ФОРМА ДЛЯ ТРАНСЭПИКУТАННОГО ВВЕДЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ

Данное изобретение относится к применению ротиготина для изготовления лекарства в форме для трансэпикутанного введения, в частности в форме трансдермальной терапевтической системы (TDS), для лечения синдрома усталых ног.

Предшествующий уровень техники

Синдром усталых ног, также далее в описании упоминаемый как RLS, представляет собой неврологическое расстройство и проявляется в виде парестезии в ногах, сопровождаемой сильным побуждением к движению. RLS проявляется в виде пощипывания, пульсации, напряжения, зуда, жжения, спазмов или болей и вызывает у больных непреодолимое побуждение к движению. Эти симптомы часто имеют место, когда больной отдыхает.

Эти сенсорные расстройства и являющееся следствием побуждение к движению ведет к беспокойству и нарушениям сна, особенно вечером во время засыпания и в процессе ночного сна.

RLS может встречаться в любом возрасте, однако с увеличением возраста он встречается чаще. Распространенность его среди населения в целом составляет приблизительно 10%. По природе симптомов RLS является одной из наиболее частых причин нарушений сна. RLS является причиной расстройств сна/пробуждения у 5% людей в возрасте от 20 до 40 лет, у 20% людей в возрасте от 40 до 60 лет и у 35% людей старше шестидесяти лет.

Если качество сна или качество жизни пациентов становится все более ограниченным RLS, или если пациенты страдают от усталости в течение дня, это указывает на целесообразность терапии. Необходимость терапии, как правило, возникает в возрасте от 40 до 50 лет.

В терапевтических исследованиях успех монотерапий, в которых применяли агонисты дофамина, опиаты, бензодиазепины, карбамазепин, клонидин или леводофа (L-DOPA) в комбинации с ингибитором дофа-декарбоксилазы, был различным.

Чаще всего исследовали применение L-DOPA при RLS. При длительной терапии L-DOPA имело место явное уменьшение симптомов и качество жизни и сна улучшалось. Недостатком такой терапии, однако, является то, что у ряда пациентов этот эффект сохраняется только в течение короткого времени вследствие короткого периода полураспада L-DOPA. Длительное применение, кроме того, ведет к уменьшению эффекта (развитию толерантности) и/или к перемещению симптомов RLS на утро (откат) или к ухудшению симптомов, причем нарушения также имеют место в течение дня (нарастание).

Нарастание, откат и толерантность подробно описываются при RLS следующим образом:

а) Нарастание

У пациентов с RLS нарастание включает в себя

- более раннее появление симптомов RLS вечером, чем до лечения;

- появление симптомов в течение дня;

- поражение других частей тела, обычно рук;

или

- более быстрое развитие симптомов, чем без лечения.

Особенно одна из форм нарастания у пациентов с RLS является нежелательной. Она описана как усиление тяжести симптомов RLS в течение дня с последующим ослаблением симптомов ночью, если лекарство, соответственно, принимают вечером.

б) Откат

Это явление подобно нарастанию и проявляется, в частности, в виде появления симптомов RLS утром сразу после пробуждения, когда уровень действия понижен.

в) Толерантность

Это явление может быть описано у пациентов с RLS как адаптация к терапии, основанной на активном веществе.

Она проявляется либо в том, что для облегчения аналогичных симптомов RLS пациенту нужно вводить постоянно возрастающие дозы активного вещества, либо аналогичное количество активного вещества не облегчает симптомы в такой же степени, как в начале терапии.

Кроме того, отдельные агонисты дофамина исследовали в отношении их терапевтической применимости в краткосрочных терапевтических исследованиях. Среди изученных агонистов дофамина были бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид, перголид, прамипексол и ропинирол. Было обнаружено, что все эти агонисты дофамина эффективны, однако их недостатком является то, что они вызывают побочные действия, такие как тошнота, рвота, головокружение, гипотония, запор и бессонница, которые, как правило, возникают в начале и зависят от дозы.

В статье Stiasny K., et al., Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline - an open clinical trial, Sleep. 2000 May 1; 23(3):349-54, являющейся ближайшим аналогом заявленного изобретения, описано применение D2-агониста каберголина для лечения RLS. Однако известные серьезные побочные эффекты каберголина делают его малоприемлемым агентом для монотерапии. Применение ротиготина для лечения RLS в форме для трансэпикутанного введения, предложенное в данном изобретении, обеспечивает эффективное лечение и уменьшение побочных эффектов, особенно побочных эффектов, специфических для RLS.

При RLS также применяли бензодиазепины и опиаты. Однако из-за опасности привыкания и развития толерантности к ним эти вещества лишь ограниченно применимы в терапии.

Действие трансдермально вводимого клонидина, 2-(2,6-дихлоранилино)-4,5-дигидроимидазола, который первоначально был разработан как гипотензивный и миотический агент, изучали в отношении лечения RLS. В результате было обнаружено, что хотя задержка наступления сна уменьшалась, с другой стороны, не наблюдалось никакого воздействия на качество сна, частоту пробуждения и периодические движения ног во время сна (PLMS). Поскольку в качестве монотерапии имеются более эффективные вещества, клонидин в настоящее время только ограниченно рекомендуют в качестве альтернативной формы терапии.

Большинство современных монотерапий, например терапия L-DOPA, имеют тот недостаток, что количество соответствующего активного вещества необходимо увеличивать в зависимости от длительности терапии с целью обеспечения терапевтического успеха. Терапия, следовательно, неизбежно связана с нарастающей толерантностью к активному веществу.

Комбинированные терапии, таким образом, должны преодолеть недостатки, связанные с монотерапиями.

В WO 01/13903, например, описана комбинация активных веществ, содержащаяся, в числе других, в TDS для лечения синдрома усталых ног, состоящая из α2-агониста и дополнительного нейропсихологического лекарственного средства, которое ослабляет симптомы RLS при монотерапии.

Как компонент комбинации активных веществ, в качестве нейропсихологического лекарственного средства из группы агонистов дофамина упомянут, в числе других, S(-)-2-(N-пропил-N-2-тиенилэтиламино)-5-гидрокситетралин (например, как N-0923). Однако примеры этого воплощения отсутствуют.

В WO 01/13902 описана, в числе других, комбинация активных веществ для трансдермального применения, состоящая из α2-агониста клонидина и агониста дофамина прамипексола, для лечения синдрома усталых ног.

В примерах воплощения в обоих документах описано лечение двух пациентов с использованием комбинированной терапии, состоящей из прамипексола и клонидина.

Прамипексол по существу признан для лечения сенсорно-моторных симптомов RLS.

Усталость, ухудшенное пищеварение (диспепсия), головные боли и секреторный застой описаны как существенные дополнительные нежелательные действия (побочные действия) этого вещества.

Однако, поскольку клонидин, присутствующий в комбинации активных веществ, как предлагается в подробных описаниях WO, не влияет на качество сна, частоту пробуждений или периодические движения ног во время сна, следовательно, активное вещество клонидин не вносит существенного вклада в облегчение RLS.

Следовательно, как указано выше, α2-агонист клонидин является лишь второстепенным в выборе средства для лечения RLS.

Это подтверждается Фондом синдрома усталых ног США (US American Restless Leg Syndrome) в "RLS Medical Bulletin".

В разделе, озаглавленном «Терапия» ("Treatment"), «второстепенные фармакотерапии» рассматриваются после «первостепенных фармакотерапий». «Второстепенные фармакотерапии» определены как недостаточно хорошо зарекомендовавшие себя терапии или эффективность которых в лечении RLS ограничена.

В дополнение к другим активным веществам клонидин также упоминают как недостаточно эффективное средство при RLS заболевании.

Сделан вывод, что применение клонидина для лечения RLS нельзя рекомендовать уверенно. Пациентам должно быть понятно, что данные за применение этого вещества минимальны.

Наконец, лечение комбинированной терапией, как описано в двух описаниях WO, приведенных выше, проводили всего только на 2 испытуемых людях (в каждом случае на одном (1) испытуемом мужчине и одной (1) испытуемой женщине), и, следовательно, невозможно сделать какие-либо заключения относительно терапии и ее течения.

Предложенные препараты в виде пластыря либо неудобны в обращении, технически трудны в осуществлении, либо экономически дорогостоящи.

Если, как констатируется в указанных выше описаниях WO, каждое из двух активных веществ наносят на отдельный пластырь, обращение с ними становится сложным для пациента и комплаентность не является достаточной. Существует, среди прочего, опасность перепутать пластыри, и, следовательно, пациент будет применять два (2) пластыря с одним и тем же активным веществом.

Если два активных вещества помещают в виде смеси на тот же самый пластырь, нельзя гарантировать, что терапевтически необходимая доза каждого индивидуального компонента сможет оказывать действие. Необходимая эффективность, таким образом, не имеет достаточных гарантий.

Если два активных вещества помещают на пластырь по отдельности, изготовление такого пластыря является сложным по исполнению и дорогостоящим.

Наконец, терапию заболевания следует осуществлять по возможности индивидуальными веществами, чтобы обеспечивать насколько возможно незначительные взаимодействия с другими вводимыми веществами. Это требование к терапии является существенным для RLS, поскольку это заболевание, как указано выше, появляется с увеличением возраста, когда часто встречается множественная заболеваемость.

В случае лекарственной терапии RLS необходимо преодолевать ряд препятствий.

Например, при введении леводофа возможно только ограниченное и неравномерное всасывание в кишечнике, в частности в двенадцатиперстной кишке, и, следовательно, нельзя достичь воспроизводимых уровней в плазме. Это особенно верно в случае одновременного приема пищи.

Большинство активных веществ, которые можно применять при RLS заболевании, при пероральном введении подвергаются пресистемному метаболизму в печени.

В случае перорального введения эти факторы могут привести к замедленному или невоспроизводимому началу действия и непредсказуемой длительности действия. Особенно нежелательными являются вызываемые ими изменения концентрации леводофа в плазме. Максимальные значения концентрации в плазме часто связаны с появлением нежелательных побочных эффектов, однако, если уровень в плазме слишком низок, уменьшается действие. Следовательно, L-DOPA необходимо вводить несколько раз в сутки, что может привести к проблемам комплаентности.

Недостатки перорального введения, перечисленные выше, привели к поиску других, более эффективных способов введения леводофа или других веществ, активных в отношении RLS заболевания. Рассматривались следующие, не пероральные, способы введения: внутривенный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, интрацеребровентрикулярный, интраназальный, легочный, сублингвальный или интраректальный.

Однако ни один из этих способов до настоящего момента не привел ни к терапевтически удовлетворительным системам введения, ни к терапевтическим успехам.

Ограничениями предложенных не пероральных способов введения, в частности, является то, что некоторые из них являются инвазивными, и могут иметь место осложнения. Примером этого являлось длительное интрадуоденальное введение раствора леводофа. Замена наконечников катетера, в частности, часто связана с ранками и болью.

Непрерывная внутривенная или подкожная инфузия также не является терапевтически удовлетворительной. Хотя, например, при подкожно вводимых инфузиях апоморфина можно достичь стабильных концентраций в плазме, в случае если апоморфин нужно вводить несколько раз в сутки в течение длительного периода времени, имеют место неприемлемые местные раздражения.

Следовательно, существовала и до сих пор существует необходимость нахождения активного вещества для терапии RLS,

- которое хорошо переносится,

- которое можно применять в виде монотерапии и

- которое присутствует в фармацевтическом/техническом препарате, отвечающем терапевтическим требованиям, и

препарат которого, содержащий активное вещество, можно производить способом, подходящим с точки зрения как технологии, так и стоимости.

Неожиданно и непредсказуемо было обнаружено, что форма для трансэпикутанного введения, содержащая ротиготин, в частности, в форме TDS, терапевтически полезна в лечении RLS. Такая форма для введения терапевтически эффективна, в частности, для лечения RLS пациентов, зависящих от непрерывного длительного лечения симптомов RLS и которые подвержены нарастанию RLS.

Описание изобретения

Настоящее изобретение, следовательно, относится к применению ротиготина для изготовления фармацевтической композиции в форме трансэпикутанного фармацевтического препарата, в частности в форме трансдермальной терапевтической системы (TDS), которая позволяет избежать недостатков известных из уровня техники современных монотерапий с перорально вводимыми активными веществами.

Неожиданно было показано, что введение ротиготина в качестве агента монотерапии в трансэпикутанной композиции, в частности в форме фармацевтической композиции TDS, вызывает подавление и ослабление симптомов RLS, причем активное вещество ротиготин, в противоположность известным к настоящему времени монотерапиям, также можно вводить в очень низких дозах в течение длительного периода, и он хорошо переносится.

Форма для введения по данному изобретению особенно пригодна для лечения симптомов RLS от средней тяжести до тяжелых.

Ротиготин представляет собой INN (Международное непатентованное наименование) химического вещества (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола.

Соединение (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол получают по существу известным способом. Указанное выше соединение получают, как описано в ЕР 0168505 В1. Содержание данной ссылки включено в описание настоящего изобретения во всей ее полноте.

Известно, что (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол можно применять как средство для лечения болезни Паркинсона.

Однако в связи с этим важно отметить, что RLS расстройство не является формой болезни Паркинсона, а скорее представляет собой другое заболевание.

Обнаружено, что введение (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)-этил]амино]-1-нафтола в трансэпикутанной форме благоприятно влияет на заболевание - синдром усталых ног.

Соединение, которое следует применять согласно данному изобретению, неожиданно демонстрирует специфическое действие даже в очень низких дозах, что делает возможным его применение в лечении синдрома усталых ног. Это соединение лучше, чем известные соединения, эффективные для симптомов синдрома усталых ног, как в отношении силы действия, так и его специфичности.

Такое эффективное и специфичное действие не было известно до настоящего времени для ряда агентов против RLS, предназначенных для применения в монотерапии, известных из уровня техники, и, следовательно, применение этого соединения в форме для введения согласно изобретению в качестве терапевтического агента для синдрома усталых ног является приобретением для фармацевтики и медицины,

Форма для введения согласно изобретению обеспечивает, терапевтически полезно, постоянные уровни в плазме, что позволяет избежать пульсирующих уровней в плазме, имеющих место при введении пероральных форм. В частности, отсутствует взаимодействие с пищей, которое известно для терапии L-DOPA, следствием которого является то, что уровни в плазме и терапевтические эффекты воспроизводятся.

Одним из преимуществ изобретения является то, что при применении активного вещества ротиготина в форме для трансдермального использования в лечении синдрома усталых ног, для улучшения состояния пациента достаточно только низких доз, при этом отсутствуют недопустимые, нежелательные эффекты (побочные действия); это особенно важно для подавления нарастания. Это особенно желательно, поскольку для приблизительно половины RLS пациентов с нарастанием необходимо изменение лекарственной терапии. Кроме того, у пациентов с RLS улучшалась восприимчивость и показатели эффективности. Активное вещество применяют в количестве от 1,0 до 10 мг, предпочтительно в количестве от 0,5 до 5 мг в сутки, что является особенно предпочтительным согласно данному изобретению.

Следующим преимуществом формы для введения по изобретению является удобное обеспечение активным веществом ротиготином в течение по меньшей мере 24 часов при постоянных уровнях в плазме.

Активное вещество наносят на кожу пациента в форме трансэпикутанной аппликации в виде мази, геля или крема, однако предпочтительно его вводят в виде TDS в форме пластыря.

Согласно изобретению трансдермальная терапевтическая система имеет слой подложки, инертной по отношению к компонентам матрицы, самоклеющийся матричный слой, содержащий (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол, защитную пленку, которую следует удалять перед применением, и отличается тем, что указанный матричный слой

а) содержит в качестве основы неводный полимерный адгезив на акрилатной или силиконовой основе,

б) обеспечивает растворимость свободного основания (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола ≥5% (г/г) и

в) содержит свободное основание (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол в эффективном количестве.

Согласно следующему усовершенствованию матрица TDS содержит <0,5% (г/г) неорганических силикатных частиц.

Согласно следующему особенно предпочтительному усовершенствованию трансдермальная терапевтическая система содержит <0,05% (г/г) неорганических силикатных частиц в матрице.

Согласно одному воплощению изобретения трансдермальная система содержит полимерный адгезив на основе акрилата, содержащий по меньшей мере два из следующих мономеров:

акриловая кислота, акриламид, гексилакрилат, 2-этилгексилакрилат, гидроксиэтилакрилат, октилакрилат, бутилакрилат, метилакрилат, глицидилакрилат, метакриловая кислота, метакриламид, гексилметилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, октилметакрилат, метилметакрилат, глицидилметакрилат, винилацетат или винилпирролидон.

Согласно следующему предпочтительному усовершенствованию изобретения трансдермальная система содержит полимерный адгезив на основе силикона с вспомогательными веществами для улучшения растворимости (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола в форме гидрофильных полимеров либо глицерина или производных глицерина.

Согласно следующему воплощению изобретения в трансдермальной системе (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол содержится в полимерном адгезиве на основе акрилата в концентрации от 10 до 35% [г/г] или в полимерном адгезиве на основе силикона в концентрации от 5 до 40% [г/г].

Согласно другому дополнительному усовершенствованию изобретения трансдермальная система содержит вещества, которые улучшают проникновение (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола в кожу человека.

Согласно данному изобретению вещество для трансдермальной системы, способствующее проникновению, выбрано из группы жирных спиртов, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, амидов жирных кислот, глицерина или его производных, N-метилпирролидона, терпенов или терпеновых производных.

Согласно воплощению изобретения вещество в трансдермальной терапевтической системе, способствующее проникновению, представляет собой олеиновую кислоту или олеиловый спирт.

Согласно данному изобретению гидрофильный полимер в трансдермальной системе предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль или сополимер этилена и винилацетата.

В следующем воплощении гидрофильный полимер в трансдермальной системе содержится в матричном слое, содержащем активное вещество, в форме растворимого поливинилпирролидона и в концентрации от 1,5 до 5% (г/г).

Согласно данному изобретению трансдермальная система может дополнительно содержать в матрице инертные наполнители для улучшения когезии.

Трансдермальная терапевтическая система может быть получена, как подробно описано в примерах воплощения в ЕР 1033978 В1.

Фармацевтический продукт согласно настоящему изобретению содержит слой подложки, инертной по отношению к компонентам матрицы, самоклеящийся матричный слой, содержащий эффективное количество ротиготина или ротиготина гидрохлорида, и защитную пленку, которую следует удалять перед применением.

Пример воплощения 1

Полиакрилатная система с (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтолом

66 г 50%-ного раствора Eugradit E100 в этилацетате добавляют к 264 г раствора полиакрилатного адгезива с содержанием сухих веществ 50% и после добавления 36 г олеилового спирта эту массу гомогенизируют перемешиванием.

Затем 89,65 г (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола растворяют в 200 мл метилэтилкетона и добавляют к указанной выше массе при перемешивании. Как только масса гомогенизируется, ее наносят на силиконизированную полиэфирную пленку, используя подходящий ракельный нож. Толщину данной влажной пленки следует делать такой, чтобы после удаления растворителя путем высушивания в течение 30 минут при 50°C полученная в результате масса покрытия составляла 60 г/м².

Затем высушенную матричную пленку ламинируют полиэфирной пленкой толщиной 13 мкм. Затем из полученного в результате многослойного пластыря штампуют готовые пластыри желаемого размера и упаковывают в упаковочные пакеты.

Концентрация (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола в матрице пластыря составляет 30,8%. Подходящими полиакрилатными адгезивами являются, например, Durotak 387-2051, Durotak 387-2287, Durotak 387-2353 и Durotak 387-2516, все от National Starch & Chemical.

Пример воплощения 2

Силиконовая система с (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтолом

18 г (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола, растворенного в 40 г этанола, добавляют к 24 г 25%-ного раствора Kollidon 90F и эту массу гомогенизируют. К этой массе затем добавляют 251 г раствора аминоустойчивого силиконового клея с содержанием сухих веществ 70% и эту массу гомогенизируют путем дополнительного перемешивания.

Затем эту массу наносят на полиэфирную пленку с нанесенным адгезивом (Scotchpak 1022), используя подходящий ракельный нож, толщиной, приводящей к массе покрытия 50 г/м² после удаления растворителя с помощью высушивания в течение 30 минут при 50°С.

Затем высушенную матричную пленку ламинируют полиэфирной пленкой толщиной 13 мкм. Готовые пластыри желаемого размера штампуют из полученного в результате многослойного пластыря и упаковывают в упаковочные пакеты.

Концентрация (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола в матрице пластыря составляет 9%.

Подходящими аминоустойчивыми клейкими силиконовыми адгезивами являются, например, BIO-PSA Q7-4301 и BIO-PSA Q7-420-1, оба от Dow Corning.

Пример воплощения 3

25 г (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола гидрохлорида перемешивают вместе с 14,7 г метасиликата натрия или 16,8 г трисиликата натрия в 40 мл этанола при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем раствор активного вещества возможно фильтруют, добавляют 9,2 г олеилового спирта, 63,2 г 52%-ного раствора полиакрилатного адгезива (Durotak 387-2287 фирмы National Starch & Chemical) и 22,8 г 40%-ного (г/г) раствора Eugradit E100 (Röhm-Pharma) и эту массу затем гомогенизируют путем механического перемешивания.

Эту массу затем наносят на подходящую полиэфирную пленку с нанесенным клеем для получения матрицы пластыря и растворитель удаляют высушиванием в течение 20 минут при 50°С. Масса покрытия высушенной матричной пленки составляет 80 г/м².

Высушенную матричную пленку ламинируют полиэфирной пленкой толщиной 23 мкм. Отдельные пластыри штампуют из готового многослойного материала.

Наконец, согласно изобретению, исключительно предпочтительным является применение трансдермальной терапевтической системы на основе силикона, которая должна содержать по меньшей мере одно аминоустойчивое силиконовое соединение в качестве основного компонента.

Силиконовое соединение обычно представляет собой чувствительный к давлению адгезив или смесь таких адгезивов и образует матрицу, в которую заключены другие компоненты TDS. Кроме того, адгезив(ы) должен(ны) быть фармацевтически приемлемыми, то есть они являются биологически совместимыми, не сенсибилизирующими и не раздражающими кожу. Особенно предпочтительные силиконовые адгезивы для применения согласно изобретению, кроме того, должны соответствовать следующим требованиям:

- сохранять адгезионные и когезионные свойства в присутствии влаги или пота в пределах нормальных температурных колебаний,

- обладать хорошей совместимостью с ротиготином, а также с другими носителями, используемыми в препарате, в частности адгезив не должен взаимодействовать с аминогруппой ротиготина.

Было показано, что особенно полезными в соответствии с данным изобретением являются чувствительные к давлению адгезивы типа образующей сеть смеси растворимого поликонденсированного полидиметилсилоксана (PDMS)/смолы, где концевые эфирные группы защищены, например, группами триметилсилил (TMS). Предпочтительными адгезивами этого типа являются чувствительные к давлению силиконовые адгезивы BIO-PSA, производимые фирмой Dow Corning, в частности, марки Q7-4201 и Q7-4301. Однако подобным образом можно использовать и другие силиконовые адгезивы.

Для такого же применения согласно изобретению дополнительно и предпочтительно предложена также трансдермальная терапевтическая система на основе силикона, которая содержит две или более чем две силиконовые смолы в качестве основных компонентов адгезива. Может быть предпочтительным, чтобы такая смесь силиконовых адгезивов содержала по меньшей мере один клей высокой липкости и по меньшей мере один клей средней липкости, чтобы обеспечить оптимальный баланс между хорошей адгезией и низкой хладотекучестью. Избыточная хладотекучесть может привести к тому, что пластырь будет слишком мягким и будет легко прилипать к упаковке или к одежде пациента. Представляется, что, кроме того, такая смесь клейких веществ особенно полезна для получения эффективной трансдермальной терапевтической системы. Доказано, что смесь указанных выше аминоустойчивых чувствительных к давлению силиконовых адгезивов Q7-4201 (средняя липкость) и Q7-4301 (высокая липкость) приблизительно в равных количествах особенно полезна согласно изобретению.

В следующем предпочтительном воплощении трансдермальная терапевтическая система на основе силикона содержит солюбилизирующий агент. В качестве солюбилизирующих агентов можно использовать различные, подобные поверхностно-активным или амфифильные вещества. Они должны быть фармацевтически приемлемыми и одобренными для применения в лекарствах. Предпочтительно, чтобы солюбилизирующий агент также вызывал улучшение когезии трансдермальной терапевтической системы. Особенно предпочтительным примером такого солюбилизирующего агента является растворимый поливинилпирролидон. Поливинилпирролидон имеется в продаже, например, под торговым знаком Kollidon® (BayerAG). Другие примеры включают в себя сополимеры поливинилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и эфиры жирных кислот глицерина или сополимеры этилена и винилацетата.

Трансдермальная терапевтическая система на основе силикона для применения согласно изобретению содержит менее 1 мас.% неорганических силикатов, наиболее предпочтительно, чтобы она совсем не содержала неорганических силикатов.

Содержание воды в трансдермальной терапевтической системе для применения согласно изобретению предпочтительно настолько низкое, чтобы не было необходимости в выпаривании воды в процессе изготовления TDS. Содержание воды недавно изготовленного пластыря обычно составляет менее 2 мас.% и предпочтительно составляет 1 мас.% или менее.

В особенно предпочтительном воплощении согласно изобретению трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности от 10 до 30 см², предпочтительно от 5 до 20 см². Очевидно, что TDS, имеющая площадь поверхности, например, 20 см² фармакологически эквивалентна двум пластырям по 10 см² или четырем пластырям по 5 см², имеющим такое же количество лекарства на см², и может быть заменена ими. Следовательно, очевидно, что площади поверхности, указанные в данной заявке, относятся к суммарной поверхности всех TDS, одновременно применяемых пациентом.

Предложение и применение одной или более чем одной трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению имеет фармакологическое преимущество перед пероральной терапией в том, что лечащий врач может определить оптимальную для пациента дозу сравнительно быстро, индивидуально и точно, например, путем простого увеличения числа или размера пластырей, которые нужно применять пациенту.

Если желателен семидневный пластырь, как правило, необходимы более высокие количества лекарства. Было обнаружено, что содержание ротиготина в интервале от приблизительно 0,4 до 0,5 мас.% особенно предпочтительно, поскольку содержащееся в TDS лекарство используется оптимально, то есть количество лекарства, остающееся в TDS после введения, очень низкое. Доза, вводимая при использовании такой TDS, обычно составляет 50% или более от количества лекарства, исходно содержащегося в TDS, и может составлять до 80-90%.

Тот факт, что трансдермальная терапевтическая система на основе силикона, описанная согласно изобретению, оказывает значительное терапевтическое действие на симптомы синдрома усталых ног даже при площадях поверхности от 10 до 20 см², в частности менее 10 см², и при низких количествах лекарства приблизительно 0,4-0,5 мг/см², в частности 0,45 мг/см², должен рассматриваться как еще одно преимущество изобретения.

Трансдермальная терапевтическая система, применяемая согласно изобретению, предпочтительно представляет собой пластырь со сплошной липкой матрицей, содержащей лекарство по меньшей мере в его центральной части. Однако в данное изобретение также включены трансдермальные эквиваленты таких пластырей, то есть воплощение, при котором лекарство распределено в инертной, но не липкой силиконовой матрице в центральной части TDS, а липкая часть находится вдоль краев пластыря.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения RLS, при котором пациенту наносят трансдермальную терапевтическую систему, имеющую площадь поверхности от 5 до 20 см².

Ниже более подробно описано данное изобретение и его наилучшее воплощение.

Пример воплощения 4

Трансдермальную терапевтическую систему с использованием комбинации чувствительных к давлению силиконовых адгезивов получали следующим образом.

(-)-5,6,7,8-Тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталенола гидрохлорид (ротиготина гидрохлорид, 150 г) добавляли к раствору 17,05 г NaOH в 218 г этанола (96%). Полученную в результате смесь перемешивали в течение приблизительно 10 минут. Затем добавляли 23,7 г натрий-фосфатного буферного раствора (8,35 г Na₂HPO₄х2Н₂O и 16,07 г NaH₂PO₄x2H₂O в 90,3 г воды). Нерастворимые или выпавшие в осадок вещества отделяли от смеси фильтрацией. Фильтрат промывали 60,4 г этанола (96%), чтобы получить не содержащий частиц этанольный раствор ротиготина в форме свободного основания.

Этот раствор ротиготина в форме свободного основания (346,4 г) в этаноле (35% г/г) смешивали с 36,2 г этанола (96%). Полученный в результате раствор смешивали до гомогенности со 109 г этанольного раствора, содержащего 25% масс. поливинилпирролидона (KOLLIDON® 90F), 0,077 мас.% раствора жидкого бисульфита натрия (10 мас.%), 0,25 мас.% аскорбилпальмитата и 0,63 мас.% DL-альфа-токоферола. К этой смеси добавляли 817,2 г аминоустойчивого силиконового адгезива высокой липкости (BIO-PSA® Q7-4301, производимого Dow Corning) (74% мас. раствор в гептане), 851,8 г аминоустойчивого силиконового адгезива средней липкости (BIO-PSA® Q7-4201, производимого Dow Corning) (71 мас.% раствор в гептане) и 205,8 г петролейного эфира (гептана) и все компоненты перемешивали до получения гомогенной дисперсии.

Эту дисперсию наносили на подходящую полиэфирную высвобождающую вещество подложку (SCOTCHPAK® 1022), используя подходящий ракельный нож, растворители непрерывно удаляли в сушильном шкафу при температурах до 80°C включительно в течение приблизительно 30 минут и таким образом получали содержащую лекарство липкую матрицу, имеющую массу покрытия 50 г/м². Высушенную матричную пленку ламинировали с пленочной подложкой полиэфирного типа (SCOTCHPAK® 1109). Индивидуальные пластыри желаемых размеров (например, 5 см², 10 см², 20 см², 30 см²) штамповали из готовых ламинатов и запаивали в пакеты в потоке азота.

В приведенной ниже таблице показана композиция трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению, в мг/20 см², которая содержит комбинацию PSA (чувствительных к давлению адгезивов) силиконового типа.

Клинические испытания

TDS ротиготина, полученную в соответствии с примером воплощения 4, исследовали в плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях в нескольких центрах и включали в трехгрупповое параллельное исследование 63 пациента, страдающих идиопатическими заболеваниями синдрома усталых ног в степени от средней тяжести до очень тяжелых.

Средний возраст пациентов составлял 58,3 лет. Рандомизация трех групп лечения была адекватно сбалансирована в отношении пола, возраста и тяжести предшествующего заболевания.

Пациентов лечили TDS ротиготина после постепенного и полного прекращения текущей терапии L-DOPA и перерывом в терапии (выведением) в течение 7±4 суток.

В течение периода лечения восемь (8) суток пациентов одной группы лечили 5 см² TDS, а пациентов другой группы лечили 10 см² TDS. Для сравнения пациентов в группе плацебо лечили TDS с плацебо. Все эти группы получали 4 пластыря в виде комбинации настоящих пластырей и пластырей с плацебо. Первая группа, например, получала комбинацию двух 2,5 см² настоящих пластырей и двух пластырей с плацебо, а вторая группа получала четыре 2,5 см² настоящих пластыря. Группа плацебо получала четыре пластыря с плацебо. TDS с площадью 2,5 см² содержала количество ротиготина 1,125 мг. Следовательно, 5 см² система содержала количество ротиготина 2,25 мг, и 10 см² TDS содержала 4,5 мг. За 24 часа приблизительно 50% активного вещества (наблюдаемая доза) ротиготина высвобождалось у отдельных пациентов из соответствующей указанной выше, содержащей активное вещество TDS.

Было обнаружено, что эффективное облегчение симптомов синдрома усталых ног у пациентов, страдающих этим заболеванием, достигалось через всего лишь одну (1) неделю. В это время пациенты не получали никаких других лекарств, эффективных против RLS.

Вследствие предварительно определенной первичной эффективности активность повседневной жизни и подвижность менялись, в соответствии с общепринятой шкалой оценок Международной группы исследования синдрома усталых ног (IRLSSG), между исходным значением и окончательной оценкой терапии (8-ые сутки).

IRLSSG определяет и распределяет по категориям приведенные ниже клинические параметры пациентов с синдромом усталых ног на основании 10 вопросов.

1. Как бы Вы оценили в целом RLS дискомфорт в своих руках или ногах?

0=отсутствует=симптомы отсутствуют

1=слабые

2=умеренные

3=значительные

4=очень тяжелые симптомы

2. Как бы Вы оценили в целом необходимость передвижения вследствие Ваших RLS симптомов?

0=отсутствует

1=слабая

2=умеренная

3=значительная

4=высокая

3. Какое облегчение в целом Вашего RLS дискомфорта в руках или ногах Вы получали от передвижения?

0=нет RLS дискомфорта, который нужно облегчать

1=полное или почти полное

2=умеренное

3=слабое

4=никакое

4. Насколько тяжелым было нарушение Вашего сна вследствие симптомов RLS?

0=отсутствует

1=слабое

2=умеренное

3=значительное

4=тяжелое

5. Насколько тяжелым было Ваше утомление или сонливость в течение дня вследствие Ваших симптомов RLS?

0=отсутствует

1=слабое

2=умеренное

3=значительное

4=тяжелое

6. Насколько тяжелым был Ваш RLS в целом?

0=отсутствует

1=слабый

2=умеренный

3=значительный

4=тяжелый

7. Как часто у Вас бывают симптомы RLS?

0=никогда

1=от случая к случаю (то есть 1 за последние 7 суток)

2=иногда (то есть 2-3 за последние 7 суток)

3=часто (то есть 4-5 за последние 7 суток)

4=очень часто (то есть 6-7 за последние 7 суток)

8. Когда у Вас были симптомы RLS, насколько тяжелыми, в среднем, они были?

0=отсутствуют

1=слабые (то есть в течение менее 1 часа за 24-часовой период)

2=умеренные (то есть в течение 1-3 часов за 24-часовой период)

3=значительные (то есть в течение 3-8 часов за 24-часовой период)

4=тяжелые (то есть в течение 8 или более часов за 24-часовой период)

9. Насколько тяжелым в целом было влияние Ваших RLS симптомов на Вашу способность осуществлять ежедневные дела, например, приводящие к удовлетворительной семейной, личной, учебной или рабочей жизни?

0=отсутствовало

1=слабое

2=умеренное

3=значительное

4=высокое

10. Насколько тяжелым было расстройство Вашего настроения вследствие Ваших RLS симптомов - например, были ли Вы сердиты, подавлены, грустны, тревожны или раздражительны?

0=нет

1=слабое

2=умеренное

3=значительное

4=тяжелое

Общую IRLSSG оценку определяют на основании индивидуальных значений следующим образом.

Прежде всего определяли исходное значение для каждого пациента, участвующего в исследовании. Конкретно это делали путем сложения вместе индивидуальных значений параметров IRLSSG на сутки 0, то есть до лечения, Затем значения IRLSSG во время курса лечения сравнивали с этим исходным значением и регистрировали изменения по сравнению с исходным значением. Наконец, определяли среднее улучшение IRLSSG значения на 8 сутки по сравнению с исходным значением путем выведения среднего для всех испытуемых людей. Полученное в результате значение обозначали как рандомизированное среднее изменение FAS (полная серия анализа, full analysis set) по сравнению с исходным значением общей IRLSSG оценки. Выражение «рандомизированный» указывает на то, что пациентов заранее рандомизировали двойным слепым методом в отношении различных предварительно определенных доз.

Известно, что пациенты, страдающие заболеванием синдрома усталых ног, испытывают относительно сильный эффект плацебо, то есть даже в случае лечения плацебо IRLSSG значения пациентов с синдромом усталых ног до некоторой степени улучшаются. Поэтому важно сравнивать любой эффект лекарственной терапии с оценкой IRLSSG улучшения, достигнутого при лечении плацебо за такой же период. Следовательно, окончательную оценку улучшения производят по отношению к эффекту лечения плацебо за такой же период.

Результаты

Имело место значительное дозозависимое улучшение IRLSSG значений между исходным значением и значением через 8 суток после применения TDS по изобретению. В частности, группа, которую лечили TDS, содержащей ротиготин в количестве 4,5 мг (наблюдаемая доза 2,25 мг), демонстрировала терапевтически особенно благоприятные значения IRLSSG по сравнению с группой плацебо. Этот результат можно наблюдать в приведенной ниже таблице.

Значение, обозначенное "р" в приведенной выше таблице, представляет собой одностороннее значение р, полученное путем статистической оценки экспериментальных данных.

В конце восьмидневного лечения обе группы пациентов сообщили, что почти все субъективные симптомы, такие как покалывание, спазмы, боль в ногах, усталость ног в течение ночи и проблемы с засыпанием или сном, перестали существовать или уменьшились до переносимого минимума, так что более не оказывали отрицательного влияния на качество повседневной жизни.

В зависимости от вводимой дозы активного вещества ротиготина пациенты, кроме того, сообщали, что они лишь очень слабо страдали или не страдали вообще утомлением в течение суток и не страдали тошнотой, головокружением, рвотой или бессонницей и т.д.

Ротиготин обычно хорошо переносится, когда его вводят, используя TDS по изобретению.

Кожные реакции в месте наложения были, как правило, очень слабыми.

Выводы

Приведенные выше результаты впервые показали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, что агонист дофамина (ротиготин), вводимый трансдермальным путем один раз в сутки, вызывает явное клиническое улучшение у пациентов с синдромом усталых ног на стадиях от средней тяжести до тяжелой и хорошо переносится. Особенно в преимуществе этого лекарства можно убедиться на пациентах, RLS симптомы которых в течение суток проявлялись более сильно.

До настоящего времени было невозможно достичь такого результата в монотерапии с вводимыми перорально лекарствами, при которой даже улучшение IRLSSG значения на 2 по сравнению с плацебо можно считать успехом. Улучшение на 3 или 6 единиц или более, следовательно, представляет собой даже большее терапевтическое достижение и, следовательно, является предпочтительным согласно изобретению.

Долгосрочное исследование

Долгосрочное исследование в течение четырех (4) месяцев или 120 суток проводили, придерживаясь указанной выше модели клинического исследования.

Снова использовали TDS ротиготина, полученную в соответствии с примером воплощения 4.

Исследование проводили плацебо-контролируемым двойным слепым рандомизированным методом в виде трехгруппового параллельного исследования с двенадцатью (12) пациентами, страдающими идиопатическими симптомами синдрома усталых ног в степени от средней тяжести до очень тяжелых.

Средний возраст пациентов составлял 60 лет. Рандомизация трех групп лечения была адекватно сбалансирована в отношении пола, возраста и тяжести предшествующих заболеваний.

Пациентов лечили TDS ротиготина после постепенного и полного прекращения текущей терапии L-DOPA и перерыва в терапии (выведения) в течение 8±4 суток.

В течение периода лечения четыре (4) месяца пациентов одной группы лечили при помощи 5 см² TDS, пациентов другой группы лечили при помощи 10 см² TDS и, для сравнения, пациентов в группе плацебо лечили TDS с плацебо. 5 см² TDS содержала ротиготин в количестве 2,25 мг, и 10 см² TDS содержала ротиготин в количестве 4,5 мг. За 24 часа 50% активного вещества (наблюдаемая доза) ротиготина высвобождалось у отдельных пациентов из соответствующей указанной выше, содержащей активное вещество TDS.

Было обнаружено, что эффективное облегчение симптомов синдрома усталых ног у пациентов, страдающих этим заболеванием, достигалось через всего лишь одну (1) неделю. В это время пациенты не получали никаких других лекарств, эффективных против RLS.

Вследствие предварительно определенной первичной эффективности активность повседневной жизни и подвижность менялись, в соответствии с общепринятой шкалой оценок Международной группы исследования синдрома усталых ног (IRLSSG), между исходным значением и окончательной оценкой терапии (120-е сутки).

IRLSSG определяет, как описано выше, и распределяет по категориям клинические параметры у пациентов с синдромом усталых ног на основании 10 вопросов.

Результаты

Имело место значительное дозозависимое улучшение IRLSSG значений между исходным значением и значением через 120 суток после применения TDS согласно изобретению. В частности, группа, которую лечили TDS, содержащей ротиготин в количестве 4,5 мг (наблюдаемая доза 2,25 мг), демонстрировала терапевтически особенно благоприятные значения IRLSSG по сравнению с группой плацебо.

В конце 120-суточного лечения обе группы пациентов сообщили, что все субъективные симптомы и проблемы с засыпанием или сном перестали существовать или уменьшились до переносимого минимума, так что более не оказывали отрицательного влияния на качество повседневной жизни. Не происходило значительного нарастания. IRLSSG значение в группе, которую лечили TDS, содержащей 2,25 мг ротиготина, составляло 12,8, а в группе, которую лечили TDS, содержащей 4,5 мг ротиготина, это значение составляло 15,7.

Кроме того, пациенты сообщали, что, в зависимости от вводимой дозы активного вещества ротиготина, они лишь очень слабо страдали или не страдали вообще утомлением в течение дня и не страдали тошнотой, головокружением, рвотой или бессонницей и т.д.

Ротиготин в целом хорошо переносился, когда его вводили, используя TDS согласно изобретению.

Кожные реакции в месте наложения были обычно очень слабыми. Когда это было необходимо, TDS наносили на кожу в другом месте. Предыдущее место наложения быстро восстанавливалось и могло быть использовано для дальнейшего лечения.

Выводы

Приведенные выше результаты впервые показали в двойном слепом плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании, что агонист дофамина (ротиготин), вводимый трансдермальным путем один раз в сутки, является хорошо переносимым и безопасным и вызывает значительное клиническое улучшение у пациентов с синдромом усталых ног на стадиях от средней тяжести до тяжелой.

До настоящего времени было невозможно достичь такого результата в монотерапии с вводимыми перорально лекарствами, при которой даже улучшение IRLSSG значения на 2 по сравнению с плацебо можно считать успехом. Улучшение на 10 единиц или более, следовательно, представляет собой даже большее терапевтическое достижение и, следовательно, является предпочтительным согласно изобретению.

Это исследование, в частности, показывает эффективность формы введения по изобретению в облегчении заболевания у пациентов, страдающих RLS, у которых наблюдалось ухудшение симптомов RLS от разных ранее применяемых лекарственных средств.