ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим антимускариновое средство гликопирролат, например соль гликопиррония бромид. В частности, настоящее изобретение относится к сухим порошковым композициям, которые показывают улучшенную стабильность с течением времени, и к способам их получения.

Гликопирролат представляет собой антимускариновое средство, которое применимо при лечении таких состояний, как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), астма, кистозный фиброз (КФ) и родственные заболевания дыхательных путей. Известно получение рецептур гликопирролата в форме сухих порошковых рецептур для введения с использованием ингаляторов для сухого порошка. Часто используют соли гликопирролата, такие как гликопиррония бромид.

Термин "гликопирролат", используемый в связи с настоящим изобретением, предназначен для охватывания солевых форм или противоионных рецептур гликопирролата, таких как гликопиррония бромид, а также изолированных стереоизомеров и смесей стереоизомеров. Также охватываются производные гликопирролата.

WO 01/76575 описывает доставку гликопирролата ингалятором для сухого порошка. Рецептура, описанная в данной заявке, может включать стеарат магния для улучшения дисперсии сухого порошка и для содействия продолжительному терапевтическому действию, обеспечивая контролируемое высвобождение гликопирролата. Исследования показывают, что данная рецептура может оказывать свое терапевтическое действие в течение более или менее 12 часов. WO 01/76575 также описывает применение стеарата магния, нанесенного особым образом на поверхность микронизированных частиц гликопирролата, для последующего использования в рецептуре для ингаляции со свойствами замедленного действия.

WO 02/28979 кратко описывает пример сухой порошковой композиции, включающей комбинацию 0,2% мас./мас. формотерола и 0,5% мас./мас. гликопирролата и включающей 0,5% мас./мас. стеарата магния, обычным способом смешанной в барабанном смесителе с лактозным носителем (98,8% мас./мас.). Утверждают, что стеарат магния защищает рецептуру от вредного влияния проникающей влаги.

WO 96/23485, WO 01/78694, WO 01/78695, WO 02/43701 и WO 02/00197 описывают использование стеарата магния с любой порошковой системой для ингаляции для улучшения дисперсности микронизированных частиц лекарственного средства из рецептуры по сравнению с рецептурой, в которой такая добавка отсутствует. Добавляемые вещества, которые улучшают дисперсность частиц лекарственного средства, часто называют регулирующими усилие агентами.

Однако при разработке сухих порошковых рецептур (препаративных форм), используемых в ингаляторах для сухих порошков, для лечения ХОЗЛ, астмы, КФ и родственных заболеваний дыхательных путей было обнаружено, что вышеуказанные источники не описывают удовлетворительное получение устойчивой и стабильной сухой порошковой рецептуры гликопирролата.

Было обнаружено, что гликопирролат, который получают в виде микронизированного порошка, как описано в предшествующем уровне техники, имеет проблемы со стабильностью при хранении, даже когда рецептура включает вещество добавки для улучшения дисперсности или для защиты от влаги, такое как стеарат магния, как описано в WO 00/28979.

Действительно, гликопирролат, как было обнаружено, имеет острую проблему, связанную с его стабильностью, особенно непосредственно после традиционного процесса микронизирования. Микронизирование любого лекарственного препарата, и особенно гликопирролата, может включать в себя ввод относительно грубого исходного порошка в систему, которая включает в себя многократные столкновения при высокой скорости. Типично исходные порошки не подвергнутого микронизированию лекарственного средства будут иметь размер частиц существенно больше 10 мкм. Цель способа микронизирования состоит в снижении размера первичных частиц до размера, который достаточно мал, чтобы поставляться в дыхательные пути. Например, известно, что подходящий размер может составлять от 10 до 0,1 мкм и, предпочтительно, от 6 до 0,1 мкм или от 5 до 0,5 мкм.

Многократные столкновения при высокой скорости при микронизировании применяют, чтобы обеспечить размалывающее действие, требуемое для измельчения частиц до требуемого размера. Кроме того, хорошо известно, что такое размалывающее действие также может вызывать образование некристаллического вещества, особенно на поверхности частиц. Такое некристаллическое вещество может представлять собой аморфное вещество.

Из исследования порошка гликопиррония бромида было обнаружено, что присутствие некристаллического или аморфного гликопиррония бромида может приводить к значительной физической нестабильности. Данная нестабильность, по-видимому, обусловлена энергичным поглощением воды аморфной фракцией, ведущим к частичному растворению и последующей перекристаллизации. Аморфный гликопирролат, как оказалось, энергично поглощает воду при хранении при относительной влажности до 30%, демонстрируя, что аморфный гликопирролат является по своей сути нестабильным даже в условиях, которые обычно рассматривают в качестве "сухих" условий. Действительно, поглощение даже очень маленького количества воды (примерно до 4%), как полагают, является достаточным, чтобы вызвать перекристаллизацию. Таким образом, гликопирролат является крайне нестабильным по сравнению с большинством активных агентов, включая агенты, которые обычно рассматривают как чувствительные к влаге.

100% аморфный гликопирролат получили лиофилизацией. Было обнаружено, что данный аморфный гликопирролат является очень гигроскопичным. Хранение данного аморфного гликопирролата в комнатной атмосфере (30-50% относ. влажн. (относительная влажность)/21-25°C) привело к его превращению в очень липкую массу в течение минут. Подтверждение данной гигроскопичности (при относ. влажн. >0%) получили ДСП (динамической сорбцией паров), которая является анализом сорбции влаги, и после данного эксперимента аморфная фаза, как было обнаружено, являлась кристаллической и представляла собой агломерированное твердое вещество.

Температура стеклования по ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) образца сухого аморфного гликопирролата составляла 65°C. Известно, что для многих веществ вода действует в качестве пластификатора, т.е. она снижает температуру стеклования. Ожидается, что в данном случае температура стеклования может снизиться ниже комнатной температуры (при относ. влажн. до 30-40%) и произойдет кристаллизация. Перед кристаллизацией образец становится липким. Поэтому было сделано заключение, что перекристаллизованные части, которые ранее были аморфными, будут действовать в виде формы клея между кристаллическими частями аналогично процессу агломерации.

Аналогичным образом аморфный гликопирролат получали распылительной сушкой 1% раствора лекарственного средства в воде, используя лабораторную распылительную сушку Bϋchi. Сразу после сбора порошка внутри накопительного циклона порошок образовал влажную кашицу, и никакой сухой порошок получить было нельзя.

В течение относительно короткого промежутка времени, по сравнению с требуемым для хранения продукта для ингаляции, влага может быть поглощена некристаллическим веществом в сухую порошковую рецептуру гликопирролата даже при условиях, которые обычно рассматриваются в качестве относительно сухих. Поглощение влаги ведет к образованию промежуточной влажной формы, после чего следует перекристаллизация и, возможно, выделение избытка влаги, не требующейся вновь образовавшейся кристаллической структуре. Данный процесс, вероятно, вызывает образование мостиков твердого вещества в точках контакта между присутствующими частицами. Когда данные мостики образуются, можно обнаружить, что они могут быть достаточно прочными, чтобы приводить к значительному снижению дисперсности порошка.

Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в предложении сухой порошковой композиции, включающей гликопирролат, которая показывает более высокую стабильность, чем обычные рецептуры сухого порошкового гликопирролата. Целью настоящего изобретения также является предложение способов для последовательного и надежного получения стабильных сухих порошковых композиций, включающих гликопирролат.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается сухая порошковая рецептура, включающая гликопирролат, которая стабильна в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 1 год, более предпочтительно периода, составляющего, по меньшей мере, 2 года и, наиболее предпочтительно, периода, составляющего, по меньшей мере, 3 года.

Гликопирролат может быть солью, изомером, или производным гликопирролата, или их смесями. В одном варианте осуществления гликопирролат не является R,R-гликопирролатом.

Стабильность композиции должна демонстрироваться постоянной дисперсностью порошка в течение данных периодов, что можно измерить в виде постоянно хорошей фракции микронизированных частиц или дозы микронизированных частиц с течением времени. В одном варианте осуществления изобретения фракция микронизированных частиц (<5 мкм) постоянно больше чем примерно 30% в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 1 год, по меньшей мере, 2 года или, по меньшей мере, 3 года, при хранении при нормальной температуре и влажности для фармацевтических продуктов. В другом варианте осуществления изобретения фракция микронизированных частиц (<5 мкм) постоянно больше чем примерно 40%, в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 1 год, по меньшей мере, 2 года или, по меньшей мере, 3 года. Предпочтительно, фракция микронизированных частиц (<5 мкм) постоянно больше чем 30% или больше чем 40%, когда рецептуры хранят при стандартных условиях тестирования, таких как 25°C/60% относ. влажн., 30°C/60% относ. влажн., 40°C/70% относ. влажн. или 40°C/75% относ. влажн.

Предпочтительно, фракция микронизированных частиц сухих порошковых рецептур по настоящему изобретению постоянно составляет, по меньшей мере, примерно 30%, по меньшей мере, примерно 40%, по меньшей мере, примерно 50%, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70% или, по меньшей мере, примерно 80%.

Предпочтительно, доза микронизированных частиц сухих порошковых рецептур по настоящему изобретению постоянно составляет, по меньшей мере, примерно 30%, по меньшей мере, примерно 40%, по меньшей мере, примерно 50%, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70% или, по меньшей мере, примерно 80%.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения сухие порошковые рецептуры упаковывают для хранения и/или доставки ингалятором для сухого порошка, и упакованные рецептуры стабильны в течение, по меньшей мере, 1, 2 или 3 лет при хранении при нормальной температуре и влажности, т.е. упакованные рецептуры или продукты, включающие рецептуры, не надо хранить в контролируемой окружающей среде, чтобы она демонстрировала желаемую стабильность.

Поскольку нестабильность традиционных рецептур гликопирролата, как оказалось, обусловлена поглощением воды, существует ряд мер, которые предложены для увеличения стабильности.

Во-первых, аморфное содержание гликопирролата необходимо снизить, улучшая обработку гликопирролата. Когда гликопирролат тонко измельчают, способ тонкого измельчения можно улучшить, корректируя условия, при которых происходит измельчение, для предотвращения образования аморфного вещества. Кроме того или альтернативно, микронизированный продукт можно "кондиционировать" для удаления аморфного вещества.

Альтернативно, можно разработать частицы гликопирролата так, что они включают мало или вовсе не включают аморфное вещество. Подходящие способы осуществления этого известны специалистам в данной области. Например, порошки гликопирролата с низким содержанием некристаллического вещества можно изготовить, используя такие методы, как переработка в сверхкритических условиях с использованием диоксида углерода, или другие контролируемые формы кристаллизации или осаждения, такие как медленное осаждение, эмульсионными методами, акустической кристаллизацией и аналогичными.

Во-вторых, предпочтительно, уменьшают воздействие на сухую порошковую рецептуру влаги, когда порошок хранят. В этом отношении особенно желательно снизить воздействие на рецептуру влаги в течение хранения в капсулах или блистерах.

Наконец, включение дополнительных веществ в сухую порошковую рецептуру может увеличить дисперсность порошка и защитить рецептуру от проникновения влаги.

Получали партии микронизированного гликопирролата и после герметичного хранения в течение нескольких недель наблюдали физическое изменение вещества от микронизированных когезионных порошков в твердые агломераты.

Следующий раздел суммирует тесты, проведенные на партиях гликопирролата, подвергнутых следующему микронизированию:

Партия A

Измельчено при 0,5 кг/час.

Давление ввода: 10 бар.

Давление измельчения: 7 бар.

Сортировка по размеру Sympatec: d10 0,7 мкм, d50 1,8 мкм, d90 3,6 мкм.

Потеря на сушку: 0,7%.

ДСП показала кристаллическое вещество. При хранении в объеме порошка были обнаружены мягкие комки вещества, и повторная сортировка по размеру частиц дала значения d50, находящиеся в диапазоне от 2,6 до 3,5 мкм.

Партия B

Измельчено при 0,5 кг/час.

Давление ввода: 10 бар.

Давление измельчения: 7 бар.

Сортировка по размеру Sympatec: d10 1,0 мкм, d50 2,4 мкм, d90 4,8 мкм.

Потеря на сушку: 0,6%.

Активность воды: 54% отн. влажн.

ДСП показала, что присутствует аморфное вещество. При хранении были обнаружены большие твердые комки вещества, и повторная сортировка по размеру частиц дала значения d50, находящиеся в диапазоне от 36 до 160 мкм.

Партия C

Измельчено при 0,4 кг/час.

Давление ввода: 10 бар.

Давление измельчения: 9,8 бар.

Сортировка по размеру Sympatec: d10 0,8 мкм, d50 2,3 мкм, d90 4,8 мкм.

Потеря на сушку: 0,4%.

ДСП показала, что присутствует аморфное вещество. При хранении в объеме порошка были обнаружены большие твердые комки вещества, и повторная сортировка по размеру частиц дала значения d50 51 мкм.

Повторно измельченная партия C

Измельчено при 0,5 кг/час.

Давление ввода: 10 бар.

Давление измельчения: 9 бар.

Сортировка по размеру Sympatec: d10 1,0 мкм, d50 2,4 мкм, d90 4,5 мкм.

Потеря на сушку: 0,5%.

При хранении в объеме порошка были обнаружены только мягкие комки вещества.

Данное краткое изложение показывает, что выбранные партии микронизированного гликопирролата образовали твердые агломераты, и это, по-видимому, связано с присутствием аморфного вещества, так как первая партия, которая не содержала определяемое количество аморфного вещества, показала хорошие свойства порошка при хранении. Следовательно, считают, что образование твердых агломератов происходит внутри микронизированного порошка, который содержит поверхностное некристаллическое вещество, независимо от того, составлен ли он с наполнителем, каким-либо влагозащитным агентом, регулирующим усилие агентом или на своей собственной основе.

Аморфное вещество будет располагаться на поверхности, имея наиболее сильное действие данного типа. Количество аморфного вещества относительно объемной массы может быть очень незначительным, до тех пор пока оно достаточно для создания данного действия. Некристаллическое вещество будет оттягивать влагу из своего окружения. Источники влаги могут включать окружающий воздух или газ, окружающие наполнители или добавки (такие, как лактоза или регулирующие усилие агенты), упаковку или устройство, такие как желатин, или другой материал капсулы, или пластмасса.

Тесты показали, что все рецептуры, представляющие собой прототип гликопиррония бромида, изготовленные с использованием традиционных методов, включая рецептуры, которые содержат добавки (включая стеарат магния), описанные в указанном выше предшествующем уровне техники, как было обнаружено, ухудшаются или портятся с точки зрения характеристики аэрозолизации в течение периода, составляющего 6 месяцев. Это ухудшение, как было обнаружено, происходит, даже когда хранят при сухих условиях. Видно, что ухудшение характеристик составляет примерно от 30 до 50% от первоначальной характеристики или более. Такое ухудшение будет делать данные рецептуры непривлекательными для коммерческого использования.

Было предположено, что проведение микронизирования при использовании влажного воздуха или другого газа может помочь снизить образование аморфных веществ. Как WO 99/54048, так и WO 00/32165 описывают, что измельчение при повышенной влажности может снизить образование аморфного вещества. WO 00/32313 описывает измельчение вещества при пониженной температуре с использованием гелия или смеси гелия и другого газа для уменьшения образования аморфного вещества. Следует отметить, что ни один из данных документов предшествующего уровня техники не описывает, что измельчение гликопирролата при данных специальных условиях является выгодным.

Однако условия измельчения, описанные в предшествующем уровне техники, не являются стандартными в практике измельчения, и можно легко показать, что данные способы трудно контролировать. Также можно доказать, что трудно использовать такие способы в коммерческом масштабе. Наконец, степень, до которой такие способы могут помочь контролировать образование аморфного вещества для конкретной проблемы гликопирролата, также не известна. Как указано выше, гликопирролат представляет особые проблемы из-за своей собственной нестабильности.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения сухую порошковую рецептуру, включающую гликопирролат, получают с использованием способа, предпочтительно способа тонкого измельчения, который осуществляют при условиях, которые уменьшают образование аморфного вещества. Примеры подходящих условий микронизирования включают повышенную относительную влажность (например, 30-70%) или микронизирование с использованием гелия при пониженных температурах.

В другом варианте осуществления сухую порошковую рецептуру, включающую гликопирролат, тонко измельчают и затем подвергают стадии "кондиционирования" для удаления или снижения содержания аморфного вещества. Такие стадии кондиционирования включают воздействие влаги для содействия перекристаллизации аморфного вещества без образования твердых агломератов. Примеры такого кондиционирования более детально описаны ниже.

Известно, что желатиновые капсулы содержат порядка 10-15% воды и вследствие этого предоставляют достаточный источник воды для создания проблемы нестабильности от влаги. Влагосодержание желатиновых капсул, как было показано, падает по мере того, как вода экстрагируется содержимым капсулы. Содержащаяся в желатиновых капсулах вода действует в качестве пластификатора, так что, когда вода экстрагируется и содержание воды падает, капсулы становятся более хрупкими, что будет влиять на прокалывание и аналогичное.

Недавняя статья по улучшениям гипромеллозных капсул (B.E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol.3, № 6, p.2, 2003) описывает проблемы, связанные с желатиновыми капсулами для использования в ингаляторах для сухих порошков. Данные проблемы включают изменения в хрупкости и, следовательно, стабильности прокалывания и имеющие отношение характеристики дисперсии в виде функции изменения влагосодержания желатина. Также обсуждается потенциал желатина действовать в качестве источника влаги, которая может выделяться в порошкообразное содержимое капсулы, а также изменения в электростатических свойствах.

Капсулы можно изготовить из гипромеллозы (HPMC) или другой целлюлозы или производных целлюлозы, которые не зависят от влаги в качестве пластификатора. Влагосодержание таких капсул может быть менее 10% или даже менее 5% или 3%, и это делает такие капсулы более подходящими для использования с гликопирролатом.

Капсулы также можно изготовить из желатина, содержащего один или более пластификаторов, отличных от воды, таких как ПЭГ, глицерин, сорбит, пропиленгликоль или другие аналогичные полимеры и сополимеры, следовательно, позволяя снизить влагосодержание ниже 10% или даже ниже 5% или 3%.

Альтернативно, капсулы можно изготовить из синтетических пластмасс или термопластов (полиэтилена или поликарбоната или родственных пластмасс), имеющих пониженное влагосодержание ниже 10% или даже ниже 5% или 3%. Дальнейшие альтернативные капсулы с пониженным влагосодержанием изготавливают из крахмала или производных крахмала или хитозана.

В вышеуказанных капсулах проблема хрупкости снижена. Более того, капсулы, например, изготовленные из целлюлозы, как было обнаружено, прокалываются более стабильно и надежно, и сделанное отверстие прокола, по-видимому, является более аккуратно полученным и более сферическим, с меньшим высыпанием частиц. Аэрозолизация порошкового содержимого, как также было обнаружено, улучшена, а также является более последовательной.

В дальнейшем подходе к решению проблемы поглощения влаги сухой порошковой рецептурой гликопирролата используют устройство для ингаляции, которое включает средство для защиты рецептуры от влаги, например, внутри герметичного блистера, такого как блистер из фольги, с подходящей герметизацией для предотвращения поступления влаги. Такие устройства известны, например устройства GyroHaler (Vectura) или Diskus (GSK). Полагают, что особенно выгодно, если блистер прокалывают с использованием простого механизма, такого как в GyroHaler. Данное устройство было разработано Vectura, и оно представляет собой ингаляционное устройство для оральной или назальной доставки лекарственного средства в порошковой форме. Порошковое лекарственное средство хранят в полосках блистеров, и каждый блистер имеет крышку, которую можно проколоть. Когда ингалятор необходимо использовать, крышку установленного блистера прокалывают, посредством этого позволяя генерировать воздушный поток через блистер, чтобы увлечь содержащуюся в нем дозу и вынести дозу из блистера в дыхательные пути пациента посредством мундштука ингалятора. Данная компоновка с блистерами, содержащими крышки, которые можно проколоть, позволяет блистерам иметь наилучшую из возможных герметизацию. Противоположным образом, в системах блистера, таких как Diskus, где крышки блистеров снимают, более трудно поддерживать оптимальную герметизацию вследствие ограничений на природу связи, требуемой для того, чтобы позволить провести обдирание.

Таким образом, в дополнительном варианте настоящего изобретения сухую порошковую рецептуру, включающую гликопирролат, хранят в упаковке, изготовленной из материала, который сам имеет влагосодержание менее 10%, предпочтительно, менее 5% и, более предпочтительно, менее 3%.

Упаковка также, предпочтительно, должна предотвращать поступление влаги, чтобы порошок был защищен от внешних источников влаги. Герметичные блистеры из фольги являются примерами упаковки, которая предотвращает поступление влаги.

В этом отношении предотвращению поступления влаги из внешних источников может содействовать дополнительная упаковка. Например, HPMC капсулы можно хранить в герметичной среде, такой как дополнительный слой упаковки из фольги.

В альтернативном варианте осуществления сухую порошковую рецептуру распределяют из многодозного ингаляционного устройства для сухого порошка, где порошок хранят в резервуаре в противоположность индивидуально упакованным дозам. В таком варианте осуществления устройство должно обеспечивать превосходную защиту от влаги по сравнению с обычными резервуарными устройствами. Например, устройство должно включать одну или более из следующих черт: герметичную камеру резервуара (например, включающую герметичное уплотнение для герметизации камеры резервуара), пластмассу, показывающую очень низкую влагопроницаемость (для получения стенок камеры резервуара), и десиккант.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения сухая порошковая рецептура, включающая гликопирролат, дополнительно включает добавку, например так называемый регулирующий усилие агент. Регулирующий усилие агент представляет собой вещество, которое уменьшает когезию между микронизированными частицами внутри порошковой рецептуры, посредством этого содействуя деагломерации при распределении порошка из ингалятора для сухого порошка. Подходящие регулирующие усилие агенты описаны в WO 96/23485, и они, предпочтительно, состоят из физиологически приемлемого вещества несмотря на факт, что данное вещество может не всегда достигать легких.

Регулирующий усилие агент может включать или состоять из одного или нескольких соединений, выбранных из аминокислот и их производных и пептидов и их производных, причем пептиды, предпочтительно, имеют молекулярную массу от 0,25 до 1000 кДа. Аминокислоты, пептиды и производные пептидов являются физиологически приемлемыми и дают приемлемое высвобождение или деагломерацию частиц активного вещества при ингаляции. Когда регулирующий усилие агент включает аминокислоту, она может представлять собой одну или несколько из следующих аминокислот: лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин и фенилаланин. Регулирующий усилие агент может представлять собой соль или производное аминокислоты, например аспартам или ацесульфам К. Также можно использовать D- и DL-формы аминокислот.

Регулирующие усилие агенты могут включать одно или несколько водорастворимых веществ. Это помогает поглощению регулирующего усилие агента организмом, если он попадает в нижнюю часть легкого. Регулирующий усилие агент может включать биполярные ионы, которые могут представлять собой цвиттерионы. Он также, преимущественно, включает лиофилизирующую добавку в качестве регулирующего усилие агента для содействия рассредоточению композиции в легких. Подходящие лиофилизирующие добавки включают поверхностно-активные вещества, например известные легочные поверхностно-активные вещества (например, ALEC, зарегистрированная торговая марка), которые включают фосфолипиды, например смеси DPPC (дипальмитоил фосфатидилхолин) и PG (фосфатидилглицерин). Другие подходящие поверхностно-активные вещества включают, например, дипалмитоил фосфатидилэтаноламин (DPPE), дипалмитоил фосфатидилинозитол (DPPI).

Регулирующий усилие агент может включать стеарат металла или его производное, например натрий стеарилфумарат или натрий стеариллактилат. Преимущественно, он включает стеарат металла, например стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия или стеарат лития. Предпочтительно, дополнительное вещество включает или состоит из стеарата магния.

Регулирующий усилие агент также может включать или состоять из одного или нескольких поверхностно-активных веществ, в частности веществ, которые являются поверхностно-активными в твердом состоянии, которые могут быть растворимы в воде или диспергируемы в воде, например лецитин, в частности соевый лецитин, или по существу не растворимы в воде, например твердофазные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие, как сложные эфиры и соли), такие как глицерина бегенат. Конкретными примерами таких веществ являются фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины и другие примеры природных и синтетических легочных поверхностно-активных веществ; лауриновая кислота и ее соли, например лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Dynsan 118 и Cutina HR; и вообще сложные эфиры сахаров. Альтернативно, регулирующий усилие агент может представлять собой холестерин.

Другие возможные регулирующие усилие агенты включают бензоат натрия, гидрогенизированные масла, которые являются твердыми при комнатной температуре, тальк, диоксид титана, диоксид алюминия, диоксид кремния и крахмал. Также применимыми в качестве регулирующих усилие агентов являются пленкообразующие агенты, жирные кислоты и их производные, а также липиды и липидоподобные вещества.

Регулирующие усилие агенты, которые особенно подходят для использования в настоящем изобретении, включают стеарат магния, аминокислоты, включающие лейцин, лизин, аргинин, гистидин, цистеин и их производные, лецитин и фосфолипиды. Включение данных регулирующих усилие агентов, как ожидается, улучшит эффективность гликопирролата для лечения респираторных заболеваний, таких как ХОЗЛ, астма или КФ.

Далее, считается, что для любого регулирующего усилие агента важно преимущественно присутствовать на поверхности частиц гликопирролата, а также, или вместо того, присутствовать на поверхности частиц носителя. Было обнаружено, что метод перемешивания с высоким сдвигом является выгодным для достижения этого.

Кроме снижения когезии между микронизированными частицами рецептуры гликопирролата добавки, включающие указанные выше регулирующие усилие агенты, могут иметь дополнительные преимущества при использовании в настоящем изобретении. Было предположено, что некоторые регулирующие усилие агенты, такие как стеарат магния, способны сами снижать поступление влаги в сухую порошковую рецептуру. Более того, многие регулирующие усилие агенты действуют в качестве поверхностно-активных веществ. Когда данные агенты вводят в легкое, они имеют тенденцию быстро распределиться по поверхности легкого. Утверждается, что данное быстрое распределение поверхностно-активных веществ может оптимально содействовать диспергированию гликопирролата в рецептуре, посредством этого содействуя и увеличивая терапевтическое действие.

Из предшествующего видно, что желаемых улучшений во фракции микронизированных частиц сухих порошковых рецептур, содержащих гликопирролат в течение периода, подходящего для ингаляционных продуктов (например, 1, 2, 3 года), можно добиться подходящим кондиционированием, и/или защитой рецептуры от влаги, и/или подходящим введением добавки, такой как регулирующий усилие агент. Действительно, как показывают обсужденные ниже примеры, комбинация двух или более данных мер приводит к наилучшим результатам. Защита сухой порошковой рецептуры от влаги может быть особенно важной.

Очень важное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно позволяет вводить меньшие дозы, чем ранее используемые. Уменьшение дозы становится возможным посредством более постоянного и предсказуемого введения гликопирролата, например посредством последовательно улучшенной фракции микронизированных частиц и дозы микронизированных частиц по сравнению с наблюдаемыми в связи с обычными рецептурами. Поэтому, в то время как распределяемая доза меньше, количество вводимого активного вещества остается таким же, причем достигается такое же терапевтическое действие.

Рецептуры по настоящему изобретению могут включать гликопирролат в качестве единственного фармацевтически активного агента. Альтернативно, рецептуры могут включать один или несколько дополнительных активных агентов кроме гликопирролата. Дополнительные активные агенты могут включать, например:

1) стероидные лекарственные препараты, такие как, например, алкометазон, беклометазон, беклометазон дипропионат, бетаметазон, будезонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуоцинолон, флуометолон, флутиказон, флутиказон пропионат, гидрокортизон, триамцинолон, нандролон деканоат, неомицин сульфат, римексолон, метилпреднизолон и преднизолон;

2) антибиотики и антибактериальные средства, такие как, например, метронидазол, сульфадиазин, триклозан, неомицин, амоксициллин, амфотерицин, клиндамицин, акларубицин, дактиномицин, нистатин, мупироцин и хлоргексидин;

3) системно активные лекарственные средства, такие как, например, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат, апоморфин и никотин;

4) антигистаминные препараты, такие как, например, азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цетиризин, циннаризин, деслоратадин, лоратадин, гидроксизин, дифенгидрамин, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразин и терфенадин;

5) противовоспалительные средства, такие как, например, пироксикам, недокромил, бензидамин, диклофенак натрий, кетопрофен, ибупрофен, гепариноид, недокромил, кромогликат, фазафунгин и йодоксамид;

6) антихолинергические средства, такие как, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, оксибутинин, орфенадин гидрохлорид, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропиум, тропикамид, троспиум, ипратропиум бромид и окситропиум бромид;

7) противорвотные средства, такие как, например, бестагистин, долазетрон, набилон, прохлорперазин, ондансетрон, трифлуоперазин, тропизетрон, домперидон, гиосцин, циннаризин, метоклопрамид, циклизин, дименгидринат и прометазин;

8) гормональные лекарственные препараты, такие как, например, протирелин, тироксин, салкотонин, соматропин, тетракозактид, вазопрессин или десмопрессин;

9) бронхолитические средства, такие как салбутамол, фенотерол, формотерол и салметерол;

10) симпатомиметические лекарственные средства, такие как адреналин, норадреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допексамин, фенилефрин, изопреналин, допамин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин;

11) противогрибковые лекарственные средства, такие как, например, амфотерицин, каспофунгин, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, кетоконазол, нистатин, итраконазол, тербинафин, вориконазол и миконазол;

12) местные обезболивающие средства, такие как, например, аметокаин, бупивакаин, гидрокортизон, метилпреднизолон, прилокаин, проксиметакаин, ропивакаин, тиротрицин, бензокаин и лигнокаин;

13) опиаты, предпочтительно для лечения боли, такие как, например, бупренорфин, декстроморамид, диаморфин, кодеин фосфат, декстропропоксифен, дигидрокодеин, папаверетум, фолкодеин, лоперамид, фентанил, метадон, морфин, оксикодон, феназоцин, петидин и их комбинации с противорвотными средствами;

14) болеутоляющие средства и лекарства для лечения мигрени, такие как клонидин, кодин, копроксамол, декстропропоксипен, эрготамин, суматрипан, трамадол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

15) наркотические агонисты и опиатные антидоты, такие как налоксон и пентазоцин;

16) ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, такие как силденафил; и

17) фармацевтически приемлемые соли любого из предшествующих средств.

Предпочтительно, дополнительные активные агенты представляют собой фармацевтически активные агенты, которые, как известно, применимы для лечения респираторных заболеваний, такие как β₂-агонисты, стероиды, антихолинергические средства, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 и аналогичные. В одном варианте осуществления рецептура по настоящему изобретению не включает формотерол.

Следующие ниже примеры служат для поддержки изобретения, обсужденного выше.

Пример 1

Рецептура А

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 60 мкг.

Рецептура B

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 120 мкг.

Рецептура C

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 60 мкг.

Рецептура D

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 120 мкг.

Рецептура E

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 60 мкг.

Рецептура F

Смесь, включающую микронизированный гликопиррония бромид, перемешали с Pharmatose 150M (DMV), получая дозу 60 мкг.

Данные порошки загрузили в виде соответствующих доз 60 мкг и 120 мкг в желатиновые капсулы. Затем их упаковали и хранили при выбранных условиях 40°C/70% относ. влажн., 30°C/60% относ. влажн. и 25°C/60% относ. влажн.

Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из прибора Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер (МСЖИ, MSLI), используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Измеряли доставленную дозу (ДД, DD), дозу микронизированных частиц (ДМЧ, FPD) и фракцию микронизированных частиц (ФМЧ, FPF). Фракцию микронизированных частиц в настоящем описании определяли как массовую фракцию менее 5 мкм относительно доставленной дозы в каждом случае. Доставленную дозу (DD) также оценивали сбором в трубке DUSA, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее 2002. Тесты проводили при выбранных временных точках до 9 месяцев, и результаты суммируются в следующих ниже таблицах.

Устойчивость рецептуры A (60 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры A (60 мкг), хранимой при 40°C/70% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры B (120 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры B (120 мкг), хранимой при 40°C/70% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры C (60 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры C (60 мкг), хранимой при 30°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры D (120 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры D (120 мкг), хранимой при 30°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры E (60 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры E (60 мкг), хранимой при 30°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры F (120 мкг), хранимой при 25°C/60% относ. влажн.

Устойчивость рецептуры F (120 мкг), хранимой при 30°C/60% относ. влажн.

Из данного исследования стабильности можно увидеть, что характеристика FPF всех рецептур упала в течение периода стабильности при хранении при 30°C/60% относ. влажн. или 40°C/75% относ. влажн. Однако при 25°C/60% относ. влажн. рецептуры A и B имели относительно небольшое падение FPF по сравнению с другими рецептурами, свойства которых падали более резко.

Рецептуры A и B также имели значительно большую FPF при высвобождении по сравнению с другими рецептурами, демонстрируя значительное отклонение между данными в других отношениях аналогичными смесями.

Пример 2

Рецептуры, заданные при 480 мкг со стеаратом магния

Рецептура 1

Данная смесь включала 90% крупнодисперсного лактозного носителя Capsulac, 7,8% Sorbolac 400, 0,25% стеарата магния и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и микронизированным гликопиррония бромидом в смесителе с высоким сдвигом Kenwood Mini Chopper в течение 5 минут. При 1-минутных интервалах вещество со стенок смесителя счищали вниз, чтобы оптимизировать перемешивание.

Данную предварительно приготовленную смесь затем помещали между двумя слоями крупнодисперсного лактозного носителя Capsulac в сосуд с формой капсулы и затем перемешивали Turbula в течение 1 часа при 42 об/мин, после чего в течение 10 минут при 62 об/мин для улучшения однородности содержимого.

Рецептура 2

Данная смесь включала 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 325, 7,8% Sorbolac 400, 0,25% стеарата магния и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и микронизированным гликопиррония бромидом в смесителе с высоким сдвигом Kenwood Mini Chopper в течение 5 минут. При 1-минутных интервалах вещество со стенок смесителя счищали вниз, чтобы оптимизировать перемешивание.

Данную предварительно приготовленную смесь затем помещали между двумя слоями крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 325 в сосуд с формой капсулы и затем перемешивали Turbula в течение 1 часа при 42 об/мин.

Рецептуры 3 и 4 (повторные)

Данные повторные смеси включали 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 325, 7,8% Sorbolac 400, 0,25% стеарата магния и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и крупнодисперсным лактозным носителем Pharmatose 325 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Затем микронизированный гликопиррония бромид помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и смешивали в течение 5 минут при 2000 об/мин.

Рецептуры 5 и 6 (повторные)

Данные повторные смеси включали 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, 7,8% Sorbolac 400, 0,25% стеарата магния и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и крупнодисперсным лактозным носителем Pharmatose 150 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Затем микронизированный гликопиррония бромид помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и смешивали в течение 5 минут при 2000 об/мин, после чего следовало перемешивание в течение дополнительных 4 минут для улучшения однородности содержимого смеси.

Рецептура 7

Данная смесь включала 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, 7,9% Sorbolac 400, 0,15% стеарата магния и 1,9% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и крупнодисперсным лактозным носителем Pharmatose 150 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Затем микронизированный гликопиррония бромид помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и смешивали в течение 9 минут при 2000 об/мин.

Рецептуры, заданные при 480 мкг без стеарата магния

Рецептура 8

Данная смесь включала 90,25% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 325, 7,8% Sorbolac 400 и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали с крупнодисперсным лактозным носителем Pharmatose 325 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Затем микронизированный гликопиррония бромид помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и смешивали в течение 7 минут при 2000 об/мин.

Рецептура 9

Данная смесь включала 90,25% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, 7,8% Sorbolac 400 и 1,92% микронизированного гликопиррония бромида. Лактозу Sorbolac 400 смешивали с лактозным носителем Pharmatose 325 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Затем микронизированный гликопиррония бромид помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и смешивали в течение 7 минут при 2000 об/мин.

Тестирование порошков

Все изготовленные рецептуры оценивали на удовлетворительную объемную однородность содержимого порошка.

Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из Miat MonoHaler устройства в многостадийный жидкостной импинжер (MSLI), используя способ, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Собирали пять последовательных доз при рабочем потоке воздуха 100 л/мин. Программный продукт CITDAS использовали для обработки данных по ступенчатому осаждению и для получения доставленной дозы (DD), дозы микронизированных частиц <5 мкм (FPD) и фракции микронизированных частиц <5 мкм (FPF).

Результаты суммированы в следующей ниже таблице.

Данные показывают, что рецептуры, изготовленные без стеарата магния в качестве регулирующего усилие агента, показывают примерно 20% уменьшение фракции и дозы микронизированных частиц по сравнению с соответствующими рецептурами с регулирующим усилие агентом. Например, рецептура 8 без регулирующего усилие агента показывает FPF 38%, рецептура 4 с регулирующим усилие агентом показывает FPF 46%, рецептура 9 без регулирующего усилие агента показывает FPF 44% и рецептура 5 с регулирующим усилие агентом показывает FPF 57%.

Рецептуры, изготовленные с 0,15% регулирующего усилие агента, имеют слегка более низкие характеристики по сравнению с рецептурами, содержащими 0,25% регулирующего усилие агента (FPF 53% по сравнению с FPF 57% и 54%).

В общем, рецептуры в примере 2 со стеаратом магния показывают лучшую величину FPF, чем рецептуры в примере 1 без стеарата магния.

Повторные рецептуры в примере 1 без стеарата магния показывают более значительные вариации в FPF по сравнению с повторными рецептурами в примере 2.

На однородность содержимого смесей, по-видимому, не оказывает влияния добавление регулирующего усилие агента, но оказывает влияние недостаточное перемешивание, связанное с более низкой энергией методов перемешивания или недостаточным временем перемешивания. Аналогичным образом характеристики аэрозольной дисперсии были значительно хуже для смесей, приготовленных способом с более низкой энергией перемешивания, то есть смеси Turbula показали FPF 22-31%, в то время как смеси с высоким сдвигом показали FPF 45-57%.

Дисперсионные характеристики для смесей с использованием Pharmatose 150M были улучшенными по сравнению со смесями с использованием Pharmatose 325. Это можно приписать увеличенному содержанию микронизированной лактозы (т.е. % <40 мкм) для вещества Pharmatose 150M. Характеристики были согласующимися при загрузках капсул 25 мг и 12,5 мг.

Следовательно, можно сделать заключение, что оптимальные требующиеся характеристики:

перемешивание с высоким сдвигом;

содержание стеарата магния >0,05%, более предпочтительно, >0,1%, но предпочтительно недостаточное для создания CU или проблем токсичности (например, предпочтительно <5%, более предпочтительно, <2%, более предпочтительно, <1% и, более предпочтительно, <0,5%); и

содержание микронизированной лактозы предпочтительно >3%, более предпочтительно, >5%, более предпочтительно, >8%.

Пример 3

После данной работы с использованием следующего ниже метода изготовляли смеси, содержащие 400 мкг, 250 мкг и 20 мкг гликопирролата.

Данная смесь включала примерно 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, примерно 9% Sorbolac 400, 0,15% стеарата магния и микронизированный гликопиррония бромид. Лактозу Sorbolac 400 смешивали со стеаратом магния и крупнодисперсным лактозным носителем Pharmatose 150 в смесителе с высоким сдвигом GrindoMix в течение 1 минуты при 2000 об/мин. Данную смесь оставляли на 1 час для снижения электростатического заряда внутри массы порошка.

Микронизированный гликопиррония бромид затем помещали между двумя слоями данной предварительно приготовленной смеси в GrindoMix и перемешивали в течение 9 минут при 2000 об/мин.

Данные порошки затем загружали в виде соответствующих доз, составляющих 400 мкг, 250 мкг и 20 мкг, в желатиновые капсулы и упаковывали в пакеты из фольги. Данные пакеты затем хранили при условиях 40°C/75% относ. влажн., 30°C/60% относ. влажн. и 25°C/60% относ. влажн. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы в каждом случае. Выбранные тесты проводили в моменты времени до 52 недель.

Результаты суммированы в следующих ниже таблицах.

В каждом случае значение FPF в начальный момент времени составляло примерно 40%. Однако в каждом случае, когда вещество хранили при 40°C/75% относ. влажн., FPF падала ниже 30% после 4 недель и, в большинстве случаев, примерно до 20% после 12 недель. Когда 250 мкг вещества хранили при 30°C/60% относ. влажн., FPF падала примерно до 30% после 31 недели, а для 20 мкг вещества, хранимого при 30°C/60% относ. влажн., FPF падала ниже 30% после 8 недель.

Для 250 мкг вещества, хранимого при 25°C/60% относ. влажн., FPF падала примерно до 35% после 52 недель, и для 20 мкг вещества, хранимого при 25°C/60% относ. влажн., FPF падала примерно до 30% после 26 недель.

Следовательно, было сделано заключение, что стеарат магния не обеспечивал защиту от нестабильности в данных прототипных рецептурах. Был предложен ряд мер:

- увеличить уровень стеарата магния;

- кондиционирование лекарственного препарата предварительным воздействием влаги;

- кондиционирование наполнителей и добавок предварительным воздействием среды с низкой влажностью;

- кондиционирование капсул предварительным воздействием среды с низкой влажностью;

- использовать капсулы с низким содержанием влажности (например, HPMC);

- исследовать внешнюю обертку из алюминиевой фольги.

Пример 4

В данном новом исследовании необходимо изготовить смеси, содержащие 160 мкг, 80 мкг, 40 мкг и 20 мкг гликопирролата, используя следующий метод. Смеси включают примерно 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, примерно от 9 до 9,8% Sorbolac 400, 0,15% стеарата магния и микронизированный гликопиррония бромид. Порошки перемешивают в смесителе с высоким сдвигом в одну стадию. Данные порошки предварительно кондиционируют при 40% относит. влажн.

Пример 5

Смеси, содержащие 250 мкг и 20 мкг гликопирролата в 25 мг, изготовляли с использованием способа, описанного в примере 3. Порошки изготовляли с 0,15% стеарата магния. 25 мг данных порошков затем загружали в HPMC капсулы и в желатиновые капсулы и упаковывали в формованные холодным методом пакеты из алюминиевой фольги. Желатиновые капсулы предварительно кондиционировали при 40% относит. влажн.

Данные смеси затем хранили при условиях 30°C/65% относ. влажн. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Измеряли доставленную дозу (DD), дозу микронизированных частиц (FPD) и фракцию микронизированных частиц (FPF). FPF в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы в каждом случае. Доставленную дозу (DD) оценивали, собирая в трубку DUSA с использованием метода, описанного в Европейской Фармакопее 2002.

Порошки испытывали в начальный момент и в выбранные моменты времени, составляющие один и три месяца. Результаты тестов суммируются ниже.

С 0,15% стеарата магния и 250 мкг гликопирролата

С 0,15% стеарата магния и 20 мкг гликопирролата

В каждом случае использования HPMC капсул FPF начинается с более высокого уровня относительно эквивалентных порошков в желатиновых капсулах и остается высоким (по меньшей мере, 44%) в течение 3-месячного периода. В каждом случае использования желатиновых капсул FPF начинается со слегка более низкого уровня по сравнению с HPMC капсулами, но также в нескольких примерах значительно падает в течение 3-месячного периода до 30% или ниже.

Данное исследование подтверждает преимущество использования капсулы с низкой влажностью при решении проблемы, представленной микронизированным гликопирролатом, как обрисовано выше.

Данное исследование также подтверждает мнение авторов заявки, что основной способ аэрозолизации является более эффективным с HPMC капсулами по сравнению с желатиновыми капсулами. Заявители полагают, что это обусловлено улучшенным прокалыванием отверстий, получаемым в HPMC капсулах.

Пример 6

В качестве альтернативного устройства использовали прототипную систему, названную GyroHaler (как кратко описано выше). Данное устройство защищает рецептуру от влаги посредством содержания порошка внутри предварительно калиброванной блистерной полоски из фольги. Поэтому никакой источник влаги недоступен для порошка при условии сохранения целостности герметизации.

В данном исследовании изготавливали смеси, содержащие 250 мкг в 15 мг или 20 мкг в 25 мг гликопирролата, с использованием следующего метода. Данная смесь включала примерно 90% крупнодисперсного лактозного носителя Pharmatose 150, примерно от 9 до 10% Sorbolac 400, 0,15% стеарата магния и микронизированный гликопиррония бромид. Порошки перемешивали в смесителе с высоким сдвигом в одну стадию.

Порошок дозировали в каждый блистер из фольги, который затем герметизировали крышкой из фольги. Устройство приводили в действие, давая возможность пробивной головке прокалывать крышку блистера. Порошки затем продували через мундштук и в многостадийный жидкостной импинжер при 60 л/мин, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. В каждом случае фракции микронизированных частиц составляли от 45 до 50%. Фракцию микронизированных частиц здесь определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно доставленной дозы в каждом случае.

Пример 7

Исследовали влияние кондиционирования на микронизированный гликопирролат. Начальную партию гликопирролата "A" тонко измельчали при 9,8 бар и скорости подачи 0,2 кг/час. Данное вещество затем кондиционировали на лотке при 25°C/60% относ. влажн. с использованием или без использования встряхивания/переворачивания. Каждый из данных порошков сортировали по размеру с помощью Sympatec. Затем из порошков составляли рецептуры, используя метод, в общих чертах описанный в примере 4, в виде 20 мкг дозы в 25 мг порошка с 0,15% стеарата магния, и загружали в желатиновые капсулы. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы.

Вторую партию гликопирролата "B" тонко измельчали при 9,8 бар и скорости подачи 0,3 кг/час. Данный порошок сортировали по размеру с помощью Sympatec. Затем из порошка составляли рецептуры, используя метод, в общих чертах описанный в примере 4, в виде 20 мкг дозы в 25 мг порошка с 0,15% стеарата магния, и загружали в желатиновые капсулы. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы.

Третью партию гликопирролата "C" тонко измельчали при 9,8 бар и скорости подачи 0,4 кг/час. Данное вещество затем кондиционировали на лотке при 25°C/60% относ. влажн. с использованием или без использования встряхивания/переворачивания. Каждый из данных порошков сортировали по размеру с помощью Sympatec. Затем из порошков составляли рецептуры, используя метод, в общих чертах описанный в примере 4, в виде 20 мкг дозы в 25 мг порошка с 0,15% стеарата магния, и загружали в желатиновые капсулы. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы.

Четвертую партию гликопирролата "D" тонко измельчали при 8,8 бар и скорости подачи 0,4 кг/час. Данный порошок сортировали по размеру с помощью Sympatec. Затем из порошка составляли рецептуры, используя метод, в общих чертах описанный в примере 4, в виде 20 мкг дозы в 25 мг порошка с 0,15% стеарата магния, и загружали в желатиновые капсулы. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы.

Пятую партию гликопирролата "E" тонко измельчали при 7,8 бар и скорости подачи 0,4 кг/час. Данное вещество затем кондиционировали на лотке при 25°C/60% относ. влажн. с использованием или без использования встряхивания/переворачивания. Каждый из данных порошков сортировали по размеру с помощью Sympatec. Затем из порошков составляли рецептуры, используя метод, в общих чертах описанный в примере 4, в виде 20 мкг дозы в 25 мг порошка с 0,15% стеарата магния, и загружали в желатиновые капсулы. Фракцию микронизированных частиц оценивали посредством выстрела капсул из устройства Miat MonoHaler в многостадийный жидкостной импинжер, используя метод, описанный в Европейской Фармакопее, 4^е издание, 2002. Фракцию микронизированных частиц в данном случае определяли в виде массовой фракции менее 5 мкм относительно номинальной дозы.

Результаты каждого теста партий от A до E суммируются ниже. Партии A1, C1 и E1 не кондиционировали. Партии A2, C2 и E2 кондиционировали при 25°C/60% относ. влажн., а партии A3, C3 и E3 кондиционировали при 25°C/60% относ. влажн. с переворачиванием.

Результаты испытаний по микронизированию

Данные по размеру частиц Malvern показывают, что на размер частиц может влиять скорость подачи порошка. Связь между скоростью подачи и полученным размером частиц, вероятно, нелинейная. Поэтому, в зависимости от того, насколько близко процесс находится к наиболее чувствительным условиям, эффект может быть виден или не виден. В данном случае эффект виден. Аналогичным образом ожидаем эффект от давления измельчения, но противоположным образом указанные данные наводят на мысль, что давление от 8 до 10 бар, по-видимому, находится выше чувствительных к давлению условий, поэтому при постоянной скорости подачи заметно незначительное изменение в d50.

В каждом случае Malvern d50 значительно растет при воздействии влаги, удваивая диаметр, что, вероятно, представляет собой образования твердых агломератов ~8 эквивалентов первичных частиц. Это согласуется с образованием мостиков твердого вещества, как ожидается из перехода из аморфного состояния в кристаллическое. Однако интересно отметить, что MMAD, полученные из дисперсионного исследования рецептур, не воспроизводят такой рост при сравнении рецептур.

Предположено, что диспергатор Malvern не был достаточно сильным, чтобы разрушить данные мостики твердого вещества до первичных частиц. Однако измельчающее действие, происходящее при изготовлении смеси данных лекарственных веществ в смесителе с высоким сдвигом с крупнодисперсными частицами лактозы, содержащимися в Pharmatose 150M, может быть достаточно значительным (т.е. больше чем примерно 50 мкм) и может быть вполне достаточным для возврата агломератов лекарственного препарата к их первичному размеру, по меньшей мере, временно.

Пример 8

Обработанный механической активацией гликопирролат со стеаратом магния

Смесь 1. Микронизированный гликопирролат бромид + 5% стеарата магния

Проводили дополнительные исследования, чтобы проверить гомогенизацию лекарственного препарата с механической активацией в присутствии регулирующего усилие агента. Использованный регулирующий усилие агент представлял собой стеарат магния. Смеси готовили с использованием системы Hosokawa AMS-MINI (Hosokawa Micron Ltd.), смешивая 95% микронизированного гликопирролат бромида с 5% стеарата магния в течение 60 минут примерно при 4000 об/мин.

Данный порошок хранили в герметичной бутылочке в течение примерно 4 лет. Чтобы определить эксплуатационные характеристики данного вещества после данного времени, получили смеси и выбранные рецептуры протестировали на аэрозольные характеристики.

Как говорит название, механический метод активации представляет собой термин, относящийся к процессу сухого покрытия, предназначенному для механического присоединения материала гостя на материал-хозяин. Способ был осуществлен в настоящем изобретении, чтобы получить порошок лекарственного средства, который менее восприимчив к образованию мостиков твердого вещества и связанной с этим нестабильностью, например, из-за перекристаллизации со временем.

Для присоединения методом механической активации материал гостя, как правило, меньше и/или мягче хозяина. Оборудование, используемое для присоединения методом механической активации, отличается от альтернативных методов перемешивания и измельчения тем, что имеется особое взаимодействие между одним или несколькими внутренними элементами и стенкой сосуда, и основано на предоставлении энергии контролируемой и значительной компрессионной силой. Подходящее оборудование для присоединения методом механической активации включает системы диапазона MechanoFusion, изготовленные Hosokawa, системы диапазона Cyclomix, изготовленные Hosokawa, системы Nobilta, изготовленные Hosokawa, Hybridiser, изготовленный Nara, и все родственные системы. Для данной цели также можно использовать мельницы, такие как шаровые мельницы, а также штифтовые мельницы, дисковые мельницы, дробильные мельницы и другие такие мельницы. Также можно использовать струйные мельницы.

В одном варианте осуществления порошок сжимают между фиксированным зазором стенки барабана и одним или несколькими внутренними элементами с высокой относительной скоростью между барабаном и элементом. Внутренняя стенка и изогнутый элемент вместе образуют щель или зазор, в котором частицы прижимают друг к другу. В результате частицы испытывают очень высокие сдвигающие усилия и очень сильные сжимающие напряжения, поскольку они захвачены между внутренней стенкой барабана и внутренним элементом. Частицы сдавливаются друг относительно друга с достаточной энергией, чтобы локально нагреть и размягчить, разрушить, деформировать, выровнять и обволакивать частицы добавки вокруг частицы ядра с получением покрытия. Энергия обычно является достаточной для разрушения агломератов, и может иметь место некоторая степень снижения размера обоих компонентов.

Особенно желательный аспект описанных способов состоит в том, что вещество добавки становится деформированным при измельчении и может быть размазанным по поверхности или присоединено к поверхности активных частиц.

Для целей данного метода охватываются все формы совместного измельчения, включая методы, аналогичные или родственные описанным выше методам. Например, включаются методы, аналогичные MechanoFusion, такие как методы, использующие очень высокоскоростные роторы (т.е. от 1000 до 50000 об/мин) с элементами, очищающими внутренние поверхности сосудов с малыми зазорами между стенкой и элементом (т.е. от 0,1 мм до 20 мм).

Смесь 2. Обработанная механической активацией микронизированная лактоза + 1% стеарата магния

Партии готовили, объединяя 198 г лактозы Sorbolac 400 (Meggle) с 2 г стеарата магния. Cyclomix (Hosokawa Micron Ltd., с установленным зазором 1 мм) настроили работающим при 200 об/мин. Добавили половину лактозы, после чего стеарат магния и оставшуюся лактозу. Скорость медленно увеличивали, чтобы работать при 2000 об/мин в течение 10 минут.

Смесь 3. Обработанный механической активацией крупнодисперсный лактозный носитель + 0,12% стеарата магния

Партии готовили, объединяя 199,76 г лактозы Respitose SV003 (DMV) с 0,24 г стеарата магния. Cyclomix (Hosokawa Micron Ltd., с установленным зазором 1 мм) настроили работающим при 200 об/мин. Добавили половину лактозы, после чего стеарат магния и оставшуюся лактозу. Скорость медленно увеличивали, чтобы работать при 2000 об/мин в течение 10 минут.

Комбинацию смесей 1, 2 и 3, включающих обработанное лекарственное средство, мелкодисперсный и крупнодисперсный лактозный носитель, готовили следующим образом: 90% смеси 3 + 9,5% смеси 2 + 0,5% смеси 1. Порошки слоями наносили в стеклянный сосуд. Сосуд герметизировали и порошки смешивали в барабанном смесителе Turbula при 37 об/мин в течение 10 минут.

10 капсул заполняли 25 мг ±5 мг данного порошка, чтобы задать дозу, составляющую примерно 120 мкг гликопирролата. Затем все 10 капсул выстреливали из MonoHaler (Miat) при 70 л/мин в TSI. Стадии 1 и 2 анализировали УФ-спектроскопией при 220 нм. Для данной смеси вычисляли среднюю фракцию микронизированных частиц, равную 40%, где фракцию вычисляли как фракцию менее 5 мкм.

Это демонстрирует, что порошок лекарственного препарата показывает превосходную стабильность в течение 4 лет хранения и способен давать хорошее облако микронизированных частиц при аэрозолизации из ингалятора.

Кондиционирование микронизированных частиц лекарственного средства

Вышеуказанный пример иллюстрирует, как можно кондиционировать микронизированные частицы лекарственного средства для того, чтобы уменьшить присутствие поверхностного некристаллического вещества. Кондиционирование включает в себя воздействие на гликопирролат влажных условий, представляющих собой относительную влажность 30-100, предпочтительно 40-95 относ. влажн., 45-95 относ. влажн. или 50-90 относ. влажн. Порошок гликопирролата предпочтительно помещают на лоток для данной стадии и порошок предпочтительно встряхивают или переворачивают, чтобы обеспечить, что все частицы равным образом подвергаются воздействию влажной атмосферы. Переворачивание или встряхивание также содействует тому, чтобы избежать или уменьшить агломерацию частиц в течение процесса кондиционирования. Кондиционирование предпочтительно происходит в течение периода, составляющего, по меньшей мере, примерно 10 минут, по меньшей мере, примерно 20 минут, по меньшей мере, примерно 30 минут, по меньшей мере, примерно 40 минут, по меньшей мере, примерно 50 минут, по меньшей мере, примерно 1 час, по меньшей мере, примерно 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36 или 48 часов.

Кондиционирование также можно осуществить различными альтернативными путями. Некоторые дополнительные общие подходы схематично очерчены ниже.

Частицы, удаленные из процесса динамического тонкого измельчения, собирают, и их можно переместить в подходящий сосуд для кондиционирования при контролируемой влажности. В такой системе, предпочтительно, на все частицы воздействуют влажностью в течение достаточного времени для поглощения воды и для того, чтобы произошел процесс перекристаллизации. Предпочтительно, весь порошок остается в сосуде от начала до конца данного процесса.

Если сам процесс микронизирования проводили с использованием газа при повышенной влажности, то данное воздействие было бы менее удобно контролировать. Несмотря на то что порошок можно кондиционировать в системе для сбора, порошок, добавленный в конце процесса, имел бы меньше времени для кондиционирования, чем порошок, добавленный вначале.

Относительная влажность может находиться в диапазоне от 30 до 100%, более предпочтительно, от 40 до 95%, более предпочтительно, от 45 до 95% и, наиболее предпочтительно, от 50 до 90%. Температура может различаться и, предпочтительно, находится в диапазоне от 5°C до 90°C, более предпочтительно, от 10°C до 50°C.

Сосуд может представлять собой, например, лоток или пакет. Он должен позволять оказывать подходящее воздействие влаги из атмосферы на поверхность порошка. Порошок можно встряхивать или не встряхивать. Если порошок помещают на лоток, его предпочтительно распределяют равномерно относительно тонким слоем по лотку.

В качестве альтернативы микронизированный порошок можно перенести в систему, которая создает псевдоожиженный слой микронизированного порошка. Такие системы известны из уровня техники. Сам микронизированный порошок трудно псевдоожижать, и поэтому преимущественно добавляют среду для псевдоожижения, такую как металлические, пластмассовые, стеклянные или керамические шарики, типично с диаметром в диапазоне от 100 мкм до 5 мм.

Аэрозольная методика псевдоожиженного слоя для данной цели может представлять собой методику, описанную Morton et al (J. Aerosol Science, Vol. 26, No.3, p. 353 и содержащиеся в ней ссылки).