3971377, US 4147166 и WO 98/03217, или (b) с поршнем, работающим от батареи и выбивающим частицы лекарства из ленты (WO 90/13327). Системы, использующие дополнительную энергию, обычно имеют большие размеры и страдают значительным налипанием мелких частиц лекарства на их большие внутренние стенки либо отличаются сложной конструкцией и устройством и зависят от состояния питающей батареи.

Отдельную группу ингаляторов сухого порошка, которые более или менее независимы от усилия вдоха пациента в отношении точности выдачи дозы и выхода мелких частиц, составляют системы с соскабливанием. В ЕР 0407028, DE 4027390 и WO 93/24165 приводится описание способов срезания, соскабливания и эрозии для снятия небольших количеств порошка со скопления лекарства путем вращения вдоль него абразивных лезвий с заданным углом поворота. В ЕР 0407028 описан этот способ в комбинации с использованием циклонной камеры для отбора для ингаляции только наиболее мелких частиц и более равномерного распределения захваченного порошка с тем, чтобы доза лекарства выдавалась ингалятором в течение большего промежутка времени. С описанным способом получения порошка соскабливанием также связана проблема получения таблеток мелко размолотого порошка, которые должны представлять собой совершенно изотропный агломерат, обладающий постоянной твердостью при различных условиях окружающей среды. Получение требуемого для ингаляции распределения размеров частиц лекарства путем соскабливания частей от подобного агломерата представляется непростой задачей.

Большинство из описанных выше принципов деагломерации имеют один общий большой недостаток: выдача дозы из ингаляторного устройства происходит практически мгновенно. Продолжительность нахождения порошка в устройстве деагломерации крайне невелика по сравнению с полным временем, в течение которого воздух вытягивается из ингаляторного устройства. Поэтому эффективность использования имеющейся энергии крайне низка и большая часть воздуха используется только для переноски образовавшихся частиц лекарства в дыхательные пути. В результате этого деагломерация порошка, особенно порошка адгезивных смесей, часто недостаточно и количество освобожденных частиц лекарства с нужными размерами слишком мало (от 20% до 40% номинальной дозы). Соответственно, не достигается оптимальный терапевтический эффект от использования дозы. Кроме того, все частицы выводятся из ингалятора, независимо от их размеров. Для некоторых лекарств это нежелательно из-за серьезных негативных побочных явлений вследствие оседания частиц во рту и горле. Например, сообщалось, что кортикостероиды при оседании в горле вызывают хрипоту и кандидоз [Селрус О., Бекман Р., Форсен К-O., Лефрос А-Б., Нимисто А., Акас С.и Риска X. (Selroos О., Backman R., Forsen K-O., Lofroos A-B., [Niemisto M., Pietinalho A., Akas С. and Riska H.) Локальные побочные воздействия при 4-летнем лечении ингаляцией кортикостероидами - сопоставление ингаляторов с пневматической дозировкой и ингалятора Turbuhaler®. Allergy 39(1994) 888-890].

Эти недостатки могут быть уменьшены при использовании принципов деагломерации, в которых применяются специальные циркуляционные камеры, из которых частицы могут подаваться в дыхательные пути постепенно. Как правило, круговые траектории движения потока внутри таких камер обеспечиваются конструкцией одного или более тангенциальных впускных каналов, которые заканчиваются на цилиндрической стенке камеры, имеющей форму диска (или трубки). На продолжительность нахождения порошка внутри камеры может влиять баланс силы сопротивления и центробежной силы, и в ситуации, когда доминирует центробежная сила, тангенциальный поток обеспечивает возможность удержания более крупных частиц посредством центробежной сепарации. Настоящее изобретение относится к принципу деагломерации с использованием циркуляционной камеры. Представлена модульная концепция, имеющая различные модификации, причем каждая из этих модификаций обладает совершенно определенными отличительными признаками. Раскрытые ранее принципы деагломерации, имеющие отношение к настоящему изобретению, либо относятся к тому же типу (используют циркуляционную камеру), либо относятся к другому типу, но обладают с ним одним или более общими признаками, включая (а) управление продолжительностью нахождения в камере, (b) удержание более крупных частиц и (с) управление сопротивлением потоку воздуха, как будет пояснено более подробно далее.

Ингаляторы с внутренними циркуляционными камерами были описаны, например, в GB 1478138, FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0547429, DE 4239402, DE 19522416 и PCT/NL 01/00133. Одна из самых первых версий камеры с тангенциальным потоком была раскрыта в GB 1118341. В этом патенте описывается открытый стакан (например, капсула) для дозы порошка, который установлен на вертикальный опорный стержень в центре полой камеры. Струя воздуха, проходящего сквозь отверстие в крышке камеры, направляется в стакан, чтобы выдуть порошок. Дополнительные воздушные струи, входящие сквозь радиальные впускные отверстия в цилиндрической стенке камеры на уровне открытого конца стакана с порошком, направляются по тангенциальной траектории специальными перегородками для воздуха или средствами обращения вихря. Предполагается, что турбулентность в круговом воздушном потоке будет способствовать распылению порошка в воздушном потоке.

В целом аналогичное техническое решение раскрыто в GB 1478138. Ингалятор состоит из цилиндрического контейнера с трубкой мундштука, имеющую общую с контейнером продольную ось, но меньший диаметр, чем у контейнера. Соединение между обеими частями происходит через узкую трубчатую насадку на мундштуке, проходящую внутрь контейнера. Выход мундштука также выполнен в виде тонкой трубки, проходящей внутрь цилиндра мундштука. Воздух попадает в устройство сквозь две группы отверстий, создавая вихри внутри контейнера, а также внутри цилиндра мундштука. Порошок, помещенный внутри контейнера, захватывается вращающимся воздушным потоком. Центробежная сила заставляет более тяжелые частицы разлетаться к наружным стенкам контейнера, в то время как более мелкие частицы засасываются сквозь узкие трубки в дыхательные пути силой сопротивления воздуха.

Совершенно другая конструкция циркуляционной камеры раскрыта в DE 4004904 А1. В выводном канале поток воздуха с частицами делится на главный поток и боковой поток; боковой поток подается в вихревую (в форме диска) циркуляционную камеру. В точке, где производится разделение воздушного потока, главный поток направляется вверх посредством 90-градусного изгиба воздуховода, в том случае, если ингалятор в процессе ингаляции занимает правильную позицию. В вертикально расположенном проходе вниз от изгиба сила сопротивления воздуха направлена противоположно силе тяжести. Благодаря этому более крупные агломераты падают на дно канала и только мелкие частицы могут увлекаться далее к мундштуку ингалятора. Осевшие агломераты собираются в области, где боковой поток возвращается к главному потоку после поворота на 180° в цилиндрической камере. Турбулентности в этой области разбивают агломераты до тех пор, пока они не становятся достаточно маленькими, чтобы сила сопротивления главного потока могла увлечь их к мундштуку ингаляторов.

Циркуляционная камера, описанная в ЕР 0407028 А2, представляет собой систему воздушных каналов специальной конфигурации или циклонных средств, и внутри нее могут циркулировать захваченные частицы лекарства. Воздух с частицами входит в камеру сквозь единственный вход для воздуха, направленный по касательной к ее цилиндрической стенке. Трубка Вентури, расположенная рядом с сочленением впускного канала с циклонной камерой, ускоряет воздушный поток на входе в эту камеру. Выпуск из камеры производится сквозь выходной канал вдоль продольной оси камеры. Заявляемые преимущества этой конфигурации состоят в том, что (а) для ингаляции отбираются только более мелкие частицы из всей совокупности частиц различных размеров, в то время как (b) масса захваченного порошка распределяется более равномерно, так что ингаляция дозы лекарства происходит более продолжительное время. Циклонная камера описана в комбинации с запасом твердого медикамента и лезвием для соскабливания в качестве дозирующего средства. Сходные циркуляционные или вихревые камеры различных конструкций с одним тангенциальным впускным каналом представлены в WO 90/15635. Устройство отличается положением выходного

канала и диаметром и формой вихревой камеры, которая может представлять собой трубку, диск, либо диск с секцией в форме воронки, расширяющейся в сторону выпускного канала, продольная ось которой совпадает с осью вихревой камеры.

В FR 2447725 упоминается полость в форме диска с двумя противоположно расположенными впускными каналами специальной формы, подающими турбулентный поток воздуха внутрь полости. В патенте указано, что деагломерация происходит не в полости, а в области спиральной вставки внутри центральной всасывающей трубки ингалятора, одновременно являющейся выпускным каналом полости. Для поставляемого на рынок варианта выполнения этого изобретения в виде ингалятора сухого порошка высокого сопротивления под названием Pulvonal, описанного Микином и др. [Микин Б.Д., Гандертон Д., Панза И.И., Вентура П. (Meakin B.J., Ganderton D., PANZA L and Ventura P.). Влияние расхода на доставку лекарства ингалятором сухого порошка с высоким сопротивлением Pulvinal. J.Aerosol Med. 11 (1998) 143-152], полость называется камерой образования аэрозоля. Здесь заявляется, что деагломерация происходит в узком проходе между приподнятым в центре дном камеры образования аэрозоля и всасывающей трубкой над ней.

В WO 92/04928 делается ссылка на так называемую вихревую смесительную камеру, имеющую форму диска со скругленной цилиндрической стенкой. Всасывание производится через воздушные каналы, по касательной входящие в камеру сквозь отверстия в ее скругленной стенке. Внутри вихревой смесительной камеры первый воздушный поток направляется вдоль отсека для порошка, а второй воздушный поток сталкивается с первым воздушным потоком приблизительно в поперечном направлении. Это необходимо для перемешивания воздуха и порошка нужным образом. В другом примере, порошок вводится в камеру из смещенного относительно центра дозирующего механизма в виде экструдера.

В ЕР 0547429 А1, DE 19522416 А1 и PCT/NL 01/00133 раскрыты другие принципы действия, каждый для своего применения, имеющие в основе циркуляционную камеру одного и того же типа. Базовый принцип, описанный в ЕР 05474229 А1, предусматривает, что воздушный поток с порошком из отсека для дозы смешивается с потоком воздуха без порошка, после чего смесь двух потоков поступает в циклонную камеру сквозь щели специальной формы в центральной трубке, проходящей сквозь дно циклона в камеру. Щели создают двигающийся по касательной поток внутри этой камеры, имеющей цилиндрическую форму с усеченными конусами в верхней и нижней частях цилиндра. Смешивание частей воздушного потока призвано увеличить скорость частиц внутри циклонной камеры, увеличивая тем самым силы деагломерации, особенно для адгезивных смесей. Выведение отделившихся мелких частиц производится через специальный канал, коаксиальный с осью цилиндра циклонной камеры и частично проходящий внутрь этой камеры. Выпускной канал расширяется в сторону рта пациента для снижения скорости частицы на входе в дыхательные пути и для прекращения вихревого движения внутри этого канала. Другая часть вдыхаемого воздушного потока используется для создания свободного от частиц коаксиального потока в виде оболочки вокруг аэрозольного облака мелких частиц лекарства. Центральный впускной патрубок для вдыхаемого воздуха может иметь специальный клапан, открывающийся сразу же после того, как пациентом будет создана достаточная разность давлений, гарантирующая хороший захват дозы и деагломерации порошка. В альтернативной конструкции, циркуляционная камера имеет скругленное дно, тогда как тангенциальные воздушные потоки направлены от цилиндрической стенки камеры.

В PCT/NL 01/00133 описано использование этого базового принципа деагломерации для состава с колистина сульфатом. Поскольку высокое содержание порошка в больших дозах колистина сульфата в терапии сердечной недостаточности (CF therapy) может причинять неудобство пациенту, было введено изменение в части удерживания более крупных кристаллов наполнителя в составе посредством инерциальной сепарации. В результате оседающий в дыхательных путях порошок может состоять только из активных ингредиентов. Частицы наполнителя в составе для осуществления данного способа деагломерации используются не в качестве носителя или разбавляющего вещества, а для очистки прилипших мелких частиц активного вещества с внутренней поверхности разделительной камеры. Состав может представлять собой физическую смесь, в которой отсутствует заметное взаимодействие между очищающими кристаллами и частицами лекарства, как это имеет место в адгезивных смесях. Преимущество состоит в том, что свойства поверхности носителя не связаны с размером фракции мелких частиц, получаемой во время ингаляции.

Частная конструкция, раскрытая в PCT/NL 01/00133, неприменима в случае состава в виде сферических гранул без очищающих кристаллов из-за наличия сильной адгезии мелких частиц на внутренние стенки циркуляционной камеры. Для такого применения было разработано третье техническое решение, описанное в DE 19522416 А1. Здесь используется та же цилиндрическая камера как и в базовом техническом решении в ЕР 0547429 А1, однако смешивание потока с частицами (поток порошка) с потоком воздуха без частиц производится теперь внутри камеры, а не внутри воздушного канала на пути к камере. В представленном примере количество так называемых обводных каналов для дополнительных воздушных потоков равно семи, но каналов может быть и больше либо меньше. Кроме того, имеется тангенциальная восьмая щель для потока порошка. Выпуск из камеры деагломерации производится через канал, начинающийся в середине цилиндрического наконечника камеры, имеющей форму диска, и имеющий с камерой общую продольную ось. В описанной в DE 19522416 модификации выпускной канал не входит внутрь камеры деагломерации. Этот выпускной канал имеет минимальную длину и значительно уменьшенный диаметр для снижения потерь мелких частиц за счет их адгезии на его внутренних стенках. Техническое решение, описанное в DE 19522416, также может быть использовано и для адгезивных смесей, хотя эффективность деагломерации здесь несколько ниже, чем в случае, описанном в PCT/NL 01/00133.

В противоположность техническому решению, описанному в PCT/NL 01/00133, здесь не происходит удерживания крупных частиц. Крупные частицы выводятся из камеры деагломерации постепенно, со скоростью, определяемой размерами камеры и распределением размеров носителя. Пребывание частиц в камере деагломерации в течение некоторого времени считается преимуществом, о чем говорилось выше, и будет более подробно описано в дальнейшем. Время, необходимое для полного выпуска, не должно, однако превышать полное время ингаляции. Существующие инструкции предписывают проведение ингаляции полной дозы лекарства с вдыхаемым объемом, равным двум литрам, что соответствует продолжительности ингаляции в 2 секунды при среднем расходе 60 л/мин.

Принцип деагломерации, описанный в ЕР 0547429 А1, DE 19522416 А1 и PCT/NL 01/00133, использует свободный от частиц поток-оболочку, который может ослабить оседание мелких частиц во рту пациента от обратных потоков. Поток в виде оболочки особенно эффективен в случае использования сферических гранул, поскольку создаваемое аэрозольное облако от состава этого типа не содержит крупных агломератов с большой инерцией, которые могут проходить сквозь тонкую оболочку чистого воздуха под действием центробежных сил в спиральной траектории в выпускаемом потоке. Для адгезивных смесей влияние потока-оболочки в основном сводится к поддержанию в приемлемых пределах сопротивления ингалятора воздушному потоку.

В DE 4239402 описана сложная комбинация камеры пребывания с подающей камерой и разделительной камерой для ингаляционных порошков, которые могут либо состоять из сферических гранул, либо представлять собой адгезивную смесь. Камера пребывания представляет собой имеющую форму диска часть воздушного прохода между дозирующей системой и выпускным каналом мундштука. Ее продольная ось перпендикулярна продольной оси цилиндра мундштука. Воздух с частицами проходит сквозь ускоряющий канал, оканчивающийся на периферии камеры пребывания, и выпускается в эту камеру по касательной. Канал выпуска воздуха этой камеры находится на конце цилиндра и имеет общую ось с осью цилиндра камеры пребывания. Канал проходит в смежную подающую камеру, которая также имеет форму диска и ее продольная ось совпадает с осью камеры пребывания. К подающей камере по касательной присоединен выпускной канал, называемый разделительной (размельчительной) камерой. Ускоряющий канал, присоединенный к камере пребывания, выпускной канал подающей камеры и цилиндр мундштука имеют параллельные продольные оси. В патенте заявлено, что выпуск порошка из камеры пребывания происходит достаточно постепенно и что большая часть дозы еще не выпускается до того, как пациентом достигнута максимальная скорость потока. Что касается описанного ранее принципа действия, увеличенное время пребывания позволяет максимально использовать рассеивающие силы. Дополнительное разделение агломератов происходит в разделительной камере, в которую попадает ускоренный поток порошка из промежуточной подающей камеры. На обращенном к пациенту конце разделительный канал расширяется, чтобы снизить скорость воздуха и частиц. Этим сокращается оседание частиц во рту и горле.

Все упомянутые ранее циркуляционные камеры представляют собой неотъемлемую часть конструкции конкретного ингалятора. В противоположность этому, WO 98/26827 представляет принцип деагломерации порошка и сепарации частиц, где фактически используется насадка к мундштуку ингалятора сухого порошка. В заявке делается ссылка на прежние разработки ингаляторов сухого порошка, в которых циклонные камеры использовались для (а) осуществления деагломерации и/или (b) отделения друг от друга более тяжелых и более легких частиц в смеси воздух/порошок. Авторами такое использование циклонных камер отвергается, поскольку в любом из описанных применений эффективность определяется мощностью всасывания, которую может развить пациент на мундштуке. Для изобретения, описанного в WO 98/26827, основной функцией циклонной камеры является не осуществление деагломерации и не сепарирование частиц по размерам, а удержание на орбите более тяжелых частиц, которые ранее были отделены от более легких частиц в "циркуляционной секции" перед циклонной камерой. В данном примере эта циркуляционная секция представляет собой тело в форме усеченного конуса, плотно вставленное в корпус в виде воронки. Канал для потока имеет форму одного или более спиральных проходов, прилегающих к сужающейся поверхности тела в форме усеченного конуса, между этим телом и воронкообразным корпусом. Переход от осевого потока к спиральному происходит внезапно на верхней части тела в форме усеченного конуса. Деагломерация частиц происходит при ударе о его поверхность. Заявлено, что разделение более мелких и более крупных частиц происходит в основном в спиральных проходах под действием центробежной силы, причем более мелкие частицы следуют по спиральной траектории с меньшим радиусом, чем более крупные.

Вниз по потоку от циркуляционной секции в этом изобретении воздух направляется от проходов рядом с внутренней стенкой воронкообразного корпуса в направлении центральной оси этого корпуса вдоль дна усеченного конуса. В этой области потока, где сила сопротивления воздуха направлена против центробежной силы, производится дальнейшая сепарация частиц. Далее выпускаются только мелкие частицы сквозь соосный с усеченным конусом выпускной патрубок - узкий проход в крышке на воронкообразном корпусе. Частицы большего размера в процессе ингаляции продолжают вращаться в циклонной камере, смежной с циркуляционной секцией, либо накапливаются в основании этой камеры, но отделившиеся в процессе этого вращения мелкие частицы не выпускаются в дыхательные пути, поскольку нет потока из этой камеры в дыхательные пути.

Другим специальным применением циркуляционной камеры является ее использование в ингаляторе Twisthaler для препарата Asmanex (Mometsone Furoate) [US 5740792, US 5829434 и Фан и др. Фан Б.О., Янг Т.Т. и Кеньон Д. (Fan B.J., Yang Т.Т. and Kenyon, D.) Применение компьютерного моделирования в разработке и конструировании новой насадки для ингалятора сухого порошка мометасона фьюората (MF-dpi). Resp.Rrug. Delivery VII (2000) 585-587]. Форсунка ингалятора Twisthaler, предназначенная для деагломерации порошка, включает (а) вмещающие средства, (b) вихревые средства и (с) вытяжные средства. Вмещающие средства и вихревые средства образуют так называемую вихревую камеру (Фан и др., 2000 г.). Частицы, захваченные из дозирующей полости воздушным потоком вдоха (отчасти), проходят сквозь ингаляционный канал к вихревой камере. Эта вихревая камера в основе своей представляет полую цилиндрическую камеру, которую по дуге пересекает внутренняя стенка (вихревые средства). Стенка предназначена для отклонения потока воздуха с частицами на тангенциальную траекторию. Созданный вихрь остается при прохождении воздуха в вытяжной канал. В результате агломераты порошка, переносимые потоком воздуха, обладающие значительно более высокой инерцией, чем воздух, постоянно ударяются о внутренние стенки вихревой камеры и пересекающую эту камеру стенку, направляющую вихревой воздушный поток (US 5829434). Агломераты также сталкиваются друг с другом, в результате чего происходит их измельчение и разрушение. Показано, что частицы внутри вихревой камеры благодаря добавлению в эту камеру вторичного воздушного потока разгоняются до скорости, обеспечивающей их разрушение (Фан и др., 2000 г. и US 5829434). В отличие от патента Фан и др. считают, что столкновения порошка со стенкой в вытяжном канале лежат в основе главного механизма разделения в процессе образования частиц для ингаляции. Для более успешного осуществления этого разделения частиц в вытяжном канале внутренние стенки этой части средств деагломерации имеют граненые края (например, в сечении образуют шестиугольник).

Некоторые из описанных выше технических решений обладают специфическими недостатками или ограниченной областью применения. Одним из возможных последствий применения циркуляционной камеры является повышение общего сопротивления ингалятора воздушному потоку, на что указывал, например, Микин и др. (1998 г.) в отношении ингалятора сухого порошка для препарата Pulvonal. Особенно это касается технических решений, содержащих более одной камеры, как описано в DE 4239402, где это повышение может быть значительным. Хотя высокое сопротивление не является безусловным недостатком [например, Свартенгрен К., Линдестад П-А., Свартенгрен М., Филипсон К., Билин Ж. и Камнер П. (Svartengren К., Lindestad P-A., Svartengren М., Philipson К., Bylin G. and Camner P.) Добавление внешнего сопротивления снижает осаждение в области рта и горла и повышает осаждение в легких у астматиков аэрозольных частиц. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152 (1995) 32-37], пациентам с ослабленными легкими приходится прилагать усилия для создания воздушного потока, необходимого для обеспечения нормальной работы устройства. Это требуется вне зависимости от конструкции, в которой реализуется принцип деагломерации, если не используется постоянный внешний источник энергии для захвата дозы и деагломерации порошка. Предварительное разделение частиц в циркуляционной секции канала для потока, направленного вверх по потоку от циклонной камеры, как это описано в WO 98/26827, не снижает и не устраняет эту проблему, поскольку отделение мелких частиц от кристаллов носителя все равно зависит от величины разделяющих сил, действующих в этой секции.

Главной проблемой является адгезия мелких частиц на внутренние стенки средств деагломерации циркуляционного типа, как это описано в заявке PCT/NL 01/00133. Полная площадь поверхности частей ингалятора, имеющих контакт с мелкими частицами лекарства, часто довольно велика, см., например, DE 4239402, WO 98/26827 и US 5829434. Средства деагломерации этого типа требуют регулярной разборки для осмотра и/или чистки, что не всегда представляется возможным (например, DE 4004904). Процедура разборки должна быть простой и не должна доставлять неудобств пациенту. Кроме того, в результате сборки после осмотра и/или очистки не должна ухудшаться работа ингалятора. Одним из последствий адгезии мелких частиц является то, что большинство ингаляторов сухого порошка (dpi-dry powder inhalers) с циркуляционной камерой в качестве средств деагломерации не подходят для использования совместно со сферическими гранулами. Для адгезивных смесей эта проблема не столь остра, поскольку более крупные частицы носителя могут счищать значительную часть прилипших мелких частиц со стенок ингалятора.

Хотя в некоторых из рассмотренных выше документов упоминается пребывание порошка в средствах деагломерации (например, DE 4004904, ЕР 0407028, DE 4239402 и DE 19522416), ни для одного из способов не упоминается о возможности управления временем пребывания. В DE 19522416 описана только возможность изменения времени пребывания путем изменения соотношения скоростей парциальных воздушных потоков, соответственно, вокруг циркуляционной камеры, и путем изменения некоторых размеров камеры, например высоты и диаметра.

В нескольких из упомянутых выше документов, например в GB 1478138, ЕР 0407028, WO 92/05825, WO 92/04928, ЕР 0547429, WO 98/26827 и заявке PCT/NL 01/00133, говорится, в частности, об удерживании крупных частиц. Частицы с большой инерцией, которые отбрасываются наружу при вихревом движении воздуха внутри контейнера, описанного в GB 1478138, циркулируют вдоль внутренней стенки этого контейнера. Они не в состоянии пройти в узкую трубчатую насадку цилиндра мундштука, выступающую внутрь контейнера вдоль продольной оси этого контейнера. Второй ловушкой для крупных частиц служит узкий трубчатый проход в выпускном отверстии цилиндра мундштука. Циклонные средства, описанные в ЕР 0407028 А2, ЕР 9547429, WO 98/26827 и PCT/NL 01/00133, используют ту же идею двух противодействующих сил, а именно центробежной силы и силы сопротивления воздуха. Однако WO 92/04928 основан на совершенно ином принципе действия, хотя для разделения также используются силы инерции частиц. Описывается отдельный всасывающий элемент, расположенный вниз по потоку от вихревой камеры, в котором крупные частицы, обладающие большим количеством движения, движутся по прямой траектории в заглушенную трубку, в то время как более мелкие частицы вытягиваются воздушным потоком в боковую трубку. Отделенные крупные частицы собираются на дне заглушенной трубки (накопительная камера), которая время от времени должна опорожняться. Удар под действием сил инерции также лежит в основе механизма разделения в конструкциях со скоростной струей, ударяющей в различные перегородки и пластины, описанные в WO 92/05825.

Некоторые из упомянутых ранее принципов разделения, использующих разлет под действием центробежных сил, описаны как циклонные средства. Это неточно, поскольку они предназначены не для выделения всех твердых материалов из воздушного потока, а для разделения находящихся в воздушном потоке частиц в две группы по размерам, используя их инерцию. Это означает, что в своей основе они являются воздушными сепараторами, как указано в GB 1478138. Однако ни в одном из документов не был упомянут критический диаметр сепараторов, за исключением WO 92/05825, где приведены формулы с экспериментальными константами для ударяющих скоростных струй различного типа. В этой заявке также описывается возможность регулировки критического диаметра на соответствие конкретному лекарству и условиям применения.

Известно только два решения, где обеспечена регулировка сопротивления воздушному потоку в определенных пределах. В US 5829434 описано, как может быть изменен перепад давления на вихревой насадке путем изменения сечения для прохождения воздушного потока в проходе между вихревой камерой и вытяжной трубкой. Утверждается, что перепад давления на ингаляторе в предпочтительном варианте выполнения должен быть менее 5 кПа с тем, чтобы облегчить его использование пациентами с ослабленной функцией дыхания. В отношении решения, описанного в DE 19522416, показано, что вдыхаемый воздушный поток может быть разделен на часть, протекающую через разделительную камеру, и часть, протекающую мимо этой камеры для создания потока в виде свободной от частиц оболочки вокруг испускаемого аэрозольного облака. Соотношение этих потоков можно изменять в определенных пределах, не влияя на извлечение дозы и разделение составных частей порошка.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к устройству разделения на составные части (распылителю) ингаляционных порошков, пригодному для многих применений, который может быть использован в комбинации с дозирующими системами различных типов, с дозами, вес которых составляет от 2 до 25 мг, и порошковыми составами различных типов (с наполнителями-носителями или без них). В одной конкретной конструкции распылитель одновременно выполняет функции средств деагломерации (разделения, создания аэрозоля) и воздушного сепаратора, особенно для адгезивных смесей. Испускаются только мелкие частицы лекарства, в то время как более крупные агломераты и кристаллы носителя задерживаются распылителем. В базовой модификации обеспечивается управляемое во времени освобождение кристаллов носителя в этих смесях. В другой модификации устройства оптимизируется работа в качестве распылителя, применяемого в комбинации со сферическими гранулами, не содержащими кристаллов носителя. Возможна дальнейшая доработка принципа рассеяния, с целью управления общим сопротивлением ингалятора и оседанием порошка в верхних дыхательных путях, путем добавления потока чистого воздуха в виде так называемой "оболочки чистого воздуха". В модификациях также обеспечивается задержание частиц в мундштуке и ликвидация тангенциальной компоненты потока выпускаемого облака.

Технические решения, описанные в ЕР 0547429, DE 19522416 и PCT/NL 01/00133, используют группу принципов деагломерации для различных применений и представляют собой модификации одной и той же базовой конструкции. Во всех вариантах технических решений часть вдыхаемого воздушного потока пропускается сквозь отсек для дозы (зону отмеривания дозы или зону подачи дозы) для захвата порошка. Секция канала для порошка, расположенная вниз по потоку, соединяющая отсек для дозы и камеру деагломерации, ориентирована по касательной к цилиндрической стенке камеры деагломерации. Камера деагломерации имеет форму диска, ось цилиндра которого совпадает с цилиндром мундштука. Выпускной канал в форме трубки, имеющий ту же продольную ось и значительно меньший диаметр, чем камера деагломерации, отходит от центра цилиндрического конца этой камеры, расположенного ближе к мундштуку. Другая часть вдыхаемого воздушного потока входит в камеру разделения агломератов сквозь щели в ее цилиндрической стенке, расположенные по касательной к ней. Таких обводных каналов может быть всего один, как в устройстве, раскрытом в PCT/NL 01/00133, либо может быть больше, как в DE 19522416, в зависимости от конкретного назначения камеры деагломерации. Часть воздушного потока, проходящая по обводному каналу, увеличивает тангенциальную скорость воздуха и частиц внутри камеры. Третья часть вдыхаемого воздушного потока не проходит сквозь камеру деагломерации, а идет в обход нее к кольцевому отверстию, соосному с выпускным каналом камеры деагломерации. Воздушный поток из этого кольцевого отверстия коаксиален с воздушным потоком с частицами, выходящим из камеры деагломерации, образуя вокруг аэрозоля воздушную оболочку без частиц.

На частицы, циркулирующие внутри камеры деагломерации, действуют три разные силы: сила сопротивления воздуха, центробежная сила и сила тяжести. Сила тяжести не влияет на траекторию находящихся в воздухе частиц внутри камеры. Частицы отбрасываются к цилиндрической стенке камеры деагломерации, если превалирует центробежная сила. От таких факторов, как загрузка камеры деагломерации, число обводных каналов и размер частиц, зависит, будут ли частицы плавно прокатываться по этой стенке, либо кувыркаться вдоль нее, касаясь на короткие мгновения. Важным фактором здесь также является распределение размеров частиц. Если частицы сравнительно велики, число частиц внутри камеры деагломерации для дозы определенного веса невелико и число столкновений частиц друг с другом ограничено. Кроме того, загрузка камеры частицами может оказаться весьма несимметричной, в зависимости от веса дозы и пространственного распределения частиц, выбрасываемых из канала подачи порошка. С другой стороны, если частицы относительно невелики, количество частиц внутри камеры значительно выше, и более высоким оказывается число столкновений между частицами, тогда как загрузка может быть более однородной, так как большое число частиц может быть распределено более равномерно.

Различие между техническими решениями, раскрытыми в DE 19522416 и PCT/NL 01/00133, состоит в основном в их оптимизации для определенных применений; техническое решение, описанное в ЕР 0547429, представляет собой исходный вариант конструкции, не оптимизированной в качестве интегральной части ингалятора нескольких доз, для которого отдельные дозы были расфасованы в полости во вращающихся дисках. Конструкция в DE 19522416 была оптимизирована для деагломерации мягких сферических гранул, но она также хорошо служит и для адгезивных смесей. Техническое решение, описанное в PCT/NL 01/00133, было разработано для адгезивных смесей для случая, когда необходимо удерживание частиц носителя. Может существовать ряд различных причин для удержания носителей. Уже упоминались нежелательные побочные эффекты, связанные с оседанием большого количества лекарства в горле пациента. Освобожденные частицы носителя, выпущенные из ингалятора, осаждаются в горле из-за своей большой инерции даже при более низких расходах, при этом на их поверхности еще остаются частицы лекарства. Если изъять частицы носителя из вдыхаемого воздушного потока, то осаждение в горле может быть значительно сокращено. Изъятие частиц носителя может также представлять интерес и для исследования составов с использованием адгезивных смесей. Анализ задержанных частиц носителя может быть проведен по остаточному содержанию лекарства с тем, чтобы получить информацию о взаимодействии лекарства с носителем и отделения лекарства в процессе ингаляции. Эта информация является более точной и надежной, чем данные, получаемые по фракциям мелких частиц в инерционном сепараторе, на которые оказывают влияние неподдающиеся воспроизведению потери от адгезии на внутренних стенках ингалятора, впускной трубке и каскадах инерционного сепаратора, и неполного сбора в оконечном каскаде.

Механизмы разрушения (дезинтеграции) для составов первых двух типов существенно отличаются от двух технических решений для деагломерации, приведенных в DE 19522416 и PCT/NL 01/00133. При прокатывании мягких сферических гранул вдоль цилиндрической стенки камеры деагломерации их истирание происходит в основном за счет трения. Отделившиеся мелкие частицы или небольшие скопления первичных частиц либо прилипают к стенке камеры под действием сил Ван-дер-Ваальса (или сил Кулона), либо увлекаются воздушным потоком к выпускному каналу. Вследствие присутствия в этом техническом решении для деагломерации упомянутой адгезии мелких частиц на цилиндрическую стенку решение, раскрытое в ЕР 0547429, не может быть использовано с мягкими сферическими гранулами без добавления в состав (крупных) так называемых "очищающих кристаллов", как это описано в PCT/NL 01/00133. Без этих очищающих кристаллов деагломерация сферических гранул завершается (почти завершается) через определенное время нахождения в камере деагломерации, однако сокращение дозы выпускаемых мелких частиц из-за адгезии на стенках ингалятора составляет 50% или даже больше, в зависимости от типа лекарства, используемого для ингаляции.

В техническом решении, раскрытом в DE 19522416, количество обводных каналов было увеличено до семи с тем, чтобы сократить площадь поверхности цилиндрической стенки за счет большого числа разрывов и создать циркуляцию внутри камеры, в результате которой гранулы сталкиваются с оставшимися секциями цилиндрической стенки под более тупыми углами, чем угол между двумя соседними секциями этой стенки. Вместо прокатывания вдоль непрерывной стенки цилиндрической камеры поток гранул постоянно пересекается "воздушным барьером" между гранулами и оставшимися секциями. Они скорее едва касаются этих секций, чем ударяются о них, и в результате значительно уменьшившейся площади соприкосновения адгезия мелких частиц к цилиндрической стенке сведена к минимуму. Разделение агломератов происходит главным образом за счет сдвигающего воздействия обводных потоков. Когда гранулы приближаются к следующей секции стенки цилиндрической камеры, они входят в область, где обводной поток пересекает их траекторию их движения под углом 45°. Вследствие высокой скорости воздуха в обводных каналах, составляющей приблизительно 10 м/с при расходе через ингалятор 60 л/мин, относительно непрочные гранулы разрушаются на более мелкие фрагменты и в конце концов разбиваются на первичные частицы или небольшие скопления (частиц), достаточно мелкие, чтобы быть вытянутыми в выпускной канал.

В противоположность этому, двигающиеся по кругу частицы носителя в адгезивных смесях, согласно техническому решению, раскрытому в PCT/NL 01/00133, в силу своей неправильной формы отскакивают от цилиндрической стенки после столкновения с ней, что не дает им возможности плавно прокатываться, как это делают сферические гранулы. Траектория их движения может быть наилучшим образом представлена как путь между соседними параболами, лежащими в одной плоскости, перпендикулярной цилиндрической оси камеры деагломерации, вершины которых направлены к центру этой камеры. Отскочившие от стенки частицы под действием центробежной силы отбрасываются обратно к периферии камеры деагломерации, навстречу новому столкновению. Одновременно частицы двигаются в тангенциальном направлении через камеру. При столкновении мелкие частицы лекарства отделяются от частиц носителя, в зависимости от угла и скорости столкновения со стенкой. В базовом техническом решении, раскрытом в ЕР 0547429 и PCT/NL 01/00133, на цилиндрической стенке камеры деагломерации имеются только две преграды. В результате траектории частиц испытывают незначительные возмущения и частицы при диаметрах более критического при данном расходе во время вдоха удерживаются с довольно высокой эффективностью. Вершины парабол расположены на небольшом расстоянии от цилиндрической стенки камеры, поскольку угол соударения довольно тупой. Поэтому сохраняется определенное расстояние между отскочившими частицами и выпускным каналом, даже если частицы находятся на вершине параболы. Расстояние, на которое выпускной канал проходит внутрь камеры деагломерации, способствует практически полному удалению крупных частиц благодаря сокращению сечения прохода между циркуляционной камерой и выпускным каналом. В данной базовой модификации циркуляционная камера служит одновременно и средством деагломерации и воздушным сепаратором. На фиг.1 представлена зависимость эффективности удаления частиц носителя для конструкции воздушного сепаратора, аналогичной той, что раскрыта в PCT/NL 01/00133, для различных фракций, содержащих частицы кристаллического моногидрата альфа-лактозы близкого размера, при расходах соответственно 30 и 40 л/мин. Только для фракций со средним размером менее 50 мкм эффективность оказывается ниже 90%. На фиг.2 представлены номинальные значения критических диаметров для колистина сульфата (для образцов с распределением размеров от 0,7 до 87 мкм) в том же сепараторе, полученные в лазерных дифракционных измерениях аэрозольного облака с использованием специальной насадки на ингалятор. При увеличении расхода увеличивается не только средний критический диаметр, но также и разброс между отдельными ингаляциями.

Разрывы в цилиндрической стенке камеры деагломерации, большое число обводных потоков, пересекающих траектории частиц, а также ликвидация части выпускной трубки, проходящей внутрь камеры деагломерации, в техническом решении, раскрытом в DE 19522416, оказывают влияние на траектории движения отскочивших частиц носителя. Углы соударения несколько острее, характер потока внутри камеры деагломерации более турбулентный, а сечение прохода между циркуляционной камерой и выпускным каналом увеличено. В результате частицы носителя могут войти в выпускной канал и происходит постепенное опорожнение циркуляционной камеры. Можно ожидать, что среднее время пребывания частиц носителя увеличивается с увеличением расхода для фракции частиц носителя определенного размера, поскольку возрастают центробежные силы, которые поддерживают циркуляцию частиц. Однако зависимость расхода уменьшается с увеличением среднего размера частиц носителя; для частиц носителя с диаметром, соответствующим среднему значению их массы, превышающим 150 мкм, влияние расхода ослаблено в интервале между 30 и 90 л/мин. Время пребывания уменьшается с увеличением среднего диаметра частиц носителя, поскольку отличия в траекториях движения отскочивших после удара частиц становятся больше с увеличением инерции частиц и вариаций их формы. Частицы лактозного носителя имеют более неправильную форму, чем более мелкие кристаллы, даже если они из одной партии лактозы, и корректирующее воздействие силы сопротивления воздуха тангенциального потока внутри циркуляционной камеры снижается с ростом инерции частицы. Вследствие постепенного выпуска частиц носителя среднее время пребывания этих частиц в устройстве, описанном в DE 19522416, обычно меньше, чем полное время ингаляции. В результате отделение мелких частиц для той же адгезивной смеси оказывается менее полным, чем степень отделения, достижимая в техническом решении согласно PCT/NL 01/00133, где обеспечивается почти полное отделение частиц носителя.

Главными характеристиками изобретения являются (а) расщепление потока вдыхаемого воздуха на три отдельных потока и (b) наличие циркуляционной камеры в форме диска, комбинация которых обеспечивает:

создание вокруг аэрозольного облака оболочки из воздуха без частиц для снижения оседания во рту сферических гранул,

регулировку сопротивления ингалятора так, чтобы его можно было установить удобным для пациента и приемлемым с точки зрения оседания лекарства в верхних дыхательных путях,

создание воздушного барьера внутри камеры деагломерации, которые снижают адгезию мелких частиц на внутренних стенках этой камеры в случае деагломерации сферических гранул,

нахождение в течение определенного времени больших кристаллов носителя в камере деагломерации для улучшения использования имеющейся энергии для отделения мелких частиц,

сепарацию частиц на фракции частиц с размерами, которые наилучшим образом подходят для осаждения в нижних дыхательных путях (должны быть высвобождены), и фракции частиц, которые слишком велики для подачи в рабочую зону (должны быть задержаны), и

осаждение больших частиц в передней части ротовой полости пациента вместо горла, посредством использования тангенциального компонента потока в выпускаемом ингалятором облаке, благодаря которому большие частицы сразу же отбрасываются вбок, выходя из мундштука. Пациент может прополоскать рот после ингаляции и избежать системных или местных осложнений под воздействием этой части дозы.

Двумя дополнительными особенностями изобретения являются желаемое время нахождения частиц носителя в средствах деагломерации и возможность управления временем нахождения в камере деагломерации соответственно.

Для управления временем нахождения было разработано другое техническое решение с повышенной эффективностью деагломерации для адгезивных смесей, что будет описано ниже как другая новая особенность изобретения. Еще одна особенность, описанная ниже, представляет собой модульную конструкцию средств деагломерации, позволяющую использовать сменные конструкции с различным принципом действия в одном и том же ингаляторе сухого порошка, в зависимости от типа используемого состава и/или специальных требований, например удельного сопротивления воздушному потоку для определенной группы пациентов, либо полного задержания частиц носителя.

Изобретение в различных своих аспектах предоставляет:

устройство разделения на составные части сухого порошка в ингаляторах, содержащее в основном цилиндрическую воздушную циркуляционную камеру, высота которой меньше ее диаметра, и по крайней мере два канала подачи воздуха, которые выполнены входящими в циркуляционную камеру с в основном противоположных сторон ее цилиндрической стенки и по касательной к ней с возможностью создания внутри циркуляционной камеры кругового потока воздуха, причем каналы подачи воздуха имеют различные впускные отверстия или общее впускное отверстие и образуют два прохода, один из которых расположен пересекающим зону отмеривания дозы или зону подачи дозы ингалятора с возможностью обеспечения проходу всасывания порошка в количестве одной дозы в циркуляционную камеру посредством потока воздуха в этом проходе, а другой проход выполнен в виде обводного воздушного канала подачи воздуха в циркуляционную камеру с возможностью ускорения частиц порошка и создания более симметричной конфигурацию потока внутри упомянутой камеры;

упомянутое устройство, содержащее трубчатый выпускной канал, продольная ось которого в основном совпадает с осью циркуляционной камеры, а диаметр значительно меньше диаметра циркуляционной камеры, причем упомянутый канал имеет продолжение, размещенное внутри упомянутой камеры на длину меньше полной высоты циркуляционной камеры;

упомянутое устройство, содержащее в дополнение к двум упомянутым каналам подачи воздуха в циркуляционную камеру третий воздушный проход, имеющий отдельный впускной канал или выполненный в виде ответвления циклонного обводного воздушного канала с возможностью прохода воздушного потока, являющегося частью полного вдыхаемого воздушного потока и снабженного средствами ограничения и регулирования воздушного потока, причем устройство содержит цилиндр мундштука, имеющий внутренний диаметр больше диаметра выпускного канала и расположенный соосно с ним, а в конце третьего воздушного прохода имеется кольцевое отверстие, расположенное между выпускным каналом циркуляционной камеры и цилиндром мундштука с возможностью управления полным сопротивлением воздушному потоку ингалятора и создания оболочки чистого воздуха вокруг аэрозольного облака, которая уменьшает осаждение во рту выделенных из сферических гранул частиц лекарства, вызванное возвратными потоками, возникающими во рту в процессе ингаляции через ингалятор, имеющий диаметр цилиндра трубчатого мундштука меньше, чем высота или ширина ротовой полости;

упомянутое устройство, содержащее в дополнение к каналу, пересекающему дозирующую камеру дозирующей системы ингалятора, оно содержит более одного, предпочтительно семь, обводных воздушных каналов, расположенных смежно друг другу и в основном симметрично по окружности цилиндрической стенки циркуляционной камеры с возможностью создания воздушного барьера между циркулирующими частицами и внутренней стенкой камеры, образованного воздушными потоками из обводных воздушных каналов, и обеспечения уменьшенной площади поверхности упомянутой стенки с существенным снижением адгезии мелких частиц на упомянутой стенке, особенно при использовании мягких сферических гранул;

упомянутое устройство, в котором обводные воздушные каналы образуют в циркуляционной камере тупые углы около 135° с оставшимися секциями цилиндрической стенки с возможностью увеличения угла удара частиц и отскакивания частиц от упомянутых секций цилиндрической стенки к центру циркуляционной камеры по большему расстоянию с приближением частиц носителя к центральной зоне циркуляционной камеры или пересечения этой зоны, из которой они могут попасть в выпускной канал с обеспечением постепенного вывода частиц носителя из циркуляционной камеры сквозь упомянутый выпускной канал;

упомянутое устройство, в котором циркуляционная камера со стороны ее выпускного канала имеет верхний конец, образованный верхней пластиной циркуляционной камеры, выполненной с диаметром больше внешнего диаметра циркуляционной камеры с образованием кругового фланца, выступающего от наружной циклонной стенки циркуляционной камеры и перегораживающего проход воздуха сквозь кольцевой канал между цилиндрической циркуляционной камерой и цилиндром трубчатого мундштука, причем упомянутый круговой фланец в основном соприкасается с внутренней стенкой цилиндра мундштука за исключением выполненных в нем разрывов, являющихся средствами управления сопротивлением воздушному потоку упомянутого прохода, соответствующим заданному полному сопротивлению циркуляционной камеры, и регулирования парциального потока оболочки сквозь кольцевое отверстие между цилиндром мундштука и выпускным каналом циркуляционной камеры, расположенным вниз по направлению потока от упомянутого кругового фланца;

упомянутое устройство, в котором число обводных воздушных каналов, в дополнение к каналу, пересекающему дозирующие средства (дозирующую камеру) ингалятора, составляет от одного до восьми, предпочтительно три, причем каналы симметрично расположены по окружности стенки циркуляционной камеры, а циркуляционная камера имеет многоугольную форму, предпочтительно восьмиугольную, с секциями стенки циркуляционной камеры различной длины, причем более длинные стенки расположены чередующимися со смежные с ними более короткими стенками с возможностью обеспечения разгона частиц вдоль более длинных стенок для увеличения скорости удара, при этом более короткие стенки, расположенные предпочтительно под углом около 135° к более длинными стенкам, являются площадками для удара;

упомянутое устройство, в котором трубчатый выпускной канал выполнен вдоль своей длины с разными внутренними диаметрами с возможностью регулирования области внутри циркуляционной камеры, из которой частицы носителя могут войти в этот канал, и тем самым управления скоростью выдачи из циркуляционной камеры дозы частиц носителя с заданным распределением размеров и, в частности, управления средним временем пребывания частиц носителя внутри циркуляционной камеры, определяющим степень отделения мелких частиц от частиц носителя и испускаемую дозу мелких частиц при определенном расходе вдыхаемого воздуха;

упомянутое устройство, содержащее продольные ребра или полосы на внутренней стенке трубчатого выпускного канала либо решетку, расположенную внутри этого канала от стенки до стенки и имеющую в поперечном сечении предпочтительно форму креста, разделяющего выпускной канал на четыре продольные секции, причем упомянутые ребра или решетка расположены с возможностью корректирующего влияния на поток посредством устранения тангенциальной компоненты потока для частиц, проходящих через трубчатый выпускной канал, с обеспечением выпуска частиц в основном в продольном направлении вместо отброса их центробежной силой в сторону;

упомянутое устройство, содержащее два концентрических кольцевых канала между цилиндром мундштука и трубчатым выпускным каналом, причем один канал выполнен в виде воздушного прохода для обводного потока к устройству и потока оболочки, а другой канал представляет собой внутреннюю камеру хранения задержанных частиц носителя, причем упомянутый цилиндр мундштука установлен с возможностью перемещения в продольном направлении относительно трубчатого выпускного канала и открытия камеры хранения частиц носителя во время ингаляции или закрытия этой камеры после завершения ингаляции при использовании в комбинации с вариантами конструкций устройств, в которых не предусмотрено удерживание частиц носителя;

упомянутое устройство, в котором входы подающих каналов в циркуляционную камеру имеют в основном прямоугольное поперечное сечение;

упомянутое устройство, выполненное в виде модульной конструкции с возможностью простой взаимозаменяемости различных вариантов конструкции по своим размерам внутри одного и того же ингалятора сухого порошка в зависимости от используемого в ингаляторе состава порошка;

и упомянутое устройство, содержащее средства механического кодирования, расположенные с возможностью взаимодействия с обеспечением совпадения ответных частей разделительной (циркуляционной) камеры и дозирующего средства (системы) ингалятора и обеспечения присоединения устройства только к заранее определенным дозирующим средствам или ингаляторам и гарантии правильности комбинации устройств и назначенных порошковых лекарственных составов.

В описанной ниже своей особенности изобретение относится к ингалятору, содержащему устройство разделения на составные части в соответствии с описанными здесь конструкциями.

Другой особенностью изобретения является способ универсального и многоцелевого разделения на составные части, предназначенный для разделения (разрушения) порошкообразного лекарственного состава, не имеющего связующего вещества, в процессе осуществления пациентом ингаляции через ингалятор после предварительной активации одной дозы лекарственного состава, причем осуществляют выделение, для осаждения в глубине легких, существенной части мелких частиц лекарства из упомянутого лекарственного состава, одна доза которого составляет в основном от 2 до 25 мг и который содержит лекарство в тонкоизмельченной форме, предпочтительно с размером частиц в интервале от 1 до 5 мкм, и предпочтительно наполнитель или носитель в виде мягких сферических гранул или агломератов, имеющих размеры в основном в том же интервале, что и частицы лекарства, или содержащий кристаллы значительно большего размера, которые переносят частицы лекарства в виде первичных частиц или в виде мелких скоплений частиц, равномерно распределенных на их поверхности и удерживаемых слабыми силами взаимодействия, в частности силами Ван-дер-Ваальса, в так называемых адгезивных, интерактивных или упорядоченных смесях, в которых каждая частица носителя с прилипшими к ней частицами лекарства представляет собой агломерат.

В соответствии с другой особенностью изобретения в способе используют ингалятор, снабженный циркуляционной камерой, и обеспечивают повторяющиеся столкновения агломератов с цилиндрическими стенками циркуляционной камеры и/или друг с другом в процессе кругового движения внутри циркуляционной камеры с отделением частиц лекарства от этих агломератов посредством ударных и сдвигающих сил.

Еще одной особенностью изобретения является способ, в котором осуществляют сепарацию частиц на основе разницы в их инерции посредством силы сопротивления воздуха и центробежной силы, причем более крупные частицы под действием превалирующей центробежной силы задерживают в циркуляционной камере, а более мелкие частицы под действием силы сопротивления выпускают вместе с вдыхаемым воздухом, при этом циркуляционную камеру используют и как разделительную камеру для агломератов лекарства и как воздушный сепаратор, посредством которого обеспечивают существенное сокращение оседания во рту и горле лекарства, не отделившегося от кристаллов носителя либо недостаточно измельченного, и обеспечивают снижение количества вводимого пациенту порошка, что сводит к минимуму раздражение ротовой полости пациента и заложенности в груди.

Другой особенностью изобретения является способ, в котором осуществляют выпуск из ингалятора облака со значительной тангенциальной компонентой потока и направляют посредством центробежной силы более крупные частицы, в частности частицы носителя, которые не в состоянии достигнуть заданной области в легких, в стороны, сразу после их выхода из мундштука ингалятора, посредством чего вызывают их осаждение в передней части рта пациента вместо горла, снижая негативные местные побочные последствия в горле, в частности хрипоту или кандидоз, связанные с использованием кортикостероидов и осаждением частиц лекарства, не отделившихся от частиц носителя, и при этом обеспечивают возможность простого удаления частиц носителя посредством полоскания рта.

Желательная продолжительность циркуляции частиц носителя в камере деагломерации зависит от скорости, с которой частицы лекарства могут быть отделены от кристаллов носителя в этой камере. Базовый воздушный сепаратор, раскрытый в PCT/NL 01/00133, предоставляет возможность для исследования этой скорости отделения. Кристаллы носителя, задержанные этим сепаратором, могут быть исследованы по количеству остаточного лекарства (CR: остаточные частицы носителя) после ингаляции в функции времени ингаляции (циркуляции). На фиг.3 показана зависимость количества оставшихся частиц носителя (как процент от исходного количества лекарства) для смеси 0,4% будесонида с тремя различными фракциями частиц носителя в этом варианте воздушного сепаратора, для расхода вдыхаемого потока, равного 60 л/мин (соответствует 9,3 кПа). Были использованы фракции частиц носителя размером 45-63 мкм, 150-200 мкм от Pharmatose 150M (DMV International, Нидерланды) и 150-200 мкм от Capsulac 60 (Meggle GmbH, Германия). Поскольку имело место небольшое прохождение частиц носителя (см. фиг.1), все значения остаточного количества частиц носителя были экстраполированы до 100% удаления частиц носителя. Использовалось две различные продолжительности смешивания: 10 мин и 120 мин в смесителе Turbula при 90 об/мин (W.A.Bachofen, Швейцария). На фиг.4 представлены зависимости выхода лекарства (100 минус CR) для смесей после 10-минутного перемешивания.

На фиг.3 показано, что остаток частиц носителя для 10-минутного смешивания (светлые обозначения) наиболее быстро падает в сепараторе этого типа в первую половину секунды ингаляции приблизительно до 50% начального содержания частиц носителя. В следующие 1,5 с отделяется еще 20-25% лекарства и остаток частиц носителя сокращается далее до приблизительно 30% (после 2 с полного времени ингаляции). И даже после 6 с ингаляции еще не достигнуто окончательное значение, составляющее, по-видимому, около 10% исходного содержания лекарства. Эти результаты показывают, что различие между различными фракциями частиц носителя не очень значительны для сепаратора этого типа (60 л/мин).

На фиг.3 также показано, что увеличение времени смешивания снижает скорость отделения частиц лекарства. Например, среднее значение остатка частиц носителя (для всех трех фракций частиц носителя) после одной секунды циркуляции в сепараторе увеличивается с 42% до 70% в результате увеличения времени смешивания от 10 мин до 120 мин. Если считать по эффективности отделения лекарства, то 0,5 с циркуляции после смешивания в течение 10 мин эквивалентны почти 3 с циркуляции после 120 мин смешивания. Эти результаты согласуются с общей концепцией смешивания, предложенной Стенифортом [Стэнифорт Д.Н. (Staniforth J.N.) Порядок из хаоса. J. Pharm. Pharmacol. 39 (1987) 329-334], в соответствии с которой во время смешивания при увеличении продолжительности смешивания происходит нарастающее разрушение агломератов лекарства, в результате чего происходит постепенный переход от доминирования сил слипания между частицами лекарства к доминированию сил адгезии между первичными частицами лекарства и носителя. Этим, в сочетании с другой теорией, утверждающей, что удаляющие силы во время ингаляции скорее могут подействовать на более крупные агломераты лекарства, чем на первичные частицы лекарства (Олтон М., Кларк А. (Aulton M., Clarke А.) Порошковая технология и измерение параметров порошка для систем ингаляции сухого порошка. В: Фармацевтические аэрозоли и системы сухого порошка. Proceedings of Eur. Continuing Education College, Лондон, ноябрь 1996), объясняется падение скорости отделения мелких частиц лекарства в связи с увеличением времени смешивания порошка.

Базовый воздушный сепаратор, описанный в PCT/NL 01/00133, использует высокоэффективный принцип деагломерации по сравнению с большинством имеющихся на рынке ингаляторов сухого порошка, а также и технические решения, описанные в DE 19522416 и ЕР 0547429. Это проиллюстрировано на фиг.5, где показаны фракции мелких частиц, полученные от этих устройств и некоторых устройств, имеющихся на рынке, при перепаде давления на устройствах, равном 4 кПа, собранные в каскадном инерционном сепараторе, для адгезивных смесей с различными лекарствами и материалами носителей различного типа. CII представляет базовый сепаратор типа описанного в PCT/NL 01/00133 (тот же, что использовался для получения зависимостей на фиг.3 и 4), в то время как Novolizer представляет имеющуюся на рынке версию устройства, представленного DE 19522416. Фракции мелких частиц, полученные с помощью CII, получены из смесей 0,4% будесонида и упомянутых на фигуре частиц носителя Pharmatose, имеющегося на рынке. Результаты, полученные с помощью Novolizer, относятся к смесям 1% будесонида или 1% сальбутамола сульфата с материалом носителя, указанным в надписи на фигуре. Для имеющихся на рынке ингаляторов сухого порошка были также испытаны два различных состава (см. надписи на фигуре). Время ингаляции везде составляло 3 секунды. Средний размер фракции мелких частиц, полученных посредством CII и Novolizer, в среднем приблизительно вдвое больше, чем полученных с помощью имеющихся на рынке ингаляторов сухого порошка при том же перепаде давления на ингаляторе.

Возможными причинами, объясняющими различие между размером фракций мелких частиц, полученных от имеющихся на рынке ингаляторов и воздушных сепараторов в испытательном ингаляторе CII и Novolizer, являются (a) различная эффективность в использовании имеющейся энергии вдоха и (b) различные свойства использованных составов, которые содержат в случае с CII и Novolizer стандартные продукты лактозы. Количество энергии (Нм), имеющейся для размельчения порошка (разделения на составные части), может быть подсчитано путем умножения среднего перепада давления на ингаляторе (Н/м²) на средний расход через устройство (м³/с) и длительность выполнения ингаляции (с). Различные эффективности в размельчении порошка могут быть результатом (а) различной скорости рассеивания энергии (Нм/с) и/или (b) различной продолжительности потребления энергии (с) для процесса деагломерации; последнее является результатом различного времени пребывания порошка внутри ингаляторного устройства. Очевидно, что для ингаляторов с более низкой скоростью рассеяния энергии, чем у сепаратора, использованного для получения зависимостей, представленных на фиг.3 и 4, скорость отделения лекарства также будет ниже. Это означает, что потребуется более длительное пребывание для получения той же степени отделения мелких частиц от кристаллов носителя. Если, с другой стороны, скорость рассеяния энергии может быть увеличена, то время пребывания может быть сокращено, что уменьшит опасность неполной ингаляции дозы пациентами, которые не в состоянии проводить ингаляцию требуемое время.

Согласно существующим инструкциям ингаляция полной дозы должна обеспечиваться при вдохе 2 литров. Это требование ограничивает время пребывания дозы в камере деагломерации двумя секундами при среднем расходе 60 л/мин. Если учесть также, что необходим некоторый объем вдыхаемого воздуха для доставки отделившихся мелких частиц лекарства к месту воздействия в дыхательных путях, то отделение частиц лекарства должно быть, в предпочтительном варианте, завершено в течение первых 1-1,5 с от начала выполнения ингаляции при указанной скорости потока. Эти ограничения для воздушного сепаратора, в соответствии с раскрытием в заявке PCT/NL 01/00133, означают, что только приблизительно 60-65% дозы может быть отделено от материалов носителя, которые были использованы в экспериментах, результаты которых представлены на фиг.3 и 4 (что составляет приблизительно 70% максимально возможного выхода для этих носителей). Этим объясняется, почему дальнейшее увеличение скорости рассеяния энергии при размельчении порошка (Нм/с) является важной особенностью настоящего изобретения.

Управление временем пребывания внутри циркуляционной камеры может быть достигнуто путем (а) выбора подходящего распределения размеров частиц носителя для адгезивных порошковых смесей, (b) ограничения соотношения достижимых расходов сквозь ингаляторное устройство и (с) изменением диаметра выпускного канала циркуляционной камеры. Пример влияния среднего диаметра частицы носителя и расхода вдыхаемого потока на время пребывания в конкретной циркуляционной камере описываемого ниже типа приведен на фиг.6. Данные были получены измерением снижения перепада давления на устройстве, являющегося следствием наличия частиц в камере. Без частиц турбулентность циркулирующего в камере воздуха значительно выше, чем турбулентность в камере с частицами при том же расходе. Частицы сглаживают структуру потока внутри камеры благодаря значительно большей, по сравнению с воздухом, инерции. В результате перепад давления на камере в присутствии частиц оказывается ниже. Это различие может быть измерено в виде зависимости от времени ингаляции. Когда снижение перепада падает до нуля, это означает, что все частицы прошли через камеру после завершения ингаляции, что было подтверждено проверкой циркуляционной камеры после завершения ингаляции, а также оптическими лазерными дифракционными измерениями концентрации в выпускаемом облаке ингалятора во время ингаляции.

Для частиц крупнее 125 мкм влияние расхода пренебрежимо мало для технического решения, использованного при получении зависимости, представленной на фиг.6. Более того, время пребывания для таких частиц в данном устройстве находится в соответствии с требуемым временем 1,5 с, упомянутым ранее. Это обеспечено специально разработанной конструкцией и выбором размеров при реализации принципа разделения частиц. Влияние расхода нарастает при уменьшении среднего размера частиц носителя и для данного технического решения максимальное время превышает 3 с при расходе 90 л/мин. Для значительно более низких расходов время пребывания практически не зависит от распределения размеров частиц носителя.

Более удобно управлять временем пребывания, изменяя диаметр выпускного канала циркуляционной камеры. Это иллюстрируется на фиг.7 для того же технического решения, что использовано в экспериментах, результаты которых приведены на фиг.6. Использовано два различных диаметра - 7 и 8 мм. Светлые значки на этой диаграмме представляют имеющиеся на рынке лактозные продукты, а закрашенные значки соответствуют узким фракциям, полученным из материала Pharmatose 110 М. Среднее снижение времени пребывания для продуктов со средним диаметром 150 мкм (или более) в результате увеличения диаметра выпускного канала от 7 до 8 мм составляет около 50% для этого типа циркуляционной камеры (при 60 л/мин). Приведенные примеры показывают (а) существование большого числа путей для управления временем пребывания в камере деагломерации этого типа и (b) интервалы времени, в пределах которых может меняться циркуляция частиц в камере.

Помимо упомянутых выше явлений, может иметь также влияние количество лекарства в воздухе на время пребывания частиц носителя внутри циркуляционной камеры, как показано (в качестве примера) на фиг.8 и 9 для трех различных материалов носителя и двух различных содержаний лекарства, для того же технического решения, что и на фиг.6 и 7, с выпускными каналами диаметром 7 и 8 мм (вес дозы приблизительно 14 мг). Влияние количества лекарства в воздухе на время пребывания относительно невелико для фракций частиц носителя относительно большого диаметра, однако для значительно более мелких частиц влияние может быть значительным. Причина в увеличении продолжительности пребывания заключается в увеличении инерции циркулирующего внутри камеры деагломерации воздуха в результате дисперсии в воздухе отделившихся мелких частиц. Из-за более высокой инерции аэрозоля по сравнению со свободным от частиц воздухом проще восстанавливать прежнюю круговую траекторию движения частиц носителя внутри камеры после их рассеяния в других направлениях в результате ударов частиц носителя о стенки ингалятора и/или друг о друга. Эффективность коррекции максимальна для самых мелких кристаллов носителя, которые обладают минимальной инерцией. Этот эффект уменьшается с увеличением диаметра выпускного канала: влияние количества лекарства в воздухе снижается уже при 8 мм канале, даже для фракции 63-100 мкм.

Всеми упомянутыми выше переменными, оказывающими влияние на продолжительность пребывания состава внутри циркуляционной камеры, можно управлять, за исключением выполнения ингаляции пациентом. Однако путем выбора подходящего распределения размера частиц материала носителя влияние расхода вдыхаемого потока может быть сведено к минимуму (см. фиг.6). Использование относительно крупных частиц носителя не создает проблем с точки зрения отделения мелких частиц лекарства для раскрываемого ниже принципа деагломерации. Этим он отличается от многих других принципов разделения, описанных ранее. Это становится ясным при анализе зависимостей, приведенных на фиг.3 и 5. Фракции с размерами 150-200 мкм на фиг.3 и 4 демонстрируют ту же скорость отделения мелких частиц, с тем же окончательным значением, что и фракция со значительно более мелкими частицами размером 45-63 мкм (при 60 л/мин). Средние диаметры (по данным лазерного дифракционного анализа сухого вещества) для материалов Pharmatose 110 М и Capsulac 60 в смесях, представленных на фиг.5, составляют приблизительно 130 мкм (Х100=365 мкм) и, соответственно, 190 мкм (Х100=360-460 мкм), в зависимости от партии. Больший диаметр даже предпочтительнее с точки зрения воспроизводимости дозы.

Продолжительность пребывания, измерявшаяся методом снижения перепада давления, равна времени, необходимому для полного вывода частиц носителя из циркуляционной камеры. Поскольку прохождение частиц носителя происходит более или менее постепенно от начала ингаляции, среднее время пребывания в циркуляционной камере много короче. Если для ингаляции полной дозы требуется вдохнуть менее двух литров, полный проход частиц носителя должен, в предпочтительном варианте, закончиться при 1,5 литрах с тем, чтобы оставить некоторую часть вдоха (0,5 л) для переноса мелких частиц к месту воздействия. Соответственно, среднее время пребывания в камере деагломерации должно быть значительно меньше 1,5 с при 60 л/мин (в случае неизменной скорости выпуска составляет около 0,75 с).

Анализ зависимости, представленной на фиг.3 и 4, позволяет заключить, что через 0,75 с происходит отделение только приблизительно 60% частиц дозы (для весьма эффективного базового воздушного сепаратора из заявки PCT/NL 01/00133 и довольно распространенных материалов носителя, таких как фракции Pharmatose и Capsulac). Из этого вывода также следует, что 40% дозы пропадает за счет оседания вместе с кристаллами носителя во рту и горле пациента. Эта часть дозы может вызвать нежелательные местные побочные эффекты в указанных местах. Из использованных 60% дозы лекарства некоторая часть также теряется вследствие накопления во рту и ингаляторе, что означает, что только менее половины дозы может достигнуть цели, при условии, что размеры всех частиц лекарства (или мелкие агломераты) в этой части дозы попадают в нужный интервал. Эти соображения служат аргументом в пользу необходимости усовершенствования технического решения. Одной из возможностей повышения выхода мелких частиц из ингалятора является оптимизация порошкового состава в отношении свойств носителя и времени смешивания (см., например, фиг.3 и 4). Этот подход находится в пределах области притязаний настоящего изобретения. Другой путь состоит в повышении эффективности ингалятора в части скорости рассеяния энергии для размельчения порошка. Это повышение эффективности ингалятора при использовании адгезивных смесей является одной из особенностей настоящего изобретения, как упоминалось ранее.

При одном и том же времени циркуляции эффективность отделения мелких частиц от удерживающих их кристаллов носителя в циркуляционной камере может быть увеличена путем (а) повышения скорости частицы носителя при ударе, (b) повышения числа столкновений за упомянутое время циркуляции и (с) оптимизации угла, под которым происходит удар. Скорость частицы при ударе зависит не только от скорости воздуха внутри циркуляционной камеры, но также и от времени, прошедшего между двумя столкновениями, за которое частица ускоряется под действием силы сопротивления воздуха. Когда частицы носителя сталкиваются со стенкой ингалятора, они должны потерять часть своего количества движения для возникновения инерциальных сил, а точнее сил торможения, воздействующих на прилипшие частицы лекарства. Для получения необходимого времени ускорения между столкновениями наибольшее значение имеют (а) остаточная скорость после столкновения (в новом направлении), (b) расстояние между местами двух столкновений, (с) скорость воздуха внутри камеры и (d) масса частицы. Что касается остаточной скорости после столкновения в направлении следующей зоны столкновения, то имеет значение также и угол столкновения.

Цилиндрическая стенка круговой камеры, раскрытой в PCT/NL 01/00133, имеет две неоднородности, создаваемые воздушными каналами. Для циркулирующих в этой камере частиц угол, под которым происходит столкновение со стенкой этой цилиндрической камеры, довольно тупой. Поэтому потеря количества движения при ударе не очень велика и в результате остаточная скорость достаточно высока. Частицы циркулируют внутри этой камеры с высокой скоростью, если высока скорость воздуха и, помимо этого, велико число столкновений в единицу времени. Высокая скорость и большое число столкновений служат компенсацией довольно тупого угла столкновения. Поскольку в данном случае отсутствует сквозное прохождение частиц носителя, расходование энергии на отделение мелких частиц происходит в течение всего времени ингаляции, благодаря чему обеспечивается высокая эффективность этого принципа деагломерации. По определению, полученная фракция мелких частиц при использовании данного принципа деагломерации в сильной степени зависит от расхода.

В техническом решении, раскрытом в DE 19522416, угол удара об оставшиеся секции внутренней стенки циркуляционной камеры составляет 45°, что является оптимальным с точки зрения баланса между углом столкновения и остаточной скоростью частицы, однако расстояние между секциями весьма невелико. Кроме этого, количество подходящих к циркуляционной камере воздушных обводных каналов велико, что снижает скорость воздуха внутри этих каналов. Поэтому ускорение частиц носителя в новом направлении после столкновения не получается максимально возможным. Такой принцип хорошо подходит для размельчения мягких сферических гранул, что было описано выше, но в случае адгезивных смесей наилучшие результаты получены быть не могут.

В разработанном новом техническом решении для адгезивных смесей, описанном ниже (техническое описание), базовая форма циркуляционной камеры является восьмиугольником, каждый из восьми углов которого составляет 45°. Однако, в отличие от DE 19522416, не все стенки восьмиугольника имеют одинаковую длину: четыре более длинные стенки чередуются с четырьмя более короткими стенками. Эти последние содержат ударные зоны для частиц носителя. Также, в отличие от этого ранее описанного технического решения, используется всего три обводных канала. Поэтому скорость воздуха внутри этих каналов много выше при том же расходе через циркуляционную камеру на вдохе. Соответственно, сила сопротивления воздуха для ускорения частиц носителя внутри камеры много выше. Частицы ускоряются вдоль более длинных стенок восьмиугольника и ударяются в смежную более короткую стенку. Более высокая начальная сила сопротивления воздуха и более длинная траектория для ускорения частицы в совокупности обеспечивают более высокую скорость при ударе.

В среднем, частицы отскакивают от ударной стенки приблизительно под углом, равным углу падения, и после отражения снова ускоряются в направлении следующей ударной стенки. Однако в некоторых случаях рассеяние частиц происходит в других направлениях в связи с неправильной формой кристаллов носителя. В результате такого рассеяния на более высоких скоростях (по сравнению со скоростью при ударе при том же расходе в устройстве, описанном в DE 19522416) более высоким оказывается прохождение сквозь выпускной канал. Кроме того, интенсивность этого выхода может регулироваться достаточно просто выбором подходящего распределения размеров частиц носителя и диаметра выпускного канала, как это было описано ранее. Самая высокая скорость циркуляции (из всех технических решений) в заявке PCT/NL 01/00133 не приводит к самой высокой степени выведения частиц носителей из этого воздушного сепаратора, являющегося базовым техническим решением, из-за тупого угла соударения и прохождения отрезка выпускной трубки внутрь циркуляционной камеры. Большая часть частиц в этой конструкции не рассеивается в направлении выпускного канала, а те немногие, что летят в этом направлении (за небольшим исключением), не в состоянии попасть в этот канал из-за того, что его продолжение выступает внутрь из верхней крышки сепаратора.

Средняя скорость частицы, с которой частицы циркулируют внутри вновь разработанной конструкции, находится в интервале между скоростями в устройствах в соответствии с DE 19522416 и PCT/NL 01/00133, при тех же расходах на вдохе. Это объясняется тем, что расстояние между местами удара в этом новом устройстве меньше, чем расстояние, необходимое для разгона частиц до скорости воздуха внутри камеры. Преимущество состоит в том, что фракции мелких частиц (ФМЧ) меньше зависят от расхода при вдохе, чем в заявке PCT/NL 01/00133. Что касается технического решения с практически полным удержанием частиц носителя (PCT/NL 01/00133), то ФМЧ зависит от времени пребывания в циркуляционной камере нового технического решения также для адгезивных смесей. Это проиллюстрировано на фиг.10 для двух различных конструкций этого нового решения (светлые и темные значки) в сопоставлении с ФМЧ, полученной от средств деагломерации, описанных в DE 19522416 (звездочки), при использовании смеси, содержащей Capsulac 60 и 2% будесонид. Темные значки соответствуют наиболее эффективному варианту конструкции для этого технического решения. Увеличенная эффективность снизила требуемое время циркуляции для отделения приблизительно 40% частиц лекарства от кристаллов носителя с двух секунд до менее чем одной секунды.

Диаграмма демонстрирует ту же связь между временем пребывания и ФМЧ, что и в фиг.4, однако здесь имеются некоторые существенные отличия. В базовом воздушном сепараторе (фиг.4) не использовался поток-оболочка. Следовательно, весь вдыхаемый воздушный поток был пропущен сквозь камеру деагломерации при проведении экспериментов. Во вновь разработанном техническом решении для адгезивных смесей с управляемым пропуском частиц носителя (фиг.10) около 1/3 полного расхода использовалось для потока-оболочки для поддержания величины сопротивления устройства воздушному потоку приемлемым для пациента. Кривые на фиг.4 представляют часть лекарства, которая была отделена от кристаллов носителя, в то время как кривые на фиг.10 соответствуют собранной в каскадном инерционном сепараторе фракции мелких частиц. Поэтому различие между этими кривыми обусловлено адгезией лекарства в механизме ингалятора и на входной трубке, ведущей в сепаратор. Могут быть также некоторые потери фракций наиболее мелких частиц при прохождении через последний каскад инерционного сепаратора. Наконец, время пребывания в диаграмме на фиг.4 соответствует почти полному выводу фракции частиц носителя, в то время как продолжительность пребывания в фиг.10 соответствует времени, необходимому для полного вывода частиц носителя. Поэтому средняя продолжительность циркуляции частиц носителя во вновь разработанном техническом решении равна приблизительно половине показанного времени.

Имея ввиду все эти различия, можно заключить на основании сопоставления зависимостей на фиг.4 и 10, что различие в эффективности между разработанным новым техническим решением и решением, представленным в PCT/NL 01/00133, весьма существенно. Полученная фракция мелких частиц для оптимизированного технического решения, согласно фиг.10, составляет почти 45% дозы после времени пребывания 1 с, что означает, что среднее время циркуляции составляет примерно 0,5 с. Это примерно та же часть, что и в показанном на фиг.3 отделении частиц лекарства после 0,5 с. Таким образом, после введения поправок на (а) потери в ФМЧ за счет адгезии в ингаляторе и впускной трубке и (b) разницу в расходе через камеру деагломерации (уменьшен на треть во вновь разработанном решении благодаря использованию потока-оболочки) отделение лекарства за 0,5 с в этом новом устройстве оказывается значительно выше. Путем уменьшения потока-оболочки может быть достигнуто дальнейшее повышение эффективности, однако связанное с этим увеличение сопротивления воздушному потоку может сделать ингалятор менее удобным для пациента.

Сокращение времени пребывания до значения менее 1-1,5 с или даже короче при расходах, превышающих 60 л/мин, представляется более или менее оправданным, учитывая существующие нормативные документы, предписывающие, что ингаляция полной дозы должна осуществляться при вдыхании не более двух литров. Как показано на фиг.10. это требование практически ограничивает фракцию мелких частиц до 40-50% от номинальной дозы для адгезивных смесей, даже если для ингаляции используются высокоэффективные устройства разделения. Во временном интервале до одной секунды ФМЧ особенно сильно зависит от снижения времени циркуляции. Поэтому необходима очень тщательная регулировка времени пребывания для достижения наилучшего терапевтического эффекта при ингаляции дозы. В пределах одного и того же интервала времени ингаляции (0-1 с) также очень важными оказываются свойства материала носителя в адгезивных смесях, которые связаны с отделением частиц лекарства. Отсюда следует, что хорошее разделение агломератов порошка за время пребывания менее 1 с трудно достижимо, что является серьезным аргументом за пересмотр упомянутого выше требования.

Настоящее описание разработанного нового технического решения основано на приложенных чертежах.

Другой особенностью изобретения является модульная конструкция средств деагломерации. Этим обеспечивается замена устройств, в которых использованы разные технические решения (например, базовый воздушный сепаратор заменяется устройством деагломерации, оптимизированным для адгезивных смесей), в одном и том же ингаляционном устройстве и/или их использование в разных ингаляторах. Выбор технического решения зависит от (а) конкретного применения или (b) типа состава.

Кроме модульной конструкции с различными вариантами технических решений камеры деагломерации предлагаются разные удобные и предпочтительные в применении варианты выполнения и модификации, включая использование продольных стенок для потока внутри выпускного канала циркуляционной камеры, которые устраняют тангенциальные компоненты потока (за счет повышенного сопротивления внутри канала);

и использование специального мундштука для захвата крупных частиц носителя, которые отбрасываются в радиальном направлении центробежной силой сразу же после выхода из мундштука. Этим снижается ощущение раздражения во рту и кандидоз из-за осаждения во рту частиц носителя. Мундштук может иметь конструкцию двойного (коаксиального) цилиндра, в котором между двумя цилиндрами образуется кольцевая камера для хранения задержанных частиц носителя. Перед ингаляцией наружный мундштук смещается относительно внутреннего цилиндра (вращением, используя винтовую резьбу, либо вытяжением) в продольном направлении для создания прохода для частиц носителя. После ингаляции кольцевая камера снова закрывается.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет диаграмму, иллюстрирующую эффективность удаления частиц носителя для воздушного сепаратора, аналогичного по техническому решению раскрытому в PCT/NL 01/00133, в функции среднего диаметра частицы носителя для фракций с узким распределением размеров различных образцов кристаллического моногидрата альфа-лактозы при расходе от 30 до 40 л/мин. Вес дозы составляет 25 мг.

Фиг.2 представляет диаграмму зависимости критического диаметра воздушного сепаратора, аналогичного по техническому решению раскрытому в PCT/NL 01/00133, от расхода через сепаратор для колистина сульфата с относительно широким распределением размеров от 0,7 до 87 мкм, измеренных лазерным дифракционным прибором (HELOS compact фирмы Sympatec, модель КА с 100 мм объективом) после сухой дисперсии в движущемся воздухе (RODOS). Критические величины равны величинам Х100, полученным в лазерном дифракционном анализе аэрозольного облака из испытательного ингалятора, соединенного со специальной насадкой для ингалятора (испытательная модель RuG).

Фиг.3 представляет диаграмму зависимости остатков частиц носителя, с экстраполяцией до 100% удаления, для адгезивных смесей с 0,4% будесонидом, от времени ингаляции при расходе 60 л/мин для воздушного сепаратора, аналогичного по техническому решению раскрытому в PCT/NL 01/00133. Сплошные линии со светлыми значками соответствуют смесям, полученным перемешиванием в течение 10 мин; прерывистые линии с темными значками соответствуют смесям после 120 мин смешивания. Материалом носителя являются просеянные фракции 45-63 мкм и 150-200 мкм, полученные из Pharmatose 150M, и фракции размера 150-200 мкм от Capsulac 60. Вес дозы составляет 25 мг.

Фиг.4 представляет диаграмму скорости выдачи лекарства для смесей с 0,4% будесонида при расходе 60 л/мин для воздушного сепаратора, аналогичного по техническому решению раскрытому в PCT/NL 01/00133. Кривые были рассчитаны как 100 минус значения в фиг.3

Фиг.5 представляет диаграмму, показывающую фракции мелких частиц для некоторых имеющихся на рынке ингаляторов сухого порошка и двух различных технических решений настоящего изобретения, с использованием адгезивных смесей, полученные при перепаде давления на ингаляторе 4 кПа. Ингаляторы Glaxo Diskus и Diskhaler, в которых использованы составы Flixotide и Serevent; ингалятор ISF с будесонидом (Cyclocaps, Pharbita) и Foradil (Ciba Geigy). Воздушный сепаратор CII, аналогичный по техническому решению раскрытому в PCT/NL 01/00133, со смесью 0,4% будесонида с указанными носителями Pharmatose; ингалятор Novolizer (использующий техническое решение в соответствии с DE 19522416) со смесями соответственно 1% будесонида и 1% сальбутамола с носителем Capsulac 60 (левые столбики) и смесью носителей Capsulac 60 и 5% Pharmatose 450M (правые столбики).

Фиг.6 представляет диаграмму зависимости времени пребывания для узких просеянных фракций, полученных из Pharmatose 110M, от среднего диаметра частиц фракции на трех разных расходах в разработанном новом техническом решении для адгезивных смесей с 8 мм выпускным каналом. Вес дозы 10-11 мг.

Фиг.7 представляет время пребывания для материалов носителей различных типов в разработанных новых технических решениях для адгезивных смесей, для двух различных выпускных каналов при расходе 60 л/мин. Темные значки соответствуют узким просеянным фракциям, полученным из Phramatose 110M; светлые значки соответствуют представленным на рынке лактозным продуктам с различными средними диаметрами. Вес дозы приблизительно 11 мг.

Фиг.8 и 9 представляют диаграммы времени пребывания адгезивных смесей с двумя разными значениями содержания лекарства (0,4 и 4,0% будесонида), в сравнении с несмешанными материалами носителей, для разработанных новых технических решений при диаметре выпускного канала соответственно 7 (фиг.8) и 8 мм (фиг.9) при расходе 60 л/мин. Вес дозы приблизительно 14 мг. Фракции носителя были получены из Pharmatose 110М (63-100 и 150-200 мкм) и Capsulac 60 (150-200 мкм).

Фиг.10 представляет диаграмму зависимости фракции мелких частиц от времени пребывания в устройствах, соответствующих различным техническим решениям (вариантам) по вновь разработанным принципам деагломерации, для адгезивных смесей, измеренной посредством четырехкаскадного инерционного сепаратора Lenz Labor типа Fisons при перепаде давления на устройствах около 4 кПа. Смесь: Capsulac 60 с 2% будесонидом. Время пребывания для фиг.6-10 было получено из измерений снижения перепада давления.

Фиг.11 представляет аксонометрическое изображение в разобранном виде конструкции воздушного сепаратора в соответствии с базовым техническим решением средств деагломерации с удержанием частиц носителя.

Фиг.12 представляет вид поперечного сечения собранной конструкции воздушного сепаратора в соответствии с базовым техническим решением, показанной на фиг.11.

Фиг.13 представляет диаграмму основных компонентов потока струй воздуха и частиц внутри циркуляционной камеры базового воздушного сепаратора в связи с силами, действующими на эти частицы.

Фиг.14 представляет аксонометрическое изображение в разобранном виде конструкции согласно техническому решению с воздушным барьером внутри циркуляционной камеры, который предотвращает значительную адгезию мелких частиц на внутреннюю стенку камеры, особенно при разрушении мягких сферических гранул.

Фиг.15 представляет в разобранном виде вариант технического решения с отдельными ускорительными стенками и ударными стенками и управляемой скоростью вывода кристаллов носителя.

Фиг.16 представляет в разобранном виде различные модификации верхней пластины циркуляционной камеры с присоединенным к ней выпускным каналом для вариантов технических решений, показанных на фиг.14 и 15.

Осуществление изобретения

Описанное выше изобретение и все его конкретные признаки, которое было отчасти пояснено с помощью фиг.1-10, станет понятным из приводимого ниже технического описания, в котором даются ссылки на чертежи на фиг.11-16.

Для специалиста должно быть понятно, что чертежи на фиг.11-16 иллюстрируют примеры возможных вариантов выполнения и что их можно изменить различным образом, оставаясь в пределах области притязаний изобретения, как это было показано в кратком описании и определено формулой.

На всех фигурах одинаковые или сходные элементы имеют одинаковые обозначения для облегчения понимания изобретения.

На фиг.11 представлено изображение базовой конструкции воздушного сепаратора, соединенного с корпусом 1 ингалятора, без изображения деталей дозирующего механизма, из которого порошок, объем которого представляет одну дозу, захватывается частью вдыхаемого воздушного потока через канал подачи воздуха, называемый далее канал 2 порошка. Циркуляционная камера 3 воздушного сепаратора имеет цилиндрическую форму, причем ее высота меньше ее диаметра, а на переходе от цилиндрической стенки 5 к стенке 6 дна камеры 3 имеется небольшое скругление 4. Воздух с частицами, проходящий через канал 2 порошка, вынужден изменить направление движения потока, достигнув верхней пластины 8 циркуляционной камеры 3 поворотом на 90° в последней секции 2А канала 2 порошка, который подходит к циркуляционной камере по касательной к ее цилиндрической стенке 5. На противоположной стороне циркуляционной камеры 3 расположен вход обводного потока в эту камеру, представляющего вторую часть вдыхаемого потока, который представляет собой последнюю секцию 9А другого канала подачи воздуха, называемого далее обводной воздушный канал 9 (канал 9 обводного потока). Последняя секция 9А обводного воздушного канала 9 также расположена по касательной к цилиндрической стенке 5 циркуляционной камеры 3 для создания преимущественно кругового воздушного потока внутри этой камеры 3, как показано на фиг.13. Глубина последних секций 2А и 9А канала 2 порошка и обводного воздушного канала 9, которые имеют прямоугольное сечение, приблизительно равна половине глубины циркуляционной камеры 3 сепаратора. Обводной воздушный канал 9, вверх по потоку относительно своей последней секции 9А, сформирован путем сокращения толщины наружной секции 10А цилиндрической стенки циркуляционной камеры 3, смежной с секцией 9А канала, до того же диаметра, что и у более тонкой секции 10 В, и на ту же высоту, что и глубина последней секции 9А обводного воздушного канала 9.

Цилиндрическая стенка 10 циркуляционной камеры 3 имеет две более тонкие секции 10 В и две более толстые секции 10А, посредством которых были созданы проходы для воздуха через каналы 2 и 9, причем все четыре секции занимают одинаковую часть окружности этой стенки, соответствующую дуге с углом около 90°. В верхней пластине центрального корпуса 1 ингалятора, в местах, соответствующих более тонким секциям стенки 10, имеются отверстия 11, которые служат проходами для парциальных обводных потоков и потока оболочки. Воздух, проходящий по этим проходам 11, входит в кольцевую камеру 12, как показано на фиг.12, между цилиндром 13 трубчатого мундштука и цилиндрической стенкой 10 циркуляционной камеры 3. В результате местных различий в толщине цилиндрической стенки 10 циркуляционной камеры 3 кольцевая камера 12 имеет участки с различной шириной. На фиг.11 и 12 не показано впускное отверстие для вдыхаемого потока и разделения этого потока на (а) парциальный поток, пересекающий зону отмеривания дозы или зону подачи дозы ингалятора перед поступлением в циркуляционную камеру по каналу 2 порошка, и (b) другой парциальный поток, поступающий в кольцевую камеру 12 через отверстие 11. Эти особенности являются частью конструкции ингалятора и не относятся к изобретению.

На фиг.11 верхняя пластина 8 циркуляционной камеры 3 представляет собой отдельную деталь, которая запрессована в цилиндр 13 мундштука путем легкого вдавливания в этот цилиндр. Цилиндр 13 мундштука расположен над цилиндрической стенкой 10 циркуляционной камеры 3 и прикреплен к корпусу 1 ингалятора байонетным замком, выступы 15 которого, соединенные с цилиндром 13 мундштука, входят в слегка сужающиеся пазы 15А под прерывающейся в этом месте приподнятой кромкой 16, смежной с наружной стенкой 10 циркуляционной камеры 3. При попадании выступов 15 в сужающиеся пазы 15А верхняя пластина 8 плотно прижимается к краю 17 цилиндрической стенки 10 циркуляционной камеры 3. На фиг.16 (изображение Е) показано, что эта верхняя пластина 8 может также быть неотъемлемой частью циркуляционной камеры 3; в альтернативном варианте (не показан) она может быть частью самого цилиндра 13 мундштука. Верхняя пластина 8, как она показана на фиг.11 и 12, в основном круглой формы, но имеет разные секции с двумя разными диаметрами 14А и 14 В, соответствующие различным диаметрам 10А и 10 В цилиндрической стенки 10 циркуляционной камеры 3, когда цилиндр 13 мундштука установлен на место с фиксацией с защелкиванием. Пространство 18 на фиг.11 между внутренней стенкой цилиндра 13 мундштука и верхней пластиной 8 циркуляционной камеры 3, в тех местах, где верхняя пластина имеет уменьшенный диаметр, служит проходом для потока оболочки, который представляет собой третью часть общего вдыхаемого потока. Полная площадь поперечного сечения двух четвертей в целом кольцевой щели между внутренней стенкой канала 13 мундштука и верхней пластиной 8 циркуляционной камеры вносит свою долю в сопротивление воздушному потоку полного прохода для потока оболочки.

Верхняя пластина 8 циркуляционной камеры 3 имеет трубчатый проход или выпускной канал 19 для выпуска аэрозольного облака из упомянутой камеры 3. Выпускной канал 19 соосен с циркуляционной камерой 3, но имеет диаметр меньший, чем диаметр камеры 3. Нижняя часть (продолжение) 19А выпускного канала 19 проникает внутрь циркуляционной камеры 3 на расстояние, несколько превышающее половину глубины камеры 3. Другая часть 19 В канала 19 проходит сквозь верхнюю пластину 20 цилиндра 13 мундштука. Наружный диаметр выпускного канала 19 несколько меньше диаметра круглого отверстия 28 (фиг.14) в верхней пластине 20, при этом образуется узкий кольцевой проход или отверстие (щель) 21 для потока оболочки, являющееся средством ограничения и регулирования воздушного потока. Это узкое кольцевое отверстие 21 также добавляет к общему сопротивлению воздушному потоку для потока оболочки. Упомянутые сопротивления для потока оболочки тщательно сбалансированы с сопротивлением воздушному потоку циркуляционной камеры 3 для управления парциальными расходами через ингалятор. Кольцевое отверстие 21 между выпускным каналом 19 и верхней пластиной 20 цилиндра 13 мундштука не имеет разрывов, что позволяет создать непрерывную коаксиальную оболочку из воздуха без частиц вокруг облака аэрозоля из выпускного канала 19.

Принцип работы воздушного сепаратора, соответствующего базовому техническому решению, поясняется фиг.13. На изображении А показаны существенные компоненты струй воздуха внутри камеры, а на изображении В схематически представлены силы, воздействующие на частицы различных размеров и в различных зонах циркуляции. Главный компонент струй вдоль окружности циркуляционной камеры 3 на фиг.13 (изображение А) направлен по касательной, в то время как ближе к выпускному каналу 19, который начинается от центра камеры 3, компоненты потока в радиальном и продольном направлениях нарастают по мере того, как воздух входит в этот канал. Агломераты с относительно высокой инерцией, входя в циркуляционную камеру вдоль ее окружности, начинают двигаться в основном по круговой траектории вдоль ее внутренней (цилиндрической) стенки 5, где доминирует центробежная сила Fc (изображение В на фиг.13). Даже после столкновения с внутренней стенкой 5 циркуляционной камеры 3, в результате которого частицы могут отскочить от этой стенки и приблизиться к выпускному каналу 19 в центре этой камеры 3, большая часть крупных агломератов благодаря своему высокому количеству движения (mV) вернется на первоначальную круговую траекторию, вдоль которой они ускоряются силой (Fd) сопротивления воздуха. Однако мелкие частицы, отделившиеся от этих агломератов, обладают значительно меньшим количеством движения, причем сила сопротивления воздуха относительно велика по сравнению с центробежной силой, особенно в зонах циркуляции на некотором удалении от стенки 5 циркуляционной камеры 3. Эти частицы могут следовать за воздушными струями и выводятся из циркуляционной камеры 3, в то время как более тяжелые агломераты задерживаются внутри этой камеры 3 под действием центробежной силы.

Базовая конструкция воздушного сепаратора особенно подходит для разделения адгезивных смесей, в которых большие кристаллы носителя выполняют роль очищающих кристаллов, снимающих с внутренней цилиндрической стенки 5 циркуляционной камеры 3 прилипающие мелкие частицы лекарства. В отсутствие этих очищающих кристаллов накопление мелких частиц внутри этой камеры 3 весьма существенно, как в аналогичных вихревых и циклонных камерах, применяемых в других ингаляторах сухого порошка.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения, как показано на фиг.14, этот принцип с успехом применяется для размельчения мягких сферических гранул либо адгезивных смесей, в случае которых частицы большего размера, например кристаллы носителя, не задерживаются в циркуляционной камере 3, а постепенно выводятся из нее. Это техническое решение отличается от решения, показанного на фиг.11 в отношении формы и глубины циркуляционной камеры 3, числа и формы обводных воздушных каналов 9, формы канала 2 порошка, верхней пластины 8 циркуляционной камеры и выпускного канала 19 для подсоединения к циркуляционной камере, а также воздушного прохода к обводным воздушным каналам 9. Кроме этого, на фиг.11 и 14 показаны некоторые конструктивные различия этих технических решений, несущественные для области притязаний изобретения.

Вариант выполнения технического решения, представленный на фиг.14, имеет семь одинаковых обводных воздушных канала 9, каждый из которых имеет в основном прямоугольное сечение и приблизительно ту же длину, что и циркуляционная камера. На виде сверху обводные воздушные каналы 9 придают циркуляционной камере 3 вид восьмиугольника, имеющего восемь одинаковых открытых углов по 135° между оставшимися секциями (стенками) 22 внутренней (цилиндрической) стенки 5 циркуляционной камеры 3. Канал 2 порошка тот же, что и в конструкции на Фиг.11, за исключением того, что глубина последней секции 2А обводного воздушного канала 2 равна глубине циркуляционной камеры 3. Воздушные потоки из обводных воздушных каналов 9 и канала 2 порошка скользят поверх этих оставшихся секций 22, которые представляют собой ударные области для более крупных агломератов. Только более крупные частицы в состоянии пересечь эти потоки благодаря своему большому количеству движения. Мелкие частицы со значительно меньшей инерцией отклоняются со своей траектории обводными потоками, которые создают так называемый внутренний воздушный барьер между этими частицами и оставшимися секциями 22 стенки. В результате мелкие частицы не в состоянии удариться об эти секции 22. Поэтому адгезия мелких частиц в ударных областях секций 22 очень невелика по сравнению с адгезией на внутренней стенке 5 циркуляционной камеры 3 для технического решения, пример которого показан на фиг.11, даже при размельчении сферических гранул. Циркуляционная камера 3 в этом варианте технического решения не имеет округления между оставшимися секциями 22 ее внутренней стенки и ее дном 6.

Выпускной канал 19 в центре верхней пластины 8 для циркуляционной камеры 3 в конструкции, изображенной на фиг.14, не имеет части, выступающей внутрь циркуляционной камеры 3. Выпускной канал 19 имеет внутреннюю стенку 23 постоянного диаметра, однако наружная стенка 24 имеет экспоненциально нарастающий диаметр от верхнего края 19С к верхней пластине 8 циркуляционной камеры 3. Это сделано для того, чтобы направить поток оболочки сквозь кольцевое отверстие 21 между выпускным каналом 19 и верхней пластиной 20 цилиндра 13 мундштука из камеры 25 (как изображено на фиг.11) между обеими пластинами 20 и 8 как можно более плавно. Из-за отсутствия выступающей в циркуляционную камеру 3 части 19А выпускного канала 19 из верхней пластины 8 этой циркуляционной камеры 3 проход в выпускной канал 19 для частиц большего размера, отскакивающих после удара от оставшихся секций 22 цилиндрической стенки циркуляционной камеры 3, оказывается значительно более широким. Благодаря этому расширяется зона, из которой крупные частицы могут попасть в выпускной канал 19. Кроме того, углы, под которыми частицы отскакивают от ударных областей секций 22, менее тупые, чем углы в базовой конструкции воздушного сепаратора с круглой внутренней стенкой 5 (техническое решение, приведенное на фиг.11). В результате этого траектории частиц внутри циркуляционной камеры 3 в варианте технического решения, приведенном на фиг.14, чаще пересекают зону, из которой частицы могут войти в выпускной канал 19. Вследствие этого большие частицы постепенно выпускаются из циркуляционной камеры 3 и в этом варианте технической реализации принципа разделения не происходит удержания частиц носителя.

Верхняя пластина 8 циркуляционной камеры 3 для варианта технического решения, представленного на фиг.14, имеет по всей окружности одинаковый диаметр. Подача потока-оболочки из кольцевой камеры 12 (фиг.12) в полость 25 (фиг.11) между этой верхней пластиной 8 и верхней пластиной 20 цилиндра 13 мундштука происходит через ряд прорезей 26, сделанных по окружности 14 верхней пластины 8, форма и размеры которых устанавливаются с высокой точностью и которые также являются средством ограничения и регулирования воздушного потока. Для варианта технического решения, приведенного на фиг.14, число прорезей 26 равно шести и они симметрично распределены по окружности 14 верхней пластины 8, будучи разделенными отрезками дуг с угловым размером 60°. Полное сопротивление воздушному потоку этих прорезей 26, вместе с сопротивлением кольцевого отверстия 21 между выпускным каналом 19 и верхней пластиной 20 цилиндра 13 мундштука, определяет соотношение расходов потока оболочки и парциального обводного потока и потока с порошком через ингалятор.

Форма цилиндра 13 мундштука не имеет особенного отношения к области притязаний изобретения. В варианте технического решения, представленном на фиг.11, это круговой цилиндр, диаметр которого постепенно уменьшается от нижнего края 29 к верхнему краю 27. В варианте технического решения, представленном на фиг.14, круглая форма снизу переходит в овальную форму наверху. Верхний край 27 может быть поднят относительно верхней пластины 20 цилиндра 13 мундштука.

Другой вариант технического решения для реализации принципа разделения представлен на фиг.15. Для этого решения форма циркуляционной камеры 3 в целом восьмиугольная, но длина восьми стенок восьмиугольника может принимать два разных значения. Четыре более длинные секции или стенки 32, имеющие, в предпочтительном варианте выполнения, одинаковую длину, чередуются с четырьмя секциями 22 в виде более коротких стенок, имеющими, в предпочтительном варианте выполнения, одинаковую длину. Более длинные стенки 32 служат областями разгона для агломератов, обладающих относительно высокой инерцией, для разгона которых увлекающим их воздухом необходимо некоторое расстояние, в то время как более короткие стенки служат для этих частиц ударными областями. Число обводных воздушных каналов 9 по сравнению с вариантом решения, показанным на фиг.14, было сокращено до 3. Поперечное сечение этих каналов в целом прямоугольное, и площадь поперечного сечения на каждый канал несколько выше, чем для обводных воздушных каналов 9 в варианте технического решения, представленном на фиг.14. Несмотря на это, суммарная площадь поперечных сечений всех обводных воздушных каналов 9 меньше, чем в случае, представленном на фиг.14. В результате, скорость воздуха внутри обводных воздушных каналов 9 максимальна для варианта технического решения, показанного на фиг.15, в то время как полное сопротивление воздушному потоку этих проходов для обводного потока также несколько выше.

Что касается технического решения, представленного на фиг.14, выпускной канал 19 не имеет части 19А, проходящей внутрь циркуляционной камеры 3. Внутренний диаметр выпускного канала 19 соответствует требуемому времени пребывания кристаллов носителя внутри циркуляционной камеры 3. Изменяя этот диаметр, можно управлять областью внутри камеры 3, из которой частицы носителя могут попасть в выпускной канал 19, как это показано на фиг.10, где сходные обозначения относятся к времени пребывания для того же технического решения, но с другими диаметрами выпускного канала 19. Верхние пластины 8, соединенные с выпускными каналами 19, имеющими различные диаметры, во всех других отношениях могут быть одинаковыми, как показано на фиг.16 на изображениях В1-В3, за исключением количества прорезей 26 для потока оболочки (возможно, но не обязательно). Они имеют соответствующие по размерам цилиндры 13 мундштука, причем круглые отверстия 28 в их верхних пластинах 20 соответствуют наружным диаметрам выпускного канала 19 таким образом, что площади поперечного сечения для потока оболочки сквозь кольцевые отверстия 21 между внутренними стенками 30 круговых отверстий 28 и наружными стенками 24 выпускных каналов 19 приблизительно одинаковы. Число прорезей 26 для потока оболочки вдоль окружности 14 верхней пластины 8 для циркуляционной камеры 3 может изменяться (изображение В1 на фиг.16) для более точной настройки сопротивления воздушному потоку всего тракта для потока оболочки, относительно сопротивления воздушному потоку циркуляционной камеры 3.

В другом варианте выполнения верхней пластины 8 для циркуляционной камеры 3 выпускной канал имеет две разные секции, причем верхняя секция 23А имеет постоянный внутренний диаметр, а нижняя секция 23 В имеет нарастающий диаметр в сторону циркуляционной камеры (изображение В4 на фиг.16). Переход происходит приблизительно посередине выпускного канала 19. Нижняя часть этого канала 19 имеет форму усеченного конуса. Для управления временем пребывания частиц носителя внутри циркуляционной камеры 3 ширина основания этого усеченного конуса может изменяться. Преимуществом такой конструкции является то, что не требуется никакой адаптации канала 13 мундштука и что в комбинации с одним и тем же цилиндром 13 мундштука могут быть использованы различные выпускные каналы 13, обеспечивая разное время пребывания.

На фиг.16 (изображение С) показана верхняя пластина 8 для циркуляционной камеры 3, где выпускные каналы 19 имеют на своих внутренних стенках продольные ребра 31, расположенные на равных расстояниях друг от друга. Такие продольные ребра 31, протянувшиеся вдоль всей длины выпускного канала 19 и выступающие от его внутренней стенки 23 в канал 19 на расстояние, меньшее внутреннего диаметра канала 19, в состоянии существенно преобразовать траекторию движения частиц внутри этого канала 19, изменив ее со спиральной на продольную. Благодаря этому в переднем отделе рта сокращается отложение разлетающихся под действием центробежных сил частиц с относительно высокой инерцией, например кристаллов носителя, на поверхности которых все еще остается часть дозы лекарства после выхода из циркуляционной камеры 3. Этим снижается ощущение во рту, но возрастают отложения в горле. По этой причине для большей части применений конструкция с этими ребрами 31 предпочтительна. Ребра 31 могут выступать в выпускной канал 19 настолько, что они смыкаются и образуют сплошную решетку 34, которая на виде сверху имеет форму креста (изображение D на фиг.16).

Наконец, на фиг.16 (изображение Е) показана вверх дном конструкция, в которой верхняя пластина 8 циркуляционной камеры 3 является интегральной частью этой камеры. Преимущество такой конструкции состоит в том, что переход продольной части канала 2 для порошка в последнюю секцию 2А, касательную к циркуляционной камере 3, и в которой направление потока перпендикулярно направлению потока в секции 2, может иметь некоторое округление 33. Такое округление обеспечивает существенное снижение скопления порошка в этой зоне прохождения потока.