Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНОВ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов и к композиции, полученной в соответствии с новым способом, содержащей преимущественно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин.

N-(N'-зaмeщeнныe глицил)-2-цианопирролидины, особенно формулы I

где R определен ниже; в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли; являются ценными ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), которые описаны, например, в WO 98/19998.

Обычный способ получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов, особенно указанной выше формулы I, включает реакцию галоген- (предпочтительно хлор- или бром-) замещенного (2-цианопирролидино)карбонилметилена с соответствующим амином. Указанный замещенный (2-цианопирролидино)карбонилметилен может быть получен реакцией галогенацетилгалида с L-пролинамидом с последующей дегидратацией ангидридом трифторуксусной кислоты. Этот способ имеет существенные недостатки, особенно при получении N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов в промышленном масштабе, поскольку и промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, и его непосредственный предшественник классифицируются как отравляющие вещества раздражающего действия. Кроме того, способ требует водной обработки на нескольких стадиях, что приводит к возможным проблемам с отходами и низким выходам. Недавно также сообщалось об альтернативном синтезе, основанном на твердофазной химии, который позволяет получить свободный 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, но этот способ не подходит для широкомасштабного производства (N.Willand и др. Tetrahedron, т.58 (2002), сс.5741-5746). Следовательно, существует потребность в улучшенном способе получения.

Неожиданно было обнаружено, что промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин может быть получено таким образом, что выделение указанного отравляющего вещества не требуется. Указанное соединение, следовательно, может далее непосредственно реагировать с соответствующим амином. Кроме того, новый способ позволяет осуществить рецикл всех растворителей и получить только один побочный продукт в виде неорганических солей. Новый способ характеризуется высоким общим выходом и подходит для промышленного производства.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ получения N-(N'-замещенного глицил)-2-цианопирролидина, включающий по крайней мере

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X₁ и Х₃ представляют собой галоген; Х₂ представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH₂Х₃, -О-SO₂-(C_1-8)алкил или -O-SO₂-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Когда Х₂ представляет собой -O-SO₂-(арил), термин "арил" обозначает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-12 атомов углерода в кольце, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых быть может необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как необязательно замещенный (С_1-4)алкил, например трифторметил, галоген, гидрокси, (С_1-4)алкоксигруппа, ацил. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или замещенный фенил.

Когда Х₂ представляет собой -O-SO₂-(C_1-8)алкил или -O-SO₂-(арил), термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепь, которая может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил.

В описанном выше способе амин представляет собой первичный или вторичный амин. Такие виды аминов, применяемые в органической химии для синтеза фармацевтических соединений, хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответствующий амин, замещенный одной или двумя органическими группами, может быть легко выбран специалистом в данной области техники на основании, например, структуры описанных ингибиторов DPP-IV, таких как в WO 03/002596.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)

где R представляет собой

а) R₁R_1aN(CH₂)_m-, в котором

R₁ представляет собой пиридинильную или пиримидинильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С_1-4)алкилом, (C_1-4)-алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано или нитрогруппой; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С_1-4)алкилом, (С_1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

R_1a представляет собой водород или (С_1-8)алкил; и

m имеет значение 2 или 3;

б) (С_3-12)циклоалкил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C_1-3)-гидроксиалкилом;

в) R₂(CH₂)_n-, в котором

R₂ представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо ди- или независимо тризамещенный (С_1-4)алкилом, (С_1-4)алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно монозамещенный в фенильном кольце гидроксиметилом; или представляет собой (С_1-8)алкил; [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С_1-8)алкилом; пиридинильную или нафтильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С_1-4)алкилом, (C_1-4)-алкоксигруппой или галогеном; циклогексенил; или необязательно замещенный адамантил; и

n имеет значение от 1 до 3; или

R₂ представляет собой феноксигруппу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С_1-4)алкилом, (С_1-4)алкоксигруппой или галогеном; и

n имеет значение 2 или 3;

г) (R₃)₂CH(CH₂)₂-, в котором каждый R₃ независимо представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С_1-4)алкилом, (С_1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

д) R₄(CH₂)_p-, в котором R₄ представляет собой 2-оксопирролидинил или (С_2-4)-алкоксигруппу и p имеет значение от 2 до 4;

е) изопропил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C_1-3)-гидроксиалкилом; или

ж) R₅, где R₅ представляет собой инданил; пирролидинильную или пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]-или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С_1-8)алкилом; адамантил; замещенный адамантил; или (С_1-8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидрокси, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (С_1-4)алкилом, (С_1-4)алкоксигруппой или галогеном;

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, включающий:

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X₁ и Х₃ представляют собой галоген; Х₂ представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH₂Х₃, -O-SO₂-(С_1-8)алкил или -O-SO₂-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, предпочтительно необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания, предпочтительно с соединением формулы (VI)

,

где R является таким, как определено в формуле (I), и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или в кислотной аддитивной соли.

Реакцию (а) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии диметилформамида и другого инертного, органического растворителя или в смеси таких растворителей, предпочтительно в изопропилацетате или этилацетате. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 45°С, и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют 2-20% молярный избыток (V). Предпочтительно оснований не добавляют. Предпочтительными являются соединения формулы (V), где X₁ и Х₂ представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром, особенно предпочтительные X₁ и Х₂ являются одинаковыми и наиболее предпочтительные X₁ и Х₂ оба представляют собой хлор.

Реакцию (б) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии инертного, органического растворителя, предпочтительно в смеси изопропилацетата и диметилформамида. Температуру предпочтительно поддерживают от около 15° до около 45°С и наиболее предпочтительно от около 20° до около 35°С. Подходящими дегидратирующими агентами являются галогениды (галогеналкилен)диалкиламмония, где алкил или алкилен представляет собой предпочтительно линейную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил или метилен, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор. Наиболее предпочтительным в качестве дегидратирующего агента является реагент Вильсмейера, то есть хлорид (хлорметилен)диметиламмония. Предпочтительно используют от 2 до 20% молярный избыток дегидратирующего агента. Впоследствии избыток реагента Вильсмейера может быть разрушен добавлением небольшого количества воды.

Реакцию (в) обычно осуществляют в инертной атмосфере, в соответствии с чем полученный реакционный продукт со стадии (б) добавляют к раствору или суспензии соединения амина формулы (VI) в инертном органическом растворителе, предпочтительно в 2-бутаноне, ацетоне, ацетонитриле или диметилформамиде. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 60°С и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют каталитическое количество (например, от 1 до 10%, предпочтительно около 5%) йодида калия. Амин формулы (VI) используют в 5-35% молярном избытке, предпочтительно в 10-25% молярном избытке. Обычно основанием, используемым в количестве от 2 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5,5 эквивалентов, может быть карбонат щелочного металла или NaOH, предпочтительно Na₂CO₃ или К₂CO₃ и наиболее предпочтительно К₂СО₃.

Выделение (г) обычно включает фильтрование реакционной смеси, удаление растворителей при пониженном давлении и перекристаллизацию сырого продукта из растворителя, содержащего органическое или неорганическое основание. В предпочтительном варианте осуществления растворитель содержит N-основание, например, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин, N(C₄H₉)₃, N(С₂Н₅)₃, изобутилморфолин или тетраметилпиперидин.

Соединения формулы (I) могут существовать в "форме свободного основания" или в форме кислотной аддитивной соли. Формы соли могут быть получены из "формы свободного основания" известным способом и аналогичным ему. Кислотные аддитивные соли могут быть, например, солями с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Хотя предпочтительными кислотными аддитивными солями являются гидрохлориды, могут также использоваться соли с метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.

"Алкил" и "алкоксигруппа" представляют собой линейную или разветвленную цепь, примерами которой являются изопропил и трет-бутил.

R предпочтительно представляет собой а) или в) как определено выше.

R₁ предпочтительно представляет собой пиридинильную или пиримидинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную как определено выше. R_1a предпочтительно представляет собой водород. R₂ предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или адамантил. R₃ предпочтительно представляет собой незамещенный фенил. R₄ предпочтительно представляет собой алкоксигруппу как определено выше. R₅ предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкил как определено выше, m предпочтительно имеет значение 2, n предпочтительно имеет значение 1 или 2, особенно 2, p предпочтительно имеет значение 2 или 3, особенно 3.

Пиридинил предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил; предпочтительно он является незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 5-положении. Пиримидинил предпочтительно представляет собой пиримидин-2-ил. Он является предпочтительно незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 4-положении. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано и нитрогруппа, особенно цианогруппа.

Когда заместитель замещен, фенил предпочтительно является монозамещенным; предпочтительно он замещен галогеном, предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Он предпочтительно замещен во 2-, 4- и/или 5-положении, особенно в 4-положении.

(С_3-12)Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Когда он является замещенным, предпочтительно он замещен гидроксиметилом. (С_2-4)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, особенно представляет собой метоксигруппу. (С_1-8)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 3 атома углерода, особенно представляет собой изопропоксигруппу. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно хлор. (C_1-8)Алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5, особенно 2 или 3 атома углерода, или метил. (С_1-4)Алкил предпочтительно представляет собой метил или этил, особенно метил. (С_1-3)Гидроксиалкил предпочтительно представляет собой гидроксиметил.

[3.1.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный в 6-положении метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом во 2-положении и двумя метальными группами в 6-положении. [2.2.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.

Нафтил предпочтительно представляет собой 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно представляет собой циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например, 2 заместителями, 1- или 2-адамантил. Предпочтительные заместители выбраны из алкила, -OR₁₀ или -NR₁₁R₁₂; где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой водород, алкил, С_1-8алканоил, карбамил или -CONR₁₃R₁₄; где R₁₃ и R₁₄ независимо представляют собой алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R₁₃ и R₁₄ дополнительно представляет собой водород или R₁₃ и R₁₄ вместе представляют собой С_2-7алкилен.

Пирролидинильная или пиперидинильная группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Когда она является замещенной, предпочтительно она является N-замещенной.

Самыми предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I),

в которой

R представляет собой R₂(CH₂)_n- и R₂ представляет собой замещенный адамантил; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Предпочтительной группой является группа указанных выше соединений формулы (I), где заместитель в адамантиле связан с третичным атомом углерода.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы

или

где R' представляет собой гидрокси, С_1-7алкоксигруппу, C_1-8-алканоилоксигруппу, или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С_1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С_1-7алкила, С_1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С_3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C_1-7-алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (IA), где R′ представляет собой гидрокси и R′′ представляет собой водород, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Это соединение также известно как пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S) или LAF237.

Предпочтительным соответствующим амином является соединение формулы (VI)

где предпочтительные R являются такими же, как определено в формуле (I), особенно R представляет собой R₂(CH₂)_n- и R₂ представляет собой замещенный адамантил, особенно как определено выше; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Соединения формулы (I) существуют в форме оптически активных изомеров или стереоизомеров и могут быть разделены и получены обычными методами, однако описанный выше способ способен привести к получению соединений формулы (I) с высокой (по крайней мере 95%) энантиомерной чистотой N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, особенно в которой от 98% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, предпочтительно в которой от 95% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, наиболее предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин. Предпочтительным примером является композиция, например фармацевтическая композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, в которой от 99% до 99,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, или в которой от 99,2% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 0,8% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

Другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и/или N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-циaнoпиppoлидин и/или N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, где единственными побочными продуктами являются неорганические соли, предпочтительно полученные в соответствии с описанным выше способом.

Настоящее изобретение также относится к:

i) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, полученный в соответствии с описанным выше способом,

ii) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, и

в) от 0,00001% до 5% по массе по крайней мере одного галогенида (галогеналкилен)диалкиламмония, предпочтительно хлорид хлорметилен)диметиламмония.

Предпочтительно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин получен в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительными N-(N'-замещенными глицил)-2(S)-цианопирролидинами являются соединения, описанные как предпочтительные соединения в описанном выше способе.

Примеры

Пример 1

Получение пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S):

Стадия (а)

В 1500 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 212 г изопропилацетата и 19,8 г диметилформамида. В реакторе создавали инертную атмосферу. При ВТ (внутренней температуре) 15°С добавляли 125 г хлорацетилхлорида в течение 15 мин, после окончания добавления ВТ доводили до около 15°С и добавляли раствор 110 г L-пролинамида в 304 г диметилформамида в течение 1 ч. Горлышко, в которое производили добавление, промывали 18 г изопропилацетата. Реакционную смесь нагревали до ВТ около 35°С в течение 1,5 ч.

Стадия (б)

После охлаждения до около 15°С порциями добавляли 142 г реагента Вильсмейера. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при ВТ около 25°С. При максимальной ВТ 25°С 4 добавляли 4 г воды.

Стадия (в)

В 4,5 л реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 733 г карбоната калия, 194 г 3-гидроксиаминоадамантана, 8,0 г йодида калия и 880 г 2-бутанона. Суспензию нагревали до около 35°С. При этой температуре в течение 1,5 ч добавляли 937 г раствора со стадии б) (сырой (S)-1-хлорацетил-пирролидин-2-карбонитрил). Горлышко, в которое производили добавление, промывали 20 г 2-бутанона. После перемешивания еще в течение 1 ч суспензию нагревали до около ВТ 70°С в течение 30 мин. Теплую суспензию отфильтровывали и остаток на фильтре промывали три раза 331 г теплого 2-бутанона. Фильтрат концентрировали при ТР (температура рубашки) 60°С при пониженном давлении (около 20 мбар).

Стадия (г)

При ТР около 60°С добавляли 8,8 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 44 г изопропанола и перемешивали в течение 30 мин при ВТ около 60°С. Полученную суспензию охлаждали до ВТ около 40°С и при ТР 40°С добавляли 814 г трет-бутилметилового эфира. Суспензию охлаждали до ВТ около 20°С и перемешивали по крайней мере в течение 2 ч при этой температуре, затем охлаждали до около -10°С - 0°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали два раза 168 г холодной смеси (около -10°С) 1:1 (об.:об.) изопропанола и трет-бутилметилового эфира. Сырой продукт (247 г) сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С.

Пример 2

Очистка пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S).

В 750 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 199 г сырого 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), 800 г 2-бутанона. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (ТР 95°С) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали в теплый (ТР 75°С) реактор, остаток на фильтре промывали 80 г 2-бутанона. ВТ доводили до 70°С и добавляли 0,18 г (1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), суспендированного в 6 г 2-бутанона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до ВТ 50°С в течение 2 ч, затем до 30°С в течение 1 ч и наконец до 0°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. После этого суспензию отфильтровывали и сырой продукт промывали два раза холодной (0°С) смесью 60,4 г 2-бутанона и 55,5 г трет-бутилметилового эфира. Продукт сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С. Температура плавления 148°С.