ФТОРАЛКОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Изобретение касается новых фторалкоксизамещенных бензамидов, применяемых в фармацевтической промышленности для изготовления лекарств.

В международной заявке WO 92/12961 описываются бензамиды с PDE-ингибирующими свойствами. В международной заявке WO 93/25517 раскрываются тризамещенные фенилпроизводные в качестве селективных PDE-IV-ингибиторов. В международной заявке WO 94/02465 описываются ингибиторы с-АРМ-фосфодиэстеразы и TNF.

Показано, что ниже описываемые более подробно бензамиды, отличающиеся от известных соединений, в частности фторалкоксизамещением бензамида в 3-м или 4-м положении, обладают неожиданными и особо ценными свойствами.

Предметом изобретения, таким образом, являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы 1 (см. прилагаемый лист с формулами), в которой
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-6C-алкокси, 3-7C- циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предметом (вариант а) изобретения являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которой
один из заместителей R1 и R2 обозначает водород, 1-6C-алкокси, 3-7С-циклоалкокси, 3-7С-циклоалкилметокси, бензилокси, или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил
R34 галоген или 1-4C-алкил
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-7C-циклоалкокси.

Предметом другого варианта (вариант в) изобретения являются фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которой
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-6C-алкокси, 3-7C-циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-7C-циклоалкокси, 3-7C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-7C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Остаток 1-6C-алкокси обозначает остаток, содержащий наряду с атомом кислорода линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве алкильных остатков с 1-6 атомами углерода можно назвать, например, следующие остатки:
гексил, изогексил (1-метилпентил), неогексил (2,2-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2- диметилпропил), бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Остаток 3-7C-циклоалкокси обозначает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, из которых предпочтительны циклобутилокси и циклопентилокси.

Остаток 3-7C-циклоалкилметокси обозначает, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых предпочтительны циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси.

В качестве полностью или частично замещенного фтором 1-4C-алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и особенно 1,1,2,2-тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

Галогеном в объеме настоящего изобретения является бром, хлор и фтор.

Остаток 1-4C-алкил обозначает линейные или разветвленные алкильные остатки с 1-4 атомами углерода. Например, можно назвать следующие остатки: бутил, изо-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

В качестве предпочтительных фенильных остатков, замещенных R31, R32 и R33, следует назвать остатки 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,6-дибромфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-диметилфенил или 2,3-диметилфенил.

В качестве предпочтительных пиридильных остатков, замещенный R34, R35, R36 и R37, следует назвать остатки 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 4-метилпирид-2-ил, 4-хлорпирид-3-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 3-хлорпирид-4-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дибромпирид-4-ил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил и 2,3,5-трифторпирид-4-ил.

В качестве солей для соединений формулы I в зависимости от замещения могут применяться все соли присоединения кислот, но особенно все соли оснований. Особенно следует упомянуть фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемых в практике приготовления лекарственных средств. Фармакологически непереносимые соли, которые, например, могут получаться в виде технологических продуктов при получении предлагаемых соединений в промышленном масштабе, переводятся в фармакологически переносимые соли известными специалисту способами. В качестве таковых пригодны, с одной стороны, водорастворимые и водонерастворимые кислотные соли присоединения с кислотами, как например, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, лимонная, D-глюконовая, бензойная, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, щавелевая, винная, эмбоновая, стеариновая, толуолсульфоновая, метансульфоновая или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяют при поручении солей - смотря по тому, идет ли речь об одно- или многоосновной кислоте, и по тому, какую соль желательно получить, - в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.

С другой стороны, прежде всего рассматриваются соли оснований. В качестве примеров основных солей следует упомянуть соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглюмина или гуанидиния, причем при получении соли основания применяются в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении.

Предпочтительны такие фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Также предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "а", в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген, или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-5C-циклоалкокси.

Наиболее предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "в", в которых
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает фенил, пиридил, фенил, замещенный R31, R32 и R33, или пиридил, замещенный R34, R35, R36 и R37, причем R31 - R37 соответственно обозначают
R31 галоген, или 1-4C-алкил,
R32 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R33 водород, галоген или 1-4C-алкил,
R34 галоген или 1-4C-алкил,
R35 водород или галоген,
R36 водород или галоген и
R37 водород или галоген,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Наиболее предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I, в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "а", в которых
один из заместителей R1 и R2 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C- циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а другой - полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли, причем исключены такие соединения, в которых R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, a R2 - 3-5C-циклоалкокси.

Предпочтительны фторалкоксизамещенные бензамиды формулы I варианта "b", в которых или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C- алкокси, а
R2 метокси,
или
R1 обозначает 1-4C-алкокси, 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором метокси,
или
R1 обозначает 3-5C-циклоалкокси, 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси, а
R2 полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси,
или
R1 обозначает полностью или частично замещенный фтором 1-4C-алкокси, а
R2 3-5C-циклоалкилметокси или бензилокси,
и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диxлopфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлор-пирид-3-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6- дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы I являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси
и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы I являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "а" являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, дифторметокси или 2,2,2- трифторэтокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диxлopфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлор-пирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "а" являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор- 2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "b" являются, с одной стороны, такие, в которых
R1 обозначает дифторметокси,
R2 обозначает метокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси или дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6- метилфенил, 2, 6 -диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительными фторалкоксизамещенными бензамидами формулы 1 варианта "b" являются, с другой стороны, такие, в которых
R1 обозначает метокси, н-пропокси, н-бутокси, циклопропилметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R2 обозначает дифторметокси и
R3 обозначает 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Другим предметом изобретения является способ получения фторалкоксизамещенных бензамидов формулы I и их солей, а также N-оксидов пиридинов и их солей. Способ характеризуется тем, что соединения формулы II, в которых R1 и R2 имеет вышеуказанные значения, а X представляет собой подходящую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с аминами R3-NH₂ и, что при желании затем полученные соединения формулы I переводят в их соли и/или полученные пиридины переводят в N-оксиды и затем при желании в соли, или что при желании полученные соли фторалкоксизамещенных бензамидов формулы I затем переводят в свободные соединения.

Пригодные удаляемые группы X известны специалисту на основе его специальных знаний. Например, исходят из пригодных галогенангидридов кислот формулы II (X = Cl или Br). В остальном взаимодействие происходит как описано в последующих примерах, или способом, который сам по себе известен специалисту (например, так, как описано в международной заявке WO 92/12961).

N-окисление происходит способом, также известным специалисту, например, с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Условия реакции проведения способа известны специалисту.

Выделение и очистка веществ согласно изобретению происходит известным способом, например, отгонкой растворителя в вакууме перекристаллизацией полученного остатка из подходящего растворителя или его очисткой, как например, колоночной хроматографией на подходящем носителе.

Соли получают растворением свободного соединения в пригодном растворителе, например, хлорированном углеводороде, метиленхлориде или хлороформе, или в низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который содержит желаемую кислоту или, соответственно, основание или к которому затем добавляют желаемую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, переосаждением, высаживанием с нерастворителем для соли присоединения или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены подщелачиванием или, соответственно, подкислением в свободные соединения, которые в свою очередь могут быть переведены в соли. Таким образом можно превращать фармакологически непереносимые соли в фармакологически приемлемые соли.

Соединения формулы II и амины R3-NH₂ известны или они могут быть получены известным способом.

Нижеследующие примеры подробнее поясняют изобретение, не ограничивая его. Соединения согласно изобретению и исходные соединения могут быть получены способом, аналогичным описанным в примерах.

Примеры
Конечные продукты
1. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид
6,0 г 4-дифторметокси-3-метоксибензойной кислоты кипятят в 40 мл толуола с 19,6 г тионилхлорида с обратным холодильником до тех пор, пока не закончится газовыделение. Раствор упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в прибл. 60 мл сухого тетрагидрофурана. Этот раствор прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении до 15-20^oC к суспензии, приготовленной из 4,9 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 2,0 г гидрида натрия (80%-ный в минеральном масле) в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания в течение одного часа реакционную смесь подкисляют 1н. соляной кислотой до pH 2, отделяют толуол/тетрагидрофурановую фазу и водную фазу еще 2 раза экстрагируют этилацетатом. Очищенные органические фазы промывают насыщенным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход 5,8 г (58,6% от теории) целевого соединения с точкой плавления T_пл. 170^oC.

Используя описываемые ниже исходные соединения, получают путем взаимодействия соответствующих бензойных кислот с 4-амино-3,5- дихлорпиридином, 4-амино-3,5-дихлор-2,6-дифторпиридином, 2,6-дихлоранилином, 2,6-диметиланилином, 3-амино-2-хлорпиридином, 2-амино-3,5-дибромпиридином, 4-амино-2,3,5,6-тетрафторпиридином, 2,4,6-трифторанилином, 2,6-дихлор-4-этоксикарбониланилином, 2,6-дифторанилином, 2-броманилином, 2-хлор-6-метиланилином, 2-метиланилином, 4-амино-3-хлор-2,5,6-трифторпиридином или, соответственно, 2-амино-3-метилпиридином аналогично примеру 1 нижеследующие конечные продукты:
2. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3,4-бис-дифторметоксибензамид (точка плавления: 134^oC)
3. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклобутилметокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 155^oC)
4. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопентилокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 128,5-129^oC)
5. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4- дифторметоксибензамид (точка плавления: 158^oC)
6. N-(3,5-дихлор-2, 6-дифторпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 218^oC)
7. N-(2,6-дихлорфенил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 164^oC)
8. N-(2,6-диметилфенил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 164^oC)
9. N-(2-хлорпирид-3-ил)-3-дифторметокси-4-метоксибензамид (точка плавления: 165^oC)
10. N-(3,5-дибромпирид-2-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 143^oC)
11. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- метоксибензамид (точка плавления: 178^oC)
12. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-дифторметокси-4- пропоксибензамид (точка плавления: 159^oC)
13. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-этокси-4-дифторметоксибензамид (точка плавления: 134^oC)
14. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бензилокси-3-дифторметоксибензамид (точка плавления: 152^oC)
15. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-бутокси-3-дифторметоксибензамид (точка плавления: 146^oC)
16. N-(3, 5-дихлорпирид-4-ил)-4-циклопропилметокси-3- дифторметоксибензамид (точка плавления: 159^oC)
17. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(1-метилэтокси) бензамид (точка плавления: 99,5^oC)
18. N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(2,2,2- трифторэтокси) бензамид (точка плавления: 147^oC)
19. N-(3, 5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3-(2- метилпропокси) бензамид (точка плавления: 153^oC)
20. N-(2,3,5, 6-тетрафторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 146^oC)
21. N-(2,4,6-трифторфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 145^oC)
22. N-(2,6-дихлор-4-этоксикарбонилфенил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 176^oC)
23. N-(2,6-дихлорфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 186^oC)
24. N-(2,6-дифторфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 139^oC)
25. N-(2,6-диметилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 143^oC)
26. N-(2-бромфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 121^oC)
27. N-(2-хлор-6-метилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 144^oC)
28. N-(2-хлорпирид-3-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 137,5^oC)
29. N-(2-метилфенил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 125^oC)
30. N-(3,5-дибромпирид-2-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 141^oC)
31. N-(3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 174^oC)
32. N-(3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил)-4-дифторметокси-3- метоксибензамид (точка плавления: 141^oC)
33. N-(3-метилпирид-2-ил)-4-дифторметокси-3-метоксибензамид (точка плавления: 96^oC)
Исходные соединения
А. 2-Дифторметокси-3-метоксибензойная кислота
К смеси 10,0 г 4-дифторметокси-3-метоксибензальдегида, 6,5 г амидосерной кислоты и 50 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям при постоянном перемешивании раствор 7,3 г 80%-ного хлорита натрия в 15 мл воды. Путем охлаждения ледяной водой поддерживают внутреннюю температуру между 30 и 35 С. По окончании прикапывания еще 1 час перемешивают и затем разбавляют водой. Выпавшую 4-дифторметокси-3-метоксибензойную кислоту отсасывают, промывают водой, сушат в вакууме и кристаллизуют из ацетонитрил/петролейного эфира (точка кипения: 40^oC) 2/8. Выход 7,1 г; точка плавления: 170^oC.

Аналогичным образом получают следующие бензойные кислоты:
3,4-бис-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 104,5^oC)
3-циклобутилметокси-4-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 132^oC)
3-циклопентилокси-4-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 125,5^oC)
3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойная кислота (T_пл. : 118- 118,5^oC).

3-этокси-4-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 157^oC)
4-дифторметокси-3-(1-метил)этоксибензойная кислота (T_пл.: 93^oC)
4-дифторметокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота (T_пл: 109^oC)
3-дифторметокси-4-метоксибензойная кислота (T_пл.: 178^oC)
3-дифторметокси-4-пропоксибензойная кислота (T_пл.: 148^oC)
4-бензилокси-3-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 169^oC)
4-бутокси-3-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 136^oC)
4-циклопропилметокси-3-дифторметоксибензойная кислота (T_пл.: 150^oC).

В. 4-Дифторметокси-3-метоксибензальдегид
В смесь 200 г ванилина, 6,7 г бензилтриметиламмонийхлорида, 314 г 50%-ного раствора едкого натра и 2 литров диоксана вводят при сильном перемешивании в течение прибл. 2 часов хлордифторметан. Затем смесь обрабатывают ледяной водой и этилацетатом, органическую фазу отделяют, водную фазу 2 часов встряхивают с этилацетатом, очищенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Для удаления непрореагировавшего ванилина масло хроматографируют на нейтральном кизельгуре с толуолом. После упаривания элюата получают 249 г 4-дифторфторметокси-3- метоксибензальдегида в виде масла.

Аналогичным образом получают следующие бензальдегиды:
3-циклобутилметокси-4-дифторметоксибензальдегид (T_пл.: 46^oC)
3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(1-метил)этоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегид (масло)
3,4-бис-дифторметоксибензальдегид (масло)
3-циклопентилокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
3-этокси-4-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-дифторметокси-3-(2-метилпропилокси)бензальдегид (масло)
3-дифторметокси-4-метоксибензальдегид (T_пл.: 41^oC)
3-дифторметокси-4-пропоксибензальдегид (масло)
4-бензилокси-3-дифторметоксибензальдегид (T_пл.: 52-52,5^oC)
4-бутокси-3-дифторметоксибензальдегид (масло)
4-циклопропилметокси-3-дифторметоксибензальдегид (масло)
Промышленная применимость
Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, позволяющими применять их в промышленности. В качестве ингибиторов циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE) (а именно типа IV) они пригодны, с одной стороны, в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей на основе их расширяющего действия, но также и на основе их способности усиливать частоту дыхания или, соответственно, дыхательный импульс), но, с другой стороны, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника, глаз и суставов, которое опосредствуется медиаторами, как-то; гистамин, PAF (тромбоцитактивирующий фактор), производные арахидоновой кислоты, как-то: лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины от IL-1 до IL-12, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (TNF) или кислородные радикалы и протеазы. При этом соединения согласно изобретению отличаются незначительной токсичностью, хорошей энтеральной резорбцией (высокая биологическая доступность), широким спектром лечебного действия и отсутствием существенных побочных действий.

PDE-ингибирующие свойства соединений согласно изобретению позволяют использовать их в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и профилактики следующих болезней: острые и хронические (в частности воспалительные и вызванные аллергеном) заболевания дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма), дерматозы (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), как например псориаз (вульгарис), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечный ожог, кожный зуд в генитоанальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и поверхностные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри, а также другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; заболевания вызванных повышенным выделением TNF и лейкотриенов, как например заболевания типа артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состояния), заболевания иммунной системы (СПИД), проявления шока (септический шок, эндотоксинный шок, грамм-отрицательный шок, токсический шоковый синдром и респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS)), а также распространенные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболевания, обусловленные неправильными аллергическими и/или хроническими, иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глоточная полость, нос) и приграничных областей (околоносовые пазухи, глаза), как например аллергический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также полипы носа; но и заболевания сердца, которые можно лечить PDE-ингибиторами, как например сердечная недостаточность, или заболевания, которые можно лечить на основе тканерасслабляющего действия PDE-ингибиторов, как например колики в почках и мочеточнике в связи с почечными камнями.

Еще одним предметом изобретения является способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих одной из вышеназванных болезней. Способ характеризуется тем, что заболевшему млекопитающему вводят терапевтически эффективное и фармакологически переносимое количество одного или нескольких соединений согласно изобретению.

Еще одним предметом изобретения являются соединения согласно изобретению для применения при лечении и/или профилактике названных болезней.

Изобретение также касается применения соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств, которые могут быть применены для лечения и/или профилактики названных болезней.

Далее предметом изобретения являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики названных болезней, содержащие одно или несколько соединений согласно изобретению.

Лекарства изготовляются по известному специалисту способу. В качестве лекарственных средств применяются соединения согласно изобретению (=активные вещества) либо как таковые, либо главным образом в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами, например в форме таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем целесообразно, чтобы содержание активного вещества составляло от 0,1 до 95%.

Какие вспомогательные вещества годятся для желательных композиций лекарственных средств, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами мазей и другими носителями действующего начала могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, агенты растворения или промоторы пермеации.

Для лечения заболеваний дыхательного тракта соединения согласно изобретению предпочтительно вводят также путем ингаляций. Для этого указанные соединения либо вводят непосредственно в виде порошка (главным образом в микронизированной форме), либо путем распыления растворов или суспензий, их содержащих. Относительно форм приготовления и применения лекарств отсылаем читателя, например, к указаниям европейского патента 163965.

Для лечения дерматозов соединения согласно изобретению применяются в частности в форме таких лекарственных средств, которые пригодны для местного применения. Для изготовления лекарств соединения согласно изобретению (= активные вещества) смешивают главным образом с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и дальше перерабатывают в подходящие лекарственные формы. В качестве подходящих лекарственных форм следует назвать, например, пудру, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жирные мази, кремы пасты, гели или растворы.

Лекарственные средства согласно изобретению изготовляются по способам, которые сами по себе известны. Активные вещества дозируют в количествах, обычных по порядку величин для PDE-ингибиторов. Так, лекарственные формы для местного применения (например, мази) для лечения дерматозов содержат активные вещества в концентрации например 0,1-99%. Доза для ингалятивного применения составляет обычно от 0,01 до 0,5 мг/кг. Обычная доза при системной терапии составляет от 0,05 до 2 мг в день.

Биологические исследования
При исследовании РВЕ IV-ингибирования на клеточном уровне особое значение имеет активирование воспалительных клеток. В качестве примера следует назвать индуцируемое FMLP (N-формил- метионил-лейцил-фенилаланином) супероксидное производство нейтрофильных гранулоцитов, которое может быть измерено как усиленная люминолом хемолюминисценция (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)).

Вещества, тормозящие хемолюминисценцию, а также секрецию цитокина и секрецию усиливающих воспаление медиаторов на воспалительных клетках, особенно на нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, -это вещества, которые тормозят PDE IV. Этот изоэнзим семейства фосфодиастеразы особенно представлен в гранулоцитах. Его торможение ведет к повышению внутриклеточной концентрации циклического АМР и тем самым к торможению клеточной активации. PDE-ингибирование, вызываемое веществами согласно изобретению, является тем самым центральным индикатором для подавления воспалительных процессов. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt С et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt С et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis by factor macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).

1. Ингибирование PDE IV-активности
Методика
Текст на активность проводится по способу Бауера и Швабе, адаптированному для пластин микротитратора (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). При этом на первой стадии происходит PDE-реакция. На второй стадии образовавшийся 5'-нуклеотид расщепляется 5'-нуклеотидазой змеинового яда orhiophagus hannah (королевская кобра) до незаряженного нуклеозида. На третьей стадии нуклеозид отделяют на ионообменных колонках от остающегося заряженного субстрата. Колонки элюируют двумя миллилитрами 30 мм формиата аммония (pH 6,0) непосредственно в минипробирки, в которые добавляют еще 2 мл сцинциляторной жидкости для подсчета.

Полученные для соединений согласно изобретению величины ингибирования представлены в табл. 1, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.

2. Воздействие на одышку и миграция проинфламматорных (иммунокомпетентных) клеток из кровеносных сосудов в просвет пути после аллергической реакции бодрствующих морских свинок
Под влиянием аллергических воспалительных реакций появляются в просветах дыхательных путей иммунокомпетентные клетки крови (лейкоциты). Эта патологическая миграция может поддерживаться сама собой, т.е. может приводить к хроническим изменениям, и играет существенную роль в качестве патомеханизма обструкции дыхательных путей (астмы), но также и аллергического ринита и/или конъюнктивита. Торможение миграции с помощью фармацевтических средств представляет собой важный терапевтический принцип и является мерой антиаллергического или, соответственно, антивоспалительного действия.

Использованная методика измерения острого воздействия аллергической реакции на дыхание и самой клеточной миграции, применяемая в экспериментах на животных, в основном воспроизводит описания P.A.Hutson et al. (Am.Rev. Respir. Dis. , 137, 548, 1988) и J.P. Tarayre et al. (J.Parmacol. Meth., 23,13,1990), а также R. Boume et al. (Alemw Lungenkrkh., II, 324, 1985).

Определенный коллектив морских свинок сенсибилизируют внутрибрюшинно против яичного альбумина (20 мкг + 20 мг Al(OH)₃). Спустя 14 дней над животными производят опыты:
- 1 час лечение per os,
0 час провокации аллергической реакции, торакографический замер латентного времени до наступления одышки, ненаступление = защитное действие,
+ 1 час лечение per os,
+ 24 час наркоз и бронхоальвеолярный лаваж: определение полного числа клеток, подсчет дифференциальной клеточной картины в лаваже, определение содержания протеина в бесклеточной надосадочной жидкости лаважа.

В качестве контроля служит на каждую выборочную пробу сенсибилизированных животных: введение плацебо + мнимая провокация или введение плацебо + провокация.

Соединение примера 1 (= соединение 1), 30 микромоль/кг перорально, действует на параметры этой экспериментальной системы (отношение) следующим образом (см. табл. 2)
Ни одно животное не реагирует на мнимую провокацию, у двух животных, несмотря на провокацию овальбумином, не развивается одышка (= спонтанно защищены), при даче вещества 8 животных не реагируют (= защищены).

Провокация, т. е. вызывание аллергической реакции, заметно повышает происхождение клеток и протеина, хотя и с большим рассеянием. Соединение 1 тормозит эти проходы, уменьшая их до базисных величин (плацебо + мнимая провокация).