ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ZD6474

Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, особенно фармацевтических композиций, содержащих ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, методов получения указанных фармацевтических композиций, указанных фармацевтических композиций для применения с целью получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек, применения указанных фармацевтических композиций в производстве лекарственных средств для применения с целью получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек, и способа получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек, включающего введение такой фармацевтической композиции.

Нормальный ангиогенез играет важную роль в различных процессах, включая эмбриональное развитие, заживление раны и несколько компонентов женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез ассоциируется с болезненными состояниями, в том числе с диабетической ретинопатией, псориазом, раком, ревматоидным артритом, атеромой, саркомой Капоши и гемангиомой (Fan и др., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Считается, что изменение проницаемости сосудов играет роль и в нормальных, и в патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove и др., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Sengeretal, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Было обнаружено несколько полипептидов, включая кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF) и сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), с ростпромотирующим действием in vitro на эндотелиальные клетки. Из-за ограниченной экспрессии его рецепторов, активность фактора роста VEGF в отличие от FGF является относительно специфичной к эндотелиальным клеткам. Недавно полученные доказательства свидетельствуют, что VEGF является важным стимулятор как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman и др., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch и др., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly и др., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонизм действия VEGF в результате секвестрации VEGF с антителом может привести к ингибированию роста опухоли (Kim и др., 1993, Nature 362: 841-844). Рецепторные тирозинкиназы (RTK) играют важную роль в передаче биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы как правило состоят из внеклеточного лигандсвязывающего домена, присоединенного через сегмент в плазматической мембране к внутриклеточному домену тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором обуславливает симулирование связанной с рецептором активности тирозинкиназы, которая приводит к фосфорилированию остатков тирозина на рецепторе и других внутриклеточных молекулах. Эти изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, приводящий к различным клеточным реакциям. До настоящего времени было идентифицировано по крайней мере девятнадцать различных подсемейств RTK, которые характеризуются по гомологии аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств на сегодняшний день составляют fms-подобный тирозинкиназный рецептор, Flt-1 (также упоминается как VEGFR-1), рецептор, содержащий домен с киназной вставкой, KDR (называемый также как VEGFR-2 или Flk-1) и другой fms-подобный тирозинкиназный рецептор, Flt-4. Две из этих родственных RTK (Flt и KDR), как было установлено, связывают VEGF с высоким аффинитетом (De Vries и др., 1992, Science 255: 989-991; Terman и др., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). Связывание VEGF с указанными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, ассоциировалось с изменениями в состоянии фосфорилирования тирозина в клеточных белках и потоках кальция.

VEGF - ключевой стимул для васкулогенеза и ангиогенеза. Этот цитокин индуцирует фенотип сосудистого роста путем стимулирования пролиферации эндотелиальных клеток, экспрессии и миграции протеазы и перемещение, и последующей организации клеток для образования капиллярных трубок (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, Т., Feder, J., и Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., и Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. и Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Кроме того, VEGF индуцирует существенное повышение проницаемости сосудов (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, К.Р., Nagy, J.A., van de Water, L., и Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy ImmunoL, 707. - 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. и Williams, B.J. Physiol. (Lond.), 523: 263-272, 2001), способствуя образованию гиперпроницаемой, незрелой сосудистой сетки, характерной для патологического ангиогенеза.

Показано, что достаточно активации только KDR для того, чтобы промотировать все основные фенотипические реакции на VEGF, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, миграцию и выживаемость, а также индукцию проницаемости сосудов (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C, Biittner, M., Rziha, H-J., и Dehio, C, EMBO J., 18: 363-37^r4, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276; 32714-32719,2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, В., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Производные хиназолина, которые являются ингибиторами тирозинкиназы рецептора VEGF, описаны в Публикациях Международных патентных заявок №№WO 98/13354 и WO 01/32651. В WO 98/13354 и WO 01/32651 описаны соединения, которые обладают активностью против тирозинкиназы рецептора VEGF (VEGF RTK), в то же время обладая некоторой активностью против рецепторной тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGF) (EGF RTK).

ZD6474 является 4-(4-бром-2-фторанилин)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолином:

ZD6474 подпадает под широкое общее описание WO 98/13354 и проиллюстрирован примерами в WO 01/32651 (Пример 2). ZD6474 является мощным ингибитором VEGF RTK, а также обладает некоторой активностью к EGF RTK. Показано, что ZD6474 проявляет широкий спектр противоопухолевой активности на ряде моделей после перорального приема раз в сутки (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. и др., Proc. Am. Assoc. Cane. Res. 2001; 42: abstract 3126).

В WO 98/13354 Пример 77 описывает некоторые лекарственные формы соединения формулы I. В Примере 11 из WO 01/32651 описаны подобные лекарственные формы соединения формулы I. В WO 01/32651 также описывается приготовление лекарственной формы соединений, которая использовалась для введения крысам в 14-дневном испытании токсичности: "Соединения были сперва подготовлены путем суспендирования в 1% (об./об.) растворе полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата в деионизированной воде, перетиранием на шаровой мельнице при 4°С в течение ночи (не менее 15 часов). Соединения повторно суспендировали путем взбалтывания непосредственно перед введением."

В целом, фармацевтические композиции соединений формулы I в WO 01/32651 можно приготовить стандартным способом, используя обычные вспомогательные вещества. Разыскивались пероральные лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, гранулы, пеллеты, леденцы и т.д.) ZD6474 для клинических испытаний и коммерческого использования.

При разработке пероральной лекарственной формы, особенно таблетки, необходимо учитывать механические свойства активного фармацевтического компонента и любых предложенных вспомогательных веществ.

Механические свойства материалов, таких как порошки, можно описать с точки зрения следующих характеристик:

(a) твердость или сопротивление деформации, которая может быть измерена путем определения твердости вдавливанием;

(b) давление текучести (обозначается Ру и также известно как предел текучести), которое представляет собой точку, в которой происходит пластическая деформация, которую можно измерить с помощью исследований прессования;

(c) чувствительность к скорости деформации (ЧСД), которая представляет собой процентное возрастание давления текучести, начиная от медленной до быстрой скорости удара, которую можно измерить с помощью исследований прессования; и

(d) модуль упругости, который является отношением напряжения к растяжению (натяжением), который можно измерить с помощью многочисленных методов, которые хорошо известны специалисту, квалифицированному в области приготовления лекарственных форм.

Материалы можно, в целом, классифицировать по пути, которым они деформируются под сжимающим усилием: или хрупким разрушением, или пластической деформацией. Степень деформации для хрупкого материала не зависит от скорости и продолжительности процесса сжатия (то есть применения сжатия), в результате чего значение чувствительности к скорости деформации для таких материалов равно 0% (нулевой %). Деформация пластического материала зависит от скорости и продолжительности процесса сжатия, и это описывается чувствительностью к скорости деформации.

При разработке пероральной лекарственной формы, особенно таблетки, обычно используют смесь порошков: некоторых хрупкой природы, чтобы минимизировать чувствительность к скорости деформации, а некоторых умеренной пластической природы, чтобы увеличить поверхности, доступные для образования связей при сжатии.

Таблеточные прессы, используемые в коммерческом производстве, как правило, работают с намного более высокими скоростями, чем прессы, используемые в исследованиях и разработке. Поскольку скорость пресса возрастает, продолжительность процесса сжатия (то есть периода, в течение которого применяется сжатие; также известный как время пребывания) уменьшается. Это не влияет на сжатие хрупкого материала с ЧСД, равной 0%, но в случае пластического материала, для которого деформация зависит от скорости и продолжительности сжатия, более быстрый пресс, как правило, производил бы более мягкие таблетки. Поэтому избыток пластического материала в лекарственной форме может привести к трудностям при переходе к производству больших количеств на более быстрых компрессионных машинах, используемых в полномасштабном производстве.

ZD6474 является чрезвычайно пластическим материалом с давлением текучести, составляющим 22 МПа, и с очень высокой чувствительностью к скорости деформации, равной 197%. Эти свойства делают приготовление твердой пероральной лекарственной формы ZD6474 трудной задачей. Например, при изготовлении таблетки эти свойства могут привести к проблемам получения достаточно твердых таблеток, особенно при переходе от относительно медленных таблетировочных машин (соответственно, с длительными процессами сжатия), которые используются в исследованиях и разработке для маленького количества таблеток, к более быстрым компрессионным машинам (с короткими периодами сжатия), которые используются в полномасштабном коммерческом производстве.

Чтобы противодействовать пластичности действующего вещества, такого как ZD6474, специалист, квалифицированный в данной области, как правило, сделал бы попытку "разжижить" материал большими количествами дополнительного вспомогательного вещества, такого как хрупкое вспомогательное вещество. Однако это может ограничить нагрузку действующего вещества, которая может быть достигнута при приготовлении лекарственной формы, то есть процент активного компонента в ней, и может привести к получению очень больших таблеток, которые трудно проглотить.

Стандартное хрупкое вспомогательное вещество (тяжелый карбонат магния) использовалось в начальной испытуемой композиции лекарственной формы ZD6474, чтобы противодействовать пластичности и высокой чувствительности к скорости деформации ZD6474. Испытуемая композиция лекарственной формы включала следующее.

Композиция ядра таблетки по 100 мг ZD6474 (композиция с карбонатом магния)

К сожалению композиция лекарственной формы с карбонатом магния не обладала необходимыми свойствами распадаемости и растворения для приготовления таблеток, потому что при хранении этой лекарственной формы в условиях высокой влажности (75% относительная влажность) и высокой температура (40°С) было обнаружено, что у таблеток очень длительный период распада (более 30 минут) и отрицательный результат в тесте «Растворение».

ZD6474 плохо растворим в воде (0,033 мг/мл при 25°С), и по системе классификации Британской Фармакопеи 2001-2002 (см. Таблицу 1 ниже) его можно охарактеризовать как "практически нерастворимое" или "нерастворимое" соединение. Как правило, при приготовлении лекарственной формы практически нерастворимого действующего вещества с целью повышения скорости растворения включают растворимые разжижители. Чтобы улучшить растворение ZD6474, приготовили еще одну композицию лекарственной формы со свободно растворимым разжижителем - моногидратом лактозы. Моногидрат лактозы был выбран, потому что он представляет собой свободно растворимый наполнитель, но также и потому, что у него относительно низкая чувствительность к скорости деформации, равная 19,4%, и по этой причине он также представляет собой относительно хрупкий наполнитель. Эта испытуемая композиция лекарственной формы включала следующее.

Композиция ядра таблетки по 200 мг ZD6474 (композиция с моногидратом лактозы)

При производстве и испытании стабильности композиции с моногидратом лактозы было отмечено, что до тех пор, пока могли быть достигнуты соответствующие распадаемость и растворение, таблетки были мягкими, имели плохой внешний вид и разрушались при последующей обработке и манипуляциях с ними. Эти проблемы обнаружились при применении относительно медленных таблетировочных машин при разработке, они бы усилились при переходе к большим масштабам производства с более быстрыми компрессионными машинами. Кроме этого максимальная нагрузка действующего вещества, которую можно было бы достигнуть с этой композицией и произвести таблетку, которая не расслаивается, составляла 33%. Необходимо, чтобы нагрузка действующего вещества была как можно более высокой с целью минимизации размера индивидуальной таблетки.

Чтобы попробовать решить проблемы пластичности и растворения в отдельно взятой лекарственной форме, был создана еще одна композиция лекарственной формы, включающая хрупкий наполнитель для улучшения свойств сжатия и свободно растворимый наполнитель для улучшения распадаемости и растворения.

Для этой композиции лекарственной формы в качестве хрупкого наполнителя использовался гидрофосфат кальция, а как свободно растворимый наполнитель - моногидрат лактозы. Эта испытуемая композиция лекарственной формы включала следующее.

Композиция ядер таблетки по 400 мг ZD6474 (композиция с фосфатом кальция/моногидратом лактозы)

Однако при хранении в условиях высокой влажности (75% относительная влажность) и высокой температуры (70°С) эта композиция лекарственной формы также демонстрировала длительные периоды распадания и растворения (см. рис.1).

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить фармацевтические композиции ZD6474, обладающие необходимыми хорошими свойствами сжатия, необходимой твердостью, сопротивлением излому, а также обладающие необходимой хорошей распадаемостью и растворимостью, позволяющие обеспечить высокую нагрузку действующего вещества, при этом без расслаивания при приготовлении таблетки.

Предпочтительно, фармацевтические композиции ZD6474 являются твердыми пероральными лекарственными формами ZD6474, особенно таблетками с ZD6474.

Неожиданно нами было обнаружено, что композиция ZD6474 с хрупким наполнителем в качестве основного вспомогательного вещества и вторым наполнителем, который является практически нерастворимым и обладает пластичностью при сжатии, обладает особыми преимуществами. Можно было бы ожидать, что практически нерастворимый наполнитель обеспечит более длительный период распадаемости и растворения по сравнению со свободно растворимым наполнителем (например, моногидратом лактозы), и можно было бы ожидать, что добавление еще одного пластичного материала к композиции ZD6474 будет губительным для свойств сжатия. Однако неожиданно и к удивлению нами было обнаружено, что добавление второго пластичного наполнителя с относительно высокой ЧСД к композиции ZD6474, включающей хрупкий наполнитель, обеспечивает улучшенные свойств сжатия с точки зрения твердости и сопротивления к расслаиванию.

На Фиг.1 показано сравнение профилей растворения таблеток ZD6474 примера настоящего изобретения (содержащих гидрофосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу (мкц)) и композиций с фосфатом кальция / моногидратом лактозы, описанных выше, перед и после хранения при 70°С/75% относительной влажности (О В) в течение 7 дней (показанные примеры - для вариантов по 100 мг).

Данные указывают, что композиция лекарственной формы, содержащей практически нерастворимую микрокристаллическую целлюлозу, обеспечивает более быстрое растворение и большую стабильность после хранения при высокой температуре и влажности.

Согласно настоящему изобретению предоставляется фармацевтическая композиция, включающая ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, хрупкий разжижитель и второй разжижитель, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии.

Хрупкий разжижитель или наполнитель предпочтительно является содержащим кальций или магний неорганическим соединением, таким как гидрофосфат кальция, фосфат кальция, безводный фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция или оксид магния.

В одном аспекте настоящего изобретения хрупкий разжижитель является гидрофосфатом кальция.

В другом аспекте настоящего изобретения хрупкий разжижитель является фосфатом кальция.

Практически нерастворимые разжижители или наполнители с пластичностью при сжатии включают микрокристаллическую целлюлозу (мкц), крахмал, этилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу.

В одном аспекте настоящего изобретения практически нерастворимый разжижитель с пластичностью при сжатии представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

Соответственно, соотношение массы ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли к хрупкому наполнителю составляет от 1:0,5 до 1:7, например, от 1:1 до 1:6, в частности от 1:1 до 1:4, и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:2.

Соответственно, соотношение массы практически нерастворимого наполнителя с пластичностью при сжатии к хрупкому наполнителю составляет от 1:3 до 1:12, например от 1:3,5 до 1:10, в частности от 1:4 до 1:4,5.

Соответственно, фармацевтическая композиция содержит, например, от 20 до 80%, в частности от 30 до 55%, главным образом от 40 до 50%, особенно от 40 до 45% по массе, на основании общей массы композиции, хрупкого разжижителя.

Соответственно, фармацевтическая композиция содержит, например, от 0,1 до 30%, предпочтительно от 2 до 15%, в частности от 3 до 12%, главным образом от 4 до 11%, особенно от 5 до 10% по массе, на основании общей массы композиции, практически нерастворимого разжижителя с пластичностью при сжатии.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно представлены в дозированной лекарственной форме. ZD6474 будет, как правило, вводиться теплокровному животному в дозе в пределах диапазона, 5-5000 мг на квадратный метр площади тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг. Предусмотрена доза в диапазоне, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг, и это количество обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Дозированная лекарственная форма, такая как таблетки или капсулы, будет обычно содержать, например, 1-500 мг активного компонента, предпочтительно 40-400 мг.

Таким образом, композиция может содержать от 1 мг до 500 мг ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие количества ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли составляют, например, 1, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг, в зависимости от требуемой дозы и конкретной формы фармацевтической композиции. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит 50, 100, 150, 200, 300 или 400 мг ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли.

Как правило, ZD6474 или его фармацевтически приемлемая соль будет присутствовать в количестве, находящемся в пределах диапазона от 1 до 99%, и соответственно от 1 до 70%, например от 5 до 65%, и особенно от 10 до 60% по массе фармацевтической композиции.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, хрупкий разжижитель, второй разжижитель, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, и дезинтегрант.

К подходящим дезинтегрантам относятся вещества, известные в области приготовления лекарственных форм, такие как перечисленные в Руководстве по Фармацевтическим вспомогательным веществам (The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th edition, eds Rowe, R.С. и др.. Pharmaceutical Press, 2003). Предпочтительные дезинтегранты включают крахмальный гликолят натрия, кросповидон, крокармеллозу натрия и крахмал.

Подходящее соотношение массы ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли к дезинтегранту составляет от 2:1 до 20:1, в частности от 3:1 до 15:1, более конкретно от 4:1 до 10:1 и наиболее конкретно от 6:1 до 9:1.

Соответственно, фармацевтическая композиция будет содержать от 0,01 до 10%, например от 1 до 8%, в частности от 2 до 7%, и более конкретно от 3 до 6% по массе дезинтегранта.

В фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут необязательно быть включены другие дополнительные вспомогательные вещества. К дополнительным вспомогательным веществам относятся, например, связующие вещества, смачивающие вещества и любриканты.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, хрупкий разжижитель, второй разжижитель, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, дезинтегрант и один или больше смачивающих веществ, связующих веществ и любрикантов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, хрупкий разжижитель, второй разжижитель, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, дезинтегрант и один или больше смачивающих веществ, связующих веществ и любрикантов.

Соответственно один или больше связующих веществ будут присутствовать в количестве от 0,5 до 50% по массе, например от 1 до 10% по массе.

Соответственно один или больше смачивающих веществ будут присутствовать в количестве от 0,01 до 10%, например от 0,01 до 1% по массе.

Соответственно один или больше любрикантов будут присутствовать в количестве от 0,1 до 10% по массе, например от 0,5 до 1,5% по массе.

К еще одной группе дополнительных вспомогательных веществ, которые могут быть добавлены, относятся консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, улучшители текучести кремнезема, антиадгезивы или глиданты.

Определенная фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает:

(a) от 1 до 70 (в частности, от 5 до 50) частей ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) от 1 до 96 (в частности, от 10 до 70) частей хрупкого разжижителя; и

(c) от 0,1 до 20 (в частности, от 1 до 15) частей второго разжижителя, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии;

где все части указаны по массе, а сумма частей (а)+(b)+(с)=100.

Другая конкретная фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает:

(a) от 1 до 70 (в частности, от 5 до 50) частей ZD6474 или его фармацевтически приемлемой соли;

(b) от 1 до 96 (в частности, от 10 до 70) частей хрупкого разжижителя;

(c) от 0,1 до 20 (в частности, от 1 до 15) частей второго разжижителя, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии;

(d) от 0,1 до 12 (в частности, от 1 до 10) частей дезинтегранта;

(e) от 0 до 5 (в частности, от 0 до 2) частей смачивающего вещества;

(f) от 0,01 до 8 (в частности, от 0,05 до 5) частей связующего вещества; и

(g) от 0,01 до 8 (в частности, от 0,05 до 5) частей любриканта;

где все части указаны по массе, а сумма частей (а)+(b)+(с)+(d)+(е)+(f)+(g)=100.

Если фармацевтическая композиция согласно изобретению является твердой дозированной формой, такой как таблетки, пеллеты или гранулы, твердая композиция необязательно может дополнительно включать подходящую оболочку, например пленочную оболочку. Оболочка может использоваться для обеспечения защиты от, например, действия влажности или разложения при свете, для окрашивания лекарственной формы или, чтобы модифицировать или контролировать высвобождение ZD6474 из лекарственной формы.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, хрупкий разжижитель, второй разжижитель, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, и оболочку.

Термин «хорошие свойства сжатия» касается механических свойств материала или смеси порошкообразных компонентов. Материал с хорошими свойствами сжатия будет затвердевать под сжимающим усилием с образованием "спрессованной формы", которая обладает необходимой твердостью, не имеет склонности к разрушению при механическом перемешивании, не склонна к расслаиванию и может быть сформирована на более высоких скоростях обработки, где скорости натяжения выше, а период времени, отведенный для сжатия, короче.

Термин «необходимая твердость» означает достаточную механическую силу, которая предохранит спрессованную форму от разрушения при последующей обработке или транспортировке. Этот показатель связан с размером таблетки и при измерении в килопондах (kp), как правило, составляет не менее 0,8 × диаметр таблетки (мм), предпочтительно не менее 1 × диаметр таблетки, более предпочтительно не менее 1,1 × диаметр таблетки, в частности не менее 1,2 × диаметр таблетки, особенно не менее 1,3 × диаметр таблетки. Чем больше твердость, тем более прочная таблетка, но при очень высоком уровне твердости период распадаемости может быть недопустимо большим.

Термин «расслаивание» означает полное или частичное отделение блюдцеподобного диска от верхней или нижней поверхности таблетки при сжатии материала для образования таблетки или в течение последующих процессов и/или обработки. Отслоение описано в Carstensen, J.Т., Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena. Academic press. New York (1980) and in Sheth и др., Pharmaceutical dosage forms: Tablets. Vol 1. Ed Liebermann and Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York (1980).

Термин «истираемость» означает явление, при котором поверхности таблетки разрушаются и/или демонстрируют признаки растрескивания или разлома вследствие механического перемешивания (например, при обработке, манипуляциях с ними или транспортировке).

Термин «распадаемость» означает процесс, вследствие которого таблетка распадается на составные части при контакте с жидкостью.

Термин «соответсвующее время распадаемости" означает, например, время распадаемости менее 12 минут, желательно менее 10 минут, удобно менее 9 минут, предпочтительно менее 8 минут, более предпочтительно менее 7 минут, в частности менее 6 минут, более конкретно менее 5 минут, и особенно менее 4 минут.

Термин «растворение» означает процесс, при котором растворяются частицы действующего вещества. Для всасывания действующего вещества оно должно сначала раствориться в жидкости в месте всасывания.

Термин «высокая нагрузка действующего вещества» означает, что таблетки с высокой дозой, например больше 300 мг, могут быть сделаны такого размера, что их могут проглотить пациенты. Например, нагрузка действующего вещества 40% ZD6474 позволяет получить таблетку по 200 мг с массой сжатия, то есть общим весом таблетки, 500 мг, которая в диаметре имеет 11 мм.

Термин «хрупкий» как «хрупкий разжижитель» означает, что материал имеет давление текучести (Ру), равное больше, чем 300 МПа, и/или чувствительность к скорости деформации от 0 до 10%.

Термин «пластичный» как «пластичность при сжатии» означает, что материал имеет давление текучести меньше 150 МПа, предпочтительно меньше, чем 120 МПа, особенно меньше, чем 100 МПа, и/или имеет чувствительность к скорости деформации от 10 до 150%, предпочтительно от 10 до 100%, особенно от 30 до 80%.

Термины «свободно растворимый» и «практически нерастворимый» описаны в Британской Фармакопеи 2001-2002 гг. и используются для описания количества вещества (материала), которое может быть растворено в воде при температуре 15-25°С. Полный набор определений указан в Таблице 1.

Настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль.

Соли ZD6474 для применения в фармацевтических композициях будут фармацевтически приемлемыми солями, но в производстве ZD6474 и его фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Такие соли могут быть образованы с помощью неорганического или органического основания, содержащего фармацевтически приемлемый катион. К таким солям с неорганическими или органическими основаниями относятся, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такте как соли кальция или магния, соли аммония или, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

ZD6474 может быть синтезирован согласно любому из известных способов получения ZD6474. Например, ZD6474 может быть получен согласно любому из способов, описанных в WO 01/32651; например, описанных в Примерах 2 (а), 2 (b) и 2 (с) WO 01/32651.

Предпочтительно, для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения применяется безводное свободное основание ZD6474.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены путем стандартной грануляции из раствора или сухого смешивания, прессования и затем, необязательно, если желательны покрытия, с помощью процесса покрытия пленочной оболочкой.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, который включает:

(a) смешивание ZD6474, хрупкого разжижителя, второго разжижителя, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, и, необязательно, других вспомогательных веществ для получения гомогенной смеси;

(b) добавление подходящей жидкости к порошкам при смешивании до получения подходящей влажной массы;

(c) высушивание смеси.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, который включает:

(a) смешивание ZD6474, хрупкого разжижителя, такого как гидрофосфат кальция, второго разжижителя, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, такого как микрокристаллическая целлюлоза, необязательно, с другими разжижителями, такими как кросповидон и повидон, вместе в подходящей емкости, такой как гранулятор с большим усилием сдвига, для получения гомогенной смеси;

(b) добавление подходящей жидкости к порошкам при смешивании до получения подходящей влажной массы;

(c) пропускание влажных гранул через подходящее сито для удаления больших частиц;

(d) высушивание смеси;

(e) пропускание образовавшихся таким образом высушенных гранул через дополнительное сито и смешивание смеси с подходящим любрикантом, таким как стеарат магния.

Полученный порошок может быть сжат в ядра таблетки, которые можно, при желании, покрыть с помощью чашечного устройства для нанесения покрытия. Пленочная оболочка может быть нанесена путем распыления водной суспензии компонентов покрытия на ядра таблетки.

Предлагается еще один способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль, который включает: смешивание ZD6474, хрупкого разжижителя, такого как гидрофосфат кальция, второго разжижителя, который практически нерастворим и обладает пластичностью при сжатии, такого как микрокристаллическая целлюлоза, необязательно, с другими разжижителями, такими как кросповидон и повидон, вместе в подходящей емкости, для получения гомогенной смеси.

Сухой порошок, образовавшийся таким образом, может быть спрессован в ядра таблетки.

Альтернативно, порошок может быть сформирован в гранулы путем сухой грануляции, например уплотнением с помощью ролика, а полученные гранулы сжаты в ядра таблеток.

Приготовленные фармацевтические композиции могут быть превращены в таблетки, или гранулы, или капсулы и могут подвергаться испытаниям с применением описанных ниже методов.

Тест «Растворение»

Растворение таблеток ZD6474 проверялось с помощью метода, описанного в Таблице 2. Применялся предварительный критерий оценки Q=75% через 45 минут, где Q - процентная доля ZD6474, растворенного в заданное время.

Подготовка среды растворения

Было приготовлено два литра среды 5% НЛС, например, путем растворения 100 г лаурилсульфата натрия (также известный как додецилсульфат натрия) в 2 литрах воды при непрерывном размешивании в течение приблизительно 30 минут. Затем приготовили подходящее количество среды 0,5% НЛС путем разбавления среды 5% НЛС в 10 раз, например 2 литра 5% НЛС растворили в 20 литрах воды для получения 20 литров среды 0,5% НЛС.

Тест «Распадаемость»

Время распадаемости 6 индивидуальных таблеток было определено, как описано в Тесте А в Европейской Фармакопее (Ph. Eur. 2002), с использованием воды в качестве жидкости для погружения и без применения дисков. Было зарегистрировано время (минуты), через которое все 6 таблеток распались.

Образцы считаются распавшимися, когда:

(i) на сетке нет остатка или

(ii) если есть остаток, состоящий из мягкой массы, не имеющей ощутимо твердого несмачиваемого ядра, или

(iii) есть только фрагменты покрытия.

Таблетки прошли тест, если все шесть распались в течение 30 минут.

Если какая-либо из таблеток не распалась в течение 30 минут, тест повторяют с дополнительными шестью таблетками, используя 0,1 М раствор HCl в качестве среды распадаемости.

Тест «Давления текучести»

Давление текучести материала может быть определено путем его сжатия в устройстве, имитирующем сжатие, путем использования простого одноосного пилообразного смещения/временного профиля и измерения соответствующих сил. Устройство, имитирующее сжатие, оснащено 10-мм прессами с плоской поверхностью, и материал сжимается до нулевой пористости при определенной скорости удара. Полученные данные силы/смещения обрабатывают для получения графика Heckel, и давление текучести эквивалентно обратной величине прямого участка графика Хеккеля (Heckel). Этот тест может быть выполнен при различных скоростях удара, чтобы определить влияние перехода к масштабному производству на деформационные характеристики материала.

Уравнение Хеккеля

где K и А - константы, полученные исходя из наклона и точки пересечения графика,

D - относительная плотность при давлении Р.

(Ссылка: Roberts, R.J. и Rowe, R.C., The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials. J. Pharm. Pharmacol., 37 (1985) 377-384).

Чувствительность к скорости деформации (ЧСД)

Чувствительность к скорости деформации материала может быть определена с помощью среднего давления текучести (Ру), вычисленного для материала при быстрой (300 мм/с^-1) и медленной (0,033 мм/с^-1) скорости удара.

(Ссылка: Rowe, R.С, Roberts, R.J., Chapter 1, pg 34 in Advances in Pharmaceutical Sciences. Eds Ganderton, Jones, McGinity. Vol.7 1995).

Тест «Твердость» (таблетки по 300 мг)

Твердость 15 индивидуальных таблеток, выборочно отобранных из партии, определялась с помощью модели для испытания на твердость Schleuniger 6D (Schleuniger Hardness Tester Model 6D) или эквивалентной. Твердость каждой таблетки была измерена по ее диаметру. Средняя «твердости» указывается в килопондах (kp).

Тест «Истираемость»

Двадцать таблеток были точно взвешены и помещены во вращающийся барабан (Copley ТА-10 или эквивалентный). Барабан вращался 100 раз, а затем таблетки вынули. С таблеток удалили пыль и их повторно взвесили. Истираемость выражается как потеря массы и вычисляется как процент от начальной массы.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно готовят в виде таблеток, но могут быть приготовлены в виде другой лекарственной формы, подходящей для перорального применения (например, пеллеты, гранулы, леденцы, твердые или мягкие капсулы, порошки или гранулы), или для вагинального либо ректального введения (например, в виде пессария или суппозитория).

Как было указано выше, величину дозы ZD6474, необходимой для терапевтического или профилактического лечения конкретного заболевания, обязательно нужно изменять в зависимости от субъекта лечения, способа введения и степени тяжести болезни, подлежащей лечению. Предпочтительно используют суточную дозу в интервале 1-50 мг/кг. Однако суточную дозу обязательно нужно изменять в зависимости от субъекта лечения, способа введения и степени тяжести болезни, подлежащей лечению. Поэтому оптимальная доза может быть определена практикующим врачом, лечащим конкретного пациента.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ZD6474 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, для применения в терапевтическом способе лечения организма человека или животного.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения ингибируют тирозинкиназную активность VEGF-рецепторов и потому интересны их антиангиогенными эффектами и/или способностью вызывать снижение сосудистой проницаемости.

Еще одна особенность настоящего изобретения представляет собой определенную выше фармацевтическую композицию, включающую ZD6474 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в соответствии с настоящим изобретением, для применения в качестве лекарственного средства, обычно указанная выше фармацевтическая композиция, включающая ZD6474 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в соответствии с настоящим изобретением, применяется в качестве лекарственного средства, обеспечивающего получение антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек.

Таким образом, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается применение определенной выше фармацевтической композиции, содержащей ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, для изготовления лекарственного средства, обеспечивающего получение антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который (способ) включает введение указанному животному эффективного количества определенной выше фармацевтической композиции, содержащей ZD6474 или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением.

Как было указано выше, соединения по настоящему изобретению интересны их антиангиогенными эффектами и/или эффектами снижения сосудистой проницаемости. Ангиогенез и/или увеличение сосудистой проницаемости присущи широкому спектру болезней, включая рак (в том числе лейкемию, множественную миелому и лимфому), диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемангиому, острую и хроническую нефропатии, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, лимфоидный отек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные болезни с пролиферацией сетчаточных сосудов, включая возрастную дегенерацию желтого пятна. Ожидается, что такие фармацевтические композиции будут особенно полезны для профилактики и лечения таких заболеваний, как рак и саркома Капоши. В частности, ожидается, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут угнетать рост первичных и рецидивных солидных опухолей, например кишечника, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы, легких и кожи. Более конкретно, можно ожидать, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут угнетать рост опухолей при раке ободочной и прямой кишки и легких, например мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). Более специфично, можно ожидать, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут ингибировать какую-либо форму рака, ассоциированную с VEGF, в том числе лейкемию, множественную миелому и лимфому, а также, например, угнетать рост первичных и рецидивных солидных опухолей, ассоциированных с VEGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от VEGF, включая, например, некоторые опухоли кишечника (в том числе прямую кишку), поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы, легкого, наружных женских половых органов, кожи и особенно НМКРЛ.

В другом аспекте настоящего изобретения определенные выше фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как ожидается, будут угнетать рост тех первичных и рецидивных солидных опухолей, которые ассоциированы с VEGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от VEGF.

В другом аспекте настоящего изобретения определенные выше фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как ожидается, будут угнетать рост тех первичных и рецидивных солидных опухолей, которые ассоциированы с VEGF и EGF, особенно тех опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от VEGF и EGF.

Описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции могут применятся в виде монотерапии или могут включать применение, кроме композиции по настоящему изобретению, одного или нескольких других веществ и способов лечения. Такое комплексное лечение может быть обеспечено путем одновременного, последовательного или раздельного применения индивидуальных компонентов лечения. В области медицинской онкологии обычной практикой является комбинирование различных видов лечения, чтобы вылечить каждого больного раком. В медицинской онкологии другим(и) компонентом(ами) такого комплексного лечения, кроме описанного выше лечения, снижающего ангиогенез и/или сосудистую проницаемость, может(гут) быть хирургическая операция, лучевая терапия или химиотерапия.

Хирургическое вмешательство может включать стадию частичного или полного удаления опухоли, до, в течение или после применения описанной фармацевтической композиции.

Другие химиотерапевтические агенты для дополнительного применения с описанной выше фармацевтической композицией по настоящему изобретению включают средства, описанные в WO 01/32651, который включен в данное изобретение путем ссылки. Такая химиотерапия может охватывать пять основных категорий лекарственных средств:

(i) другие антиангиогенные средства, включая нацеленные на сосуды средства;

(ii) цитостатические агенты;

(iii) модификаторы биологической реакции (например, интерферон);

(iv) антитела (например, эдреколомаб); и

(v) антипролиферативные / противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, среди других категорий лекарственных средств:

(vi) антисенсибилизирующая терапия;

(vii) генотерапевтические подходы; и

(ix) иммунотерапия.

Изобретение ниже иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами:

Пример 1

Композиция таблеток, покрытых оболочкой, по 300 мг ZD6474 (16 мм × 7,8 мм, подушкообразной формы)

Композиция, описанная как Пример 1, была приготовлена с помощью стандартных способов грануляции из раствора, прессования и покрытия пленочной оболочкой. ZD6474, гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и повидон смешивали вместе в грануляторе с большим усилием сдвига в течение 5 минут до получения гомогенной смеси. Затем к порошкам добавили 34% мас./мас. воды, очищенной (при этом время перемешивания в целом составило 6 минут) для получения подходящей влажной массы. Влажные гранулы пропустили через соответствующее сито, чтобы удалить большие частицы, а затем высушили. После этого высушенные гранулы пропустили через дополнительное сито и смешивали с 1% мас./мас. предварительно перемолотым стеаратом магния в течение 2,5 минут. Полученные гранулы были спрессованы в ядра таблеток, которые после этого покрыли оболочкой с помощью стандартного чашечного устройства для нанесения покрытия. Пленочная оболочка была нанесена путем распыления водной суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 300 и диоксида титана на ядра таблеток.

Таблетки композиции, указанной в Примере 1, были спрессованы с помощью высокоскоростного ротационного пресса и протестированы, используя вышеописанные методы. Получены следующие результаты.

Средняя твердость спрессованных таблеток составила 37,2 kp, а средняя истираемость 20 таблеток составляла 0,13%. При изготовлении этих таблеток не наблюдалось никаких дефектов (в том числе расслаивания).

Среднее время распадаемости таблеток было равно 6 минутам. Профили растворимости белых таблеток, покрытых оболочкой, по 300 мг ZD6474 в 0.5% растворе натрия лаурилсульфата при 37°С перед и после хранения (во флаконах из ГДПЭ) при повышенной температуре и влажности показаны на фиг.2.

Не наблюдалось каких-либо существенных изменений в профилях растворимости таблеток после хранения во флаконах из ГДПЭ в течение 6 месяцев при 40°С/75% относительной влажности (ОВ).

Пример 2

Композиция ядер таблетки по 400 мг ZD6474 (гидрофосфат кальция/микрокристаллическая целлюлоза) (19 мм × 10 мм, эллиптической формы)

Композиция, описанная как Пример 2, была приготовлена с помощью стандартных способов грануляции из раствора, прессования и покрытия пленочной оболочкой, которые подобны описанным выше способам. Твердость таблеток, спрессованных при 148 МПа, составляла 29,9 kp. Время распадаемости этих таблеток было равно 5,4 минутам. При изготовлении этих таблеток не наблюдалось никаких дефектов (в том числе расслаивания).

Пример 3

Композиция ядер таблетки по 400 мг ZD6474 (фосфат кальция/микрокристаллическая целлюлоза) (19 мм × 10 мм, эллиптической формы)

Композиция, описанная как Пример 3, была приготовлена с помощью стандартных способов грануляции из раствора, прессования и покрытия пленочной оболочкой. Таблетки были спрессованы с помощью высокоскоростного ротационного пресса, позволяющего производить 100 000 таблеток в час, а затем протестированы с применением описанных выше методов.

Средняя твердость таблеток, спрессованных при давлении прессования, составляющем 133 МПа, была равна 27,3 kp. При изготовлении этих таблеток не наблюдалось никаких дефектов (в том числе расслаивания). Среднее время распадаемости таблеток, спрессованных при 133 МПа, было равно 4,4 минутам.

Пример 4

Композиция ядра таблетки по 400 мг ZD6474 (гидрофосфат кальция/преджелатинизированный крахмал) (19 мм × 10 мм, эллиптической формы)

Композиция, описанная как Пример 4, была приготовлена с помощью стандартных способов грануляции из раствора, прессования и покрытия пленочной оболочкой, которые подобны описанным выше способам. Твердость таблеток, спресованных при 142 МПа, составляла 24,5 kp. Время распадаемости этих таблеток было равно 4,9 минутам. При изготовлении этих таблеток не наблюдалось никаких дефектов (в том числе расслаивания).

Пример 5

Композиция ядер таблетки по 200 мг ZD6474 (гидрофосфат кальция/микрокристаллическая целлюлоза) (11 мм, круглые)

Композиция, описанная как Пример 5, была приготовлена с помощью стандартных способов грануляции из раствора, прессования и покрытия пленочной оболочкой, которые подобны описанным выше способам. Твердость таблеток, спрессованных при 150 МПа, составляла 17,4 kp. Время распадаемости этих таблеток было равно 4,0 минутам. При изготовлении этих таблеток под давлением прессования, равном 150 МПа, не наблюдалось никаких дефектов (в том числе расслаивания). Некоторые признаки расслаивания наблюдались при высоких давлениях прессования (более 200 МПа).