Способ прогнозирования послеоперационных осложнений у больной, перенесшей хирургическое лечение рака молочной железы

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, онкологии, исследовательской медицине и может быть использовано в профилактике для своевременного обнаружения осложнений, а также в восстановительном периоде после хирургического, преимущественного радикального, лечения рака молочной железы (РМЖ).

Известен способ оценки возможности возникновения осложнений после хирургического вмешательства при РМЖ в виде гнойно-воспалительного процесса, описанный в статье авторов Davis G.B., Peric М, Chan L.S., Wong А.K., Sener S.F. [интернет-сайт: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22944390, дата обращения 22.09.2017 г.]. В качестве значимых параметров для оценки возникновения данного вида осложнений принимались во внимание длительность оперативного вмешательства, наличие у пациентов избыточной массы тела, сахарного диабета, значение физического статуса по классификации Американского общества анестезиологии (ASA) 3 и выше, а также курение.

Известен также способ прогнозирования осложнений РМЖ, описанный в патенте RU на изобретение №2263319. У женщин в период менопаузы после комплексного лечения РМЖ в динамике определяют концентрацию эстриола, эстрона и эстрадиола в моче. Затем вычисляют соотношение эстриола к эстрону и эстрадиолу. При значении соотношения 1,68±0,23 констатируют отсутствие рецидива. При снижении значений соотношения до 0,74±0,12 у пациенток, проживающих без рецидива менее 1 года, до 0,65±0,13 у пациенток, проживших без рецидива от 2 до 6 лет, и до 0,50±0,10 у пациенток, проживших без рецидива от 6 до 10 лет, констатируют развитие рецидива.

Недостатками описанных выше способов являются крайне узкие пределы возможного их использования по причинам не полного, не всестороннего исследования организма больной в целом после получения хирургического лечения, поэтому и не достаточно объективного исследования. Недостаточная точность выводов таких исследований снижает значимость прогностических моделей, используемых в запатентованных способах на современных этапах развития медицины.

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является «Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде», описанный в патенте RU на изобретение №2540168. Исследуют послеоперационные образцы опухолевой ткани. Диагноз РМЖ устанавливают согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, 2002). Подготовку материала для патоморфологического исследования осуществляют по стандартной методике. При этом определяют степень злокачественности (по шкале Bloom-Richardson), а также тип роста опухолевой ткани. Дополнительно определяют наличие метастатических лимфатических узлов. Морфологически оценивают состояние аксиллярных лимфатических узлов, удаленных во время лимфодиссекции, и дополнительно определяют число метастатических лимфоузлов. При их количестве, равном 2-3, рассчитывают значение уравнения регрессии f_рец по формуле:

f_рец=-2,686+2,681⋅x₁+2,3⋅x₂+2,172⋅x₃, где

-2,686 - значение коэффициента регрессии свободного члена;

x₁ - характер роста опухоли: 0 - уницентричный рост, 1 - мультицентричный рост,

2,681 - значение коэффициента регрессии этого признака;

х₂ - степень злокачественности опухоли: 0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень злокачественности,

2,3 - значение коэффициента регрессии этого признака;

х₃ - оценка состояния регионарных лимфатических узлов (N), 0 - нет метастатически пораженных лимфатических узлов; 1 - от 2 до 3 пораженных лимфатических узлов,

2,172 - значение коэффициента регрессии этого признака.

Вероятность прогрессирования заболевания Р определяют по формуле:

где Р - значение вероятности развития признака, е - математическая константа, равная 2,72.

При Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов, а при Р>0,5 - высокую вероятность развития местных рецидивов.

Недостатком наиболее близкого аналога является невозможность прогнозирования как при отсутствии метастазирования именно лимфатических узлов, так и при наличии всего одного такого узла. Ближайший способ-аналог не информативен для всех остальных случаев течения РМЖ с разнообразным метастазированием других органов и систем, так как используются узкие пределы возможности прогнозирования состояния больной в период после операции за счет специфичности параметров, лежащих в основе исследования. Кроме того способ не позволяет определить конкретный вид осложнений из числа их возможного многообразия, что осложняет выбор и назначение адекватного лечения конкретного осложнения у конкретной больной.

Задачей заявляемого способа является не только повышение объективности и точности прогнозирования возможных или намечающихся осложнений с целью профилактики и лечения на доклинических стадиях ведения хирургически пролеченных пациенток с РМЖ, но и классификации вида осложнений: гнойно-воспалительного характера, лимфоцеле, тромбофилии, кровотечения.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе прогнозирования послеоперационных осложнений у больной, перенесшей хирургическое лечение рака молочной железы, включающем оценку значимых параметров состояния больной с присвоением им весовых значений, с последующим расчетом по математическим выражениям диагностических показателей (П), по которым судят о риске возникновения осложнений, в качестве значимых параметров используют следующие: виды оперативного вмешательства (x₁), наличие хронической ишемической болезни сердца или кардиосклероза (х₂), наличие варикозного расширения вен нижних конечностей (х₃), наличие церебросклероза (х₄), сахарный диабет (х₅), предоперационный курс лучевой терапии (х₆), размер опухоли (х₇), тромбоциты (x₈, тыс. в мкл), фибриноген крови (х₉, г/л), прием антикоагулянтов (х₁₀), возраст (х₁₁), гистологическая структура опухоли (х₁₂), степень дифференцировки опухолевых клеток (x₁₃), молекулярный тип рака (х₁₄), неоадъювантная химиотерапия (x₁₅), наличие ожирения (х₁₆), наличие гипертонической болезни (х₁₇), наличие регионарных метастазов (x₁₈), далее указанные параметры оценивают в соответствии с таблицей, содержащейся в описании, затем определяют диагностические показатели по прогнозируемому осложнению, а именно: гнойно-воспалительного характера (П_гв), лимфоцеле (П_л), тромбофилии (П_тр) и кровотечения (П_кр) по формулам:

гнойно-воспалительного характера

П_гв=3,6x₁-0,5х₂+0,06х₃+0,24х₄+3,1х₅-0,24х₆+3,09х₇-0,5х₈+0,06х₉+0,24х₁₀+

1,65х₁₁+0,03х₁₂+0,07х₁₃-0,23х₁₄+0,07x₁₅+2,18х₁₆;

лимфоцеле

П_л=2,6х₁-0,05х₂+0,06х₃+0,24х₄-0,1х₅-0,24х₆+2,9х₇+0,5х₈-0,06х₉+0,24х₁₀+0,7х₁₃

_{-0,23x14+0,18x16+0,1x17+3,5x18;}

тромбофилии

П_тр=0,6x₁+2,5x₂+1,06x₃+1,24x₄+1,1x₅+2,24x₆+1,09x₇-0,5x₈+0,06x₉-0,24х₁₀+

1,65х₁₁+0,03x₁₂+0,07x₁₃-0,23x₁₄+1,07x₁₅+1,18x₁₆+1,1x₁₇-0,05x₁₈;

для кровотечения

П_кр=3,6x₁-0,5x₂+0,06x₃+0,24x₄-0,1x₅-0,24x₆+4,09x₇-0,5x₈+

0,06x₉+2,24x₁₀+1,65х₁₁+0,03x₁₂+0,07x₁₅+0,18x₁₆+0,1x₁₇;

сравнивают полученные значения диагностических показателей больной с интервальными значениями и прогнозируют риск возникновения осложнения следующим образом: высокий риск соответствующего осложнения прогнозируют при 70,0≤П_гв≤90,7, 45,0≤П_л≤63,45, 50,0≤П_тр≤89,27, 75,0≤П_кр≤78,37, а низкий риск - при 4,94≤П_гв≤60,0, -14,02≤П_л≤30,0, 4,38≤П_тр≤40,0, 4,61≤П_кр≤60,0.

Технический результат заявляемого изобретения заключается в получении возможности обнаружить намечающееся осложнение после проведения хирургического лечения больной с РМЖ, в том числе на этапе, когда осложнение еще клинически скрыто. Преимущества заявляемого способа заключаются в том, что учтенные контролируемые динамические параметры на своевременном этапе послеоперационного лечения обеспечивают полноценную профилактику с принятием во внимание скомплектованных наборов тестируемых параметров без субъективизма и пропуска лечащими врачами нужной информации о состоянии определенных больных РМЖ.

Еще одним важным преимуществом обнаружения скрытого до определенного времени осложнения является высокая степень дифференциации его из числа осложнений типа:

- гнойно-воспалительного характера,

- лимфоцеле,

- тромбофилии,

- кровотечения.

Это позволяет правильно сосредоточить усилия врачей по выбору эффективного, своевременного - безотлагательного лечения, а главное адекватного с высоким результатом предотвращения конкретного ожидаемого осложнения.

Таким образом повышается точность и объективность диагноза, что ведет к увеличению количества вылеченных онкобольных.

Способ осуществляют следующим образом с использованием следующих новых приемов и традиционных медицинских правил.

Всем поступившим больным в онкоотделение с РМЖ проводится общепринятое стандартное клиническое и физикальное обследование.

Из анамнеза больных учитывают вид проведенного оперативного вмешательства (x₁), возраст больной (х₁₁), наличие сопутствующих заболеваний: хронической ишемической болезни сердца или кардиосклероза (х₂), варикозного расширения вен нижних конечностей (х₃), церебросклероза (х₄), сахарного диабета (х₅), ожирения (х₁₆), гипертонической болезни (х₁₇). Кроме того принимают во внимание прием больной антикоагулянтов (х₁₀).

Показатели клинического анализа крови, в том числе количество фибриногена (х₉) и тромбоцитов (x₈), определяют на гематологическом анализаторе, например, марки «ABACUS-380».

Проводят маммографическое обследование, например, на аппарате Маммо-4-«МТ» (n=512). При маммографии определяют локализацию образования, его размеры (х₇), стадию заболевания.

При проведении УЗИ молочных желез определяют размер опухоли (х₇), признаки злокачественности - размытые, нечеткие края очага, увеличение периферических лимфатических узлов, наличие регионарных метастаз (x₁₈). Если удается, выявляют прорастание обнаруженного очага сетью сосудов. УЗИ молочных желез выполняют, например, на аппарате VIVID Е 9,4 D EXPERT.

Перед хирургической операцией проводят тонкоигольную аспирационную пункционную биопсию новообразований в молочной железе. Для данной процедуры - игла для подкожных инъекций. При непальпируемых или глубоколежащих опухолях биопсию проводят под контролем аппарата ультразвукового исследования. Взятый материал отправляют на цитологическое исследование. Окраску препаратов проводят раствором азур-эозина по Романовскому.

Объем операции зависит от размера опухоли, локализации злокачественного новообразования, его гистиотипа и тяжести сопутствующей патологии. У больных РМЖ, имеющих метастазы в регионарные лимфатические узлы и/или отдаленные метастазы, сначала проводят курс предоперационной лучевой терапии и/или неоадъювантной химиотерапии (х₆).

Гистологический метод используют после хирургической операции, как для окончательной верификации диагноза с целью определения гистологической структуры опухоли (х₁₂), так и для окончательного установления степени дифференцировки опухолевых клеток (х₁₃), стадии и обнаружения лимфатических узлов со злокачественными клетками. Фиксацию исследуемого материала осуществляют в 10% растворе нейтрального формалина при рН 7,0-7,6. Время фиксации составляет 6-8 часов при комнатной температуре. Окраску проводят гематоксилин-эозином. Гистологическую проверку материала осуществляют стандартным методом. Для заливки используют парафины с низкими температурами плавления (53-55°С). Готовые парафиновые срезы формируют толщиной 3-5 мкм. Препараты исследуют под увеличением х80 и х320. Молекулярный тип рака (х₁₄) оценивают в здоровой ткани и в зоне неоплазии молочной железы авидин-биотиновым методом.

Полученные и учитываемые параметры разделены на базовую и специфические группы для последующих исследований каждого из видов прогнозируемых осложнений: гнойно-воспалительного характера, лимфоцеле, тромбофилии и кровотечений. Причем в базовую группу параметров x₁-х₁₀ входят используемые для прогнозирования всех без исключения видов осложнений. В специфические группы входят параметры избирательно для каждого из конкретных возможных осложнений, так называемым специфичным набором. Далее каждому из указанных выше параметров х₁-x₁₈, в зависимости от состояния конкретной больной, присваивают весовые значения в баллах (Таблица).

Затем все параметры базовой группы (x₁-х₁₀), а из специфических групп (х₁₁-х₁₈) только по прогнозируемому осложнению, вводят в математические выражения для определения диагностического показателя каждого из видов осложнений у каждой больной:

гнойно-воспалительного характера

П_гв=3,6x₁-0,5х₂+0,06х₃+0,24х₄+3,1х₅-0,24х₆+3,09х₇-0,5х₈+0,06х₉+0,24х₁₀+

1,65х₁₁+0,03х₁₂+0,07x₁₃-0,23х₁₄+0,07х₁₅+2,18х₁₆;

лимфоцеле

П_л=2,6х₁-0,05х₂+0,06х₃+0,24х₄-0,1х₅-0,24х₆+2,9х₇+0,5х₈-0,06х₉+0,24х₁₀+0,7х₁₃

-0,23х₁₄+0,18х₁₆+0,1х₁₇+3,5х₁₈;

тромбофилии

П_тр=0,6х₁+2,5х₂+1,06х₃+1,24х₄+1,1х₅+2,24х₆+1,09х₇-0,5х₈+0,06х₉-0,24х₁₀+

1,65х₁₁+0,03x₁₂+0,07х₁₃-0,23х₁₄+1,07х₁₅+1,18х₁₆+1,1х₁₇-0,05х₁₈;

для кровотечения

П_кр=3,6х₁-0,5х₂+0,06х₃+0,24х₄-0,1х₅-0,24х₆+4,09х₇-0,5х₈+

0,06х₉+2,24х₁₀₊1,65х₁₁+0,03х₁₂+0,07x₁₅+0,18x₁₆+0,1x₁₇.

Каждому из параметров x₁-x₁₈ авторами определены соответствующие поправочные числовые коэффициенты, вводимые в математические выражения в виде сомножителей в каждое из произведений, определяющих диагностические показатели П. Каждый из поправочных числовых коэффициентов к соответствующему параметру, как правило, меняется от одного математического выражения к другому в зависимости от вида осложнения и тем самым корректируя точность прогноза, способствуя определению низкого или высокого риска возникновения осложнения.

Полученные значения диагностических показателей больной для каждого из видов осложнений сравнивают с эталонными предельными значениями диагностических показателей для пациенток, преодолевших восстановительный период без осложнений. База данных таких значений может быть предоставлена, например, от крупных онкоцентров в порядке накопления за значимый период при условии тщательной выверки собранных материалов. По значениям показателей 4,94≤П_гв≤60,0, -14,02≤П_л<30,0, 4,38≤П_тр≤40,0, 4,61≤П_кр≤60,0 судят о низком риске возникновения соответствующего осложнения. При значениях показателей 70,0≤П_гв≤90,7, 45,0≤П_л≤63,45, 50,0≤П_тр≤89,27, 75,0≤П_кр≤78,37 определяют высокий риск возникновения осложнений.

Пример 1. Больная И. поступила в онкологическое отделение с диагнозом: рак правой молочной железы T2N1M0. Возраст 65 лет, что соответствует х₁₁=7.

Новообразование в правой молочной железе было обнаружено при проведении плановой маммографии. В правой молочной железе в верхне-наружном квадранте имеется участок неоднородного уплотнения ткани, размером 2,1 см в диаметре. При поступлении в онкологическое отделение проведено общепринятое стандартное клиническое и физикальное обследование.

Из анамнеза: сопутствующая патология - ишемическая кардиомиопатия (соответственно заявляемому изобретению оценивается как х₂=5), варикозное расширение вен нижних конечностей 1 ст. (соответственно х₃=2), ожирение 1 ст., индекс массы тела 31 (соответственно х₁₆=4), гипертоническая болезнь 2 ст. (соответственно х₁₇=2). Церебросклероз и сахарный диабет не выявлены, что в порядке перечисления параметров соответствует х₄ = -3 и х₅ = -1.

Прием антикоагулянтов осуществлялся до поступления в данное медицинское учреждение в течение 2-х лет (х₁₀=7).

При УЗИ в правой молочной железе в верхне-наружном квадранте имеется участок неоднородного уплотнения ткани, размером 1,5×2,1 см (х₇=4), увеличение подмышечного узла справа до 27,0×13,0 мм.

Цитология (пункция молочной железы под контролем УЗИ) указала на протоковый рак средней степени дифференцировки.

Цитология лимфоузла - метастаз в лимфоузел.

УЗИ органов брюшной полости - признаки диффузных изменений печени, поджелудочной железы.

УЗИ органов малого таза - без очаговой патологии.

Рентгенография органов грудной клетки - без очаговой патологии.

Онкоконсилиумом рекомендовано проведение лучевой терапии. Курс дистационной лучевой терапии проводили на аппарате «АГАТ-Р» методом классического фракционирования. Суммарная очаговая доза СОД=40 ГР на зоны регионарного лимфооттока, СОД=60 ГР на молочную железу (х₆=6).

Проведена мастэктомия по Маддену справа (по введенной в данном изобретении оценке, которой соответствует х₁=6).

Гистологическая структура опухоли - инфильтрирующий протоковый рак (соответственно х₁₂=1), средняя степень дифференцировки опухолевых клеток (х₁₃=2). Молекулярный тип рака - люминальный А (по заявляемому способу оценивается как х₁₄ = -2).

Неоадъювантная химиотерапия не требовалась (х₁₅ = -2).

Показатель клинического анализа крови - тромбоциты - 398 тыс. в мкл (х₈=0).

Показатель гемостаза - фибриноген - 4,0 г/л (соответственно х₉=0).

Имеются регионарные метастазы в лимфатических узлах подмышечной области (что соответствует х₁₈=7).

В соответствии с заявляемым способом и его формулой изобретения путем подстановки параметров х₁-х₁₈ в четыре математических выражения для нескольких видов возможных осложнений были установлены следующие значения диагностических показателей больной:

П_гв=48,76,

П_л=53,97,

П_тр=46,13,

П_кр=61,56.

Сравнивая полученные значения диагностических показателей больной с эталонными (для высокого риска: 4,94 ≤ П_гв ≤ 60,0, -14,02 ≤ П_л ≤ 30,0, 4,38 ≤ П_тр ≤ 40,0, 4,61 ≤ П_кр ≤ 60,0; для низкого риска: 70,0 ≤ П_гв ≤ 90,7, 45,0 ≤ П_л ≤ 63,45, 50,0 ≤ П_тр ≤ 89,27, 75,0 ≤ П_кр ≤ 78,37) был определен высокий риск развития послеоперационных осложнений в виде лимфоцеле. В связи с новой полученной по заявляемому способу информацией при наблюдении за больной с учетом рассчитанных диагностических показателей в послеоперационном периоде особое внимание уделяли определению объема пункционной жидкости (пункцию проводили 7 раз, объем пункционной жидкости в каждый из приемов составлял порядка 120 мл). При увеличении объема пункционной жидкости до 150 мл было назначено симптоматическое лечение лимфоцеле.

Пример 2. Больная М, 57 лет (х₁₁=6), поступила в онкологическое отделение с диагнозом: рак левой молочной железы T1N0M0. Новообразование в правой молочной железе обнаружила самостоятельно. В течение 6 месяцев за медицинской помощью не обращалась.

При пальпации правой молочной железы - пальпируется образование около 6 см, умеренно болезненное (соответственно заявляемому изобретению оценивается как х₇=8).

Из анамнеза: гипертоническая болезнь 2 ст. (соответственно х₁₇=2), риск 2, ожирение 1 ст., индекс массы тела 32 (х₁₆=4), ишемическая кардиомиопатия (х₂=5). Церебросклероз, сахарный диабет и варикозное расширение вен нижних конечностей не выявлены, что в порядке перечисления параметров соответствует х₄ = -3, х₅ = -1 и х₃ = - 2.

Прием антикоагулянтов в течение одного года (х₁₀=7).

Цитология - протоковый рак со средней степенью дифференцировки опухолевых клеток (в соответствии с заявляемым способом оценивается как х₁₃=2).

При УЗИ молочной железы выявлено справа в верхнем наружном квадранте на глубине 8 мм гипоэхогенное с неровным нечетким контуром образование размером 14×10 мм неоднородной структуры с мелкими гиперэхогенными включениями.

УЗИ органов малого таза - патологии не выявлено.

УЗИ органов брюшной полости - диффузные изменения в поджелудочной железе. Маммография - кожа и ареолярные зоны не изменены. Превалирует жировая ткань. В основании верхнее-наружнего квадранта правой молочной железы участок уплотнения 20×15 мм с четкими контурами.

Рентгенография органов грудной клетки - без очаговой патологии.

Онкоконсилиум, учитывая стадию процесса, рекомендовал проведение оперативного лечения.

Перед операцией лучевая терапия не проводилась (соответственно х₆ = -2).

Оперативное вмешательство - мастэктомия (х₁=6) по Маддену.

Гистологическая структура опухоли - инфильтрирующий дольковый рак (х₁₂=3).

Молекулярный тип рака - люминальный В (что соответствует х₁₄ = -1).

Неоадъювантная химиотерапия не требовалась (х₁₅ = -2).

Показатель клинического анализа крови - тромбоциты - 303 тыс. в мкл (соответственно х₈=0).

Показатель гемостаза - фибриноген - 3,8 г/л (х₉=0).

Регионарные метастазы при обследовании не выявлены (х₁₈ = - 4).

В соответствии с заявляемым способом и аналогичными приемами, используемыми и описанными выше в примере 1, подставляя параметры х₁-х₁₈ в математические выражения, установлены следующие значения диагностических показателей больной по каждому из видов прогнозируемых возможных осложнений:

П_гв=60,98,

П_л=28,52,

П_тр=27,06,

П_кр,=78,01.

Сравнивая полученные значения диагностических показателей больной с эталонными был определен высокий риск развития послеоперационных осложнений в виде кровотечений. В результате детального обследования после мастэктомии у больной выявлена послеоперационная гематома. Оперативно выполнено хирургическое вмешательство по устранению данного вида осложнений.

Пример 3. Больная К., 59 лет (соответственно х₁₁=6 баллам), поступила с диагнозом: рак левой молочной железы T2N3M0, размер опухоли 2,2 см (соответственно х₁₁=4).

Сопутствующие заболевания: стенокардия напряжения (соответственно х₂=5), варикозное расширение вен нижних конечностей 2 ст. (х₃=4), гипертоническая болезнь 3 ст., риск 4 (х₁₇=4), ожирение 3 ст. - индекс массы тела 45 (х₁₆=9), сахарный диабет 2 типа инсулинозависимый (х₅=4).

Из анамнеза: прием антикоагулянтов осуществлялся больной 4 года до поступления в данное медицинское учреждение (что соответствует х₁₀=7).

Церебросклероз не выявлен (х₄ = -3).

При УЗИ молочных желез слева в верхнем квадранте визуализируется участок сниженной эхогенности с акустической тенью 2,3×2,0 см.

При маммографии с обеих сторон зарегистрированы явления фиброзно-жировой инволюции. В верхнем наружном квадранте определяется узловая тень с нечеткими лучистыми бугристыми контурами 2,3 см с выраженным перифокальным компонентом.

Рентгенография органов грудной клетки - патологий не выявлено.

В результате больной назначена и проведена мастэктомия по Маддену слева (в соответствии с заявляемым способом оценено как х₁=6).

Гистологическая структура опухоли - инфильтрирующий протоковый рак (х₁₂=1) со средней степенью дифференцировки опухолевых клеток (соответственно х₁₃=2).

Молекулярный тип рака - люминальный В (х₁₄ = -1).

Неоадъювантная химиотерапия не назначена (х₁₅ = -2).

Показатель клинического анализа крови - тромбоциты - 245 тыс. в мкл (соответственно х₈=0).

Показатель гемостаза - фибриноген - 2,3 г/л (х₉=0).

Регионарные метастазы при обследовании не выявлены (х₁₈ = -4).

Далее в порядке заявленных действий в патентуемом способе прогнозирования возникновения осложнений полученные значения х₁-х₁₈ введены в итоговые математические формулы:

П_гв=75,05,

П_л=15,96,

П_тр,=62,17,

П_кр=62,28.

Сравнивая полученные значения диагностических показателей больной с эталонными, учитывая граничные числовые значения последних, был определен высокий риск развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и тромбофилии.

Больной назначен комплекс профилактических процедур для исключения развития осложнения гнойно-воспалительного характера и тромбофилии.